التوحد هو اضطراب النمو العصبي تتميز أنماط النشاط معينة والتفاعل الاجتماعي الشاذ والاتصالات.
1 لقد تم اقتراح العوامل الوراثية والبيئية لحساب ما يبدو تزايد معدلات تشخيص التوحد.
2، 3 هو، ومع ذلك، فهم أساس لها العصبي البيولوجي سيئة وعرض الظواهر السلوكية على درجة عالية من التجانس، مما أدى إلى تعريف "اضطرابات طيف التوحد" (أي إس دي إس). وقد أفيد أن الإصابة السريرية من ASD يبدو أن يسبقه مرحلة من فرط الدماغ في السنوات الأولى من الحياة تليها معدلات النمو انخفضت بين 5 و 12 سنة من العمر، وذلك بالمقارنة مع الضوابط.
4 ويقابل هذه التشوهات التي كتبها مستويات أعلى من المستمدة من الدماغ عامل التغذية العصبية، عوامل النمو الانسولين 1 و 2 (IGF-1 و IGF-2)، ملزم IGF البروتين 3، والنمو ملزم هرمون البروتين، neurotrophin-4، وneuroinflammatory استجابة في أدمغة ASD.
5، 6، 7، 8 التغييرات في دعم غذائي قد تكون مسؤولة عن نمو غير طبيعي في المخ وconnectome المتغيرة، وبالتالي تحديد أعراض ASD متعددة. قطعة الأخيرة من الأدلة تشير أيضا إلى دور لمعالجة المحررة من القيود التنظيمية من مرض الزهايمر (AD) -associated amyloid-
β (A
β) السلائف البروتين (APP) في علم الأمراض المرتبطة ASD. ويعتبر
β أن تكون محورية في الفيزيولوجيا المرضية لم، والتي في أشكال الوراثية ومتفرقة لها ويبدو أن السبب الأكثر شيوعا من الخرف المرتبط بالعمر. يتميز AD بواسطة بصمات المرضية المحددة التي يمثلها الودائع خارج الخلية من A
β ييفي، وتراكم داخل العصبون من التشابك الليفي العصبي بسبب hyperphosphorylation من خيوط هيكل الخلية تاو، فضلا عن انخفاض قيمة تكوين الخلايا العصبية. والنتيجة النهائية هي ضخمة موت الخلايا العصبية وما يتبع ذلك انخفاض في الوظائف المعرفية.
9، 10، 11 وفي ASD، وAPP المرتبطة AD، ولا سيما منتجاتها معالجة الأعصاب أو يفرز APP
α (ساب
α) وجد، لتكون مرتفعة.
12 تشير الأبحاث الحالية إلى أن تشوهات من المخيخ، ويعتقد الآن أن يكون لها دور في الوظائف المعرفية، وترتبط مع مرض التوحد. كونها واحدة من مناطق الدماغ التي هي الأكثر وضوحا التغيرات الخلوية والنمو في اضطراب.
13، 14، 15
نحن هنا تناول مسألة ما إذا كانت التغييرات التعبير في نفس مجموعة من الجينات التي لوحظت في AD أمراض الأعصاب ويمكن أيضا أن تكون موجودة في التوحد. وإذا كان هذا هو الحال، سواء كانت أدوية اختبار ليس فقط في سياق التوحد ولكن أيضا في AD يمكن النظر في العلاجات في هؤلاء المرضى. وتظهر دراستنا التعبير تغير الجينات تنتمي إلى تحقيقها، WNT، AD، ومسارات موت الخلايا المبرمج في عينات من دماغ الأفراد المصابين بالتوحد. بالإضافة إلى ذلك، تحليل النظم الصيدلة من هذا المسار الذي يدمج NOTCH، WNT، AD، والجينات ذات الصلة موت الخلايا المبرمج تشير المغنيسيوم (مغ 2 +) وrapamycin لمزيد من الاكتشافات العلاجية في سياق التوحد. مجمعين / الأدوية التي الاستخدام العلاجي وقد سبق لنماذج AD مختلفة.
16، 17
أعلى الصفحة النتائج
تحليلات الشبكة الفرعية من مسارات ذات الصلة AD تكشف التغييرات النسخي في المخيخ من الأفراد الذين يعانون من التوحد
لتحليل التغيرات النسخي المحتملة في الجينات تنتمي إلى مسارات ترتبط عادة إلى AD علم الأمراض في التوحد، ونحن شيدت أربعة نماذج شبكات فرعية من NOTCH
(التكميلي الشكل S1A)، WNT
(التكميلي S2A الشكل)، AD (
الشكل 1A)، وموت الخلايا المبرمج
(التكميلي الرقم S3A) مسارات. تتضمن هذه الشبكات الفرعية 41، 136، 171، و 70 منها الجينات / البروتينات
(الجداول التكميلية S1-S4). بعد ذلك، أجرينا تحليل ميكروأري تركيزا من الجينات التي تنتمي إلى كل شبكة فرعية باستخدام عينات من المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد
مقابل الضوابط. في 31٪ (116 من 374) من جينات المنتمين إلى هذه النماذج
في سيليكون وأعرب تفاضلي في عينات ASD (تصحيح
P -value <0.05) (
الجدول 1). وبشكل أكثر تحديدا، ~ 30٪ للNOTCH (12 الجينات)، ~ 23٪ للWNT (31 الجينات)،> 40٪ لAD (69 الجينات)، و~ 26٪ للموت الخلايا المبرمج (18 الجينات).
UQCRC1، NDUFS3، NDUFA9، يونيو، CIDEB، CDC42، NDUFA6، NDUFB7، NDUFA1، وCOX4I1 (
الجدول 1 كان) أفضل 10 الجينات التي عرض أهم التغيرات في التعبير عنها. كانت الجينات downregulated السيتوكروم
ج اختزال وNADH نازعة ذات الصلة. بين الجينات ذات الصلة AD، upregulation من
GRIN1، الوحيدات تشكيل قناة مستقبلات الغلوتامات NMDA،
وMAP3K1، المنشط المعروف من JNK وERK مسارات مع تأثير مضاد للأفكارك، تم العثور أيضا جنبا إلى جنب مع التعبير أقل بكثير من presinilin 2
(PSEN2 )
وAPBB1 (
الجدول 1).
الشكل 1.
تحليل AD الشبكة الفرعية.
(أ) المشهد العام من التفاعلات بين الجينات / البروتينات التي تنتمي إلى مسار ميلادي (map05010؛ KEGG المسار؛
http://www.genome.jp/kegg/pathway.html). لفي سيليكون نموذج الشبكة تم تطويره باستخدام قاعدة بيانات STRING 9.05 أداة بحث الموارد، تحت درجة ثقة 0.600 واستخدام "قواعد البيانات" و "التجارب" كما خيارات الإدخال.
(ب) تحليل ميكروأري المركزة من الجينات ذات الصلة AD في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد
مقابل الاصحاء على
في نموذج
سيليكون. شيد
المحور z لتمثيل التعبير الجيني النسبي باستخدام برنامج ViaComplex
الجدول الكامل
لفي نماذج سيليكون وتعرضوا لاحقا لمزيد من التحليل مع برنامج ViaComplex أن يرسم التعبير يعني القيم المستمدة من كل عينة المريضة (التوحد) على التعبير عن عينات صحية التحكم
(المحور z) في نموذج الشبكة (NOTCH، WNT، AD، وموت الخلايا المبرمج)، عرضها كما ثنائية الأبعاد المناظر الطبيعية (2D) ViaComplex ولدت
(أرقام التكميلية S1B-S3B، و
الشكل 1B). المؤامرة ولدت يتصور المشهد العام في التعبير الجيني لعينات المريضة (التوحد)
مقابل الاصحاء لكل شبكة فرعية. مستويات التعبير لونا مميزا مع الألوان الدافئة (الأصفر إلى الأحمر) كونه مؤشرا على زيادة التعبير، في حين الباردة (الأخضر والأزرق) الألوان تشير إلى انخفاض التعبير الجيني عند مقارنتها مع عينات السيطرة. كشفت المؤامرات 2D ViaComplex على upregulation العام للمسار NOTCH
(التكميلي الشكل S1B) وانخفاض معين في التعبير عن الجينات ذات الصلة الميتوكوندريا (مجموعة الشبكة على الجانب الأيسر العلوي.
الشكل 1B). كنتائج قدم سبق وأظهرت تغييرات كبيرة في التعبير عن الجينات التي تنتمي إلى تحقيقها، WNT، AD، ومسارات موت الخلايا المبرمج في الخزعات المخ المخيخ من المرضى ASD، كان هدفنا المقبل لاختبار جدوى
لفي نموذج
سيليكون والتي هي قادرة على دمج هذه الأربعة شبكات فرعية في شبكة واحدة واحدة، وبالتالي لتوصيف الطريق الجزيئية ذات الصلة. الرسم البياني فين، الذي يتصور مستوى تكامل المعلومات الشبكة الفرعية (
الشكل 2)، يدل على أن شبكات فرعية تحتوي على أربعة العقد المشتركة (الجينات / البروتينات) مما يتيح التواصل مع بعضهم البعض. ثم، باستخدام STRING 9.05 ('تجارب "و" قواعد البيانات "؛ نتيجة ثقة 0.600) والتآمر مع برنامج Cytoscape، وضعنا
D isease-موت الخلايا المبرمج (NOWADA) الجين / بروتين نموذج الشبكة التفاعل
وNO TCH-
W NT-
A lzheimer ل قادرة على تميز
في سيليكون وهذه التفاعلات الجزيئية (
الشكل 3). ويتكون هذا النموذج من 374 الجينات / البروتينات ربط من خلال 3665 التفاعلات، مع خمسة فقط العقد
(PPP3CA، PPP3CB، PPP3CC، PPP3R1، وPSEN1) المساهمة في المجموعات الثلاث القصوى (NOTCH، WNT، AD، أو شبكات فرعية موت الخلايا المبرمج) في نفس الوقت .
الرقم 2.
فين تخطيطي يبين تكامل المعلومات من الشبكات الفرعية التي شملتها الدراسة. NOTCH، WNT، AD، ونماذج الخلايا تحتوي على العقد المشتركة (الجينات / البروتينات) مع، على الأقل، الشبكة الفرعية واحد
الرقم الكامل وأسطورة (91 K)
الرقم 3.
نموذج شبكة من التفاعلات بين الجينات / البروتين ينتمون إلى تحقيقها، WNT، AD، والشبكات الفرعية موت الخلايا المبرمج (شبكة NOWADA). وقد تم تطوير النموذج الحالي باستخدام قاعدة بيانات STRING 9.05 أداة بحث الموارد، تحت درجة ثقة 0.600، وباستخدام "قواعد البيانات" و "التجارب" كخيارات المدخلات وتصور بالتآمر مع برنامج Cytoscape. ويمثل عدد المساهمات الشبكة الفرعية من كل جين / البروتين داخل الشبكة في الشكل كما هو مبين في أقحم
الرقم الكامل وأسطورة (420 K) من أجل وصف الخصائص العالمية للشبكة، قمنا بقياس centralities
18 أو الطوبوغرافية خصائص الشبكة على النحو التالي: (أ) 'التوتر'، وهو ما يمثل مقدار اجتاز عقدة (الجين / بروتين) من خلال عدد كبير من الطرق المثالية أو مسارات قصيرة في الشبكة. وأكد أكثر من سوف الجين / بروتين الذي اجتازه عدد أكبر من مسارات قصيرة أن يكون، من حيث التعريف. (ب) "اتصال أو درجة" يحدد مقدار طوبولوجيا المحلي لكل عقدة من خلال تلخيص عدد العقد المجاورة لها. يقدم (ج) 'Betweenness "، الذي يشبه إلى الإجهاد كخاصية شبكة الطوبوغرافية، وهو مؤشر مركزية أكثر إفادة وضعت كما أنه يقيس مدى تكرار أقصر الطرق، وربط كل زوج من العقد، يمر نقطة معينة الثالثة. وبعبارة أخرى، على حد سواء "التوتر" و "betweenness 'إعطاء معلومات حول تأثير عقدة من انتشار المعلومات في جميع أنحاء الشبكة. (د) وأخيرا "التقارب"، التي حددها معكوس من متوسط طول أقصر الطرق للوصول إلى جميع البروتينات الأخرى في الشبكة، ويعطي فكرة عن مستوى القرب من عقدة العقد الأخرى أو كم من الوقت سيستغرق ل المعلومات لينتقل من نقطة معينة إلى العقد الأخرى في الشبكة. منطقيا، أكبر قيمة، وأسرع ينتشر المعلومات. تركيزنا في هذا الجزء من الدراسة هو استهداف الضعيفة (المركزية) المكونات في شبكة NOWADA مع 31٪ من جيناته التي تظهر تغييرات كبيرة في التعبير في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد (تصحيح
P -values <0.05). على حساب كل قيمة مركزية لكل الجين / بروتين
(الجدول التكميلي S5)، حددنا للاختناقات محور (هبس) من شبكة الذي عرض أيضا قيم أعلى من "التوتر" وcentralities قربه. وكانت هذه العقد شبكة (بالترتيب الأبجدي)
APP، CALM1، CASP3، CTNNB1، DVL2، DVL3، EP300، FZD5، GSK3B، MYC، NOTCH1، PLCB2، PRKCA، وTP53 (الجدول التكميلي S6 و
الشكل 4). كأعضاء المركزي، هذه الجينات / البروتينات والسيطرة على تدفق المعلومات البيولوجية داخل الشبكة وتعطيل لل(على سبيل المثال، من خلال التفاعل المخدرات) يمكن أن تدمر الشبكة بالكامل إلى مكونات صغيرة. بشكل ملحوظ،
CTNNB1، ترميز الجينات
لβ -catenin البروتين
(التكميلي S2 الجدول)، وكان عقدة مع القيم العليا لجميع centralities قياس
(الجدول التكميلي S6 و
الشكل 4).
الرقم 4.
تحليل الخصائص الطوبوغرافية (أ - ج) من الجينات / البروتينات التي تنتمي إلى شبكة (NOWADA). الخطوط المتقطعة وتشير قيمة العتبة لكل عقار. يتم وضع علامة الجينات Upregulated وdownregulated في الشبكة الفرعية مع مثلثات حمراء وزرقاء، على التوالي، كما هو مبين في أقحم. لاحظ أن NH-إفطار وهبس التمييز غير HBS-من هبس على التوالي
الرقم الكامل وأسطورة (184 K) يسمح التحليل السابق لنا التعرف العقد المركزية (الاختناقات) مع القيم العالية شبكة الطوبوغرافية. في هذه المرحلة، وشبكة NOWADA يمكن اعتباره نموذجا مسار مشترك لميلادي والتوحد، وهذه العقد 14 (الجينات / البروتينات) يمكن أن تمثل أهدافا محتملة لكل من أمراض
في سيليكون. بهدف توضيح المخدرات أكثر ملائمة وفعالة تستهدف الشبكة في سياق التوحد، اتخذت القيم اختلف التعبير الجيني في الاعتبار. وكانت معايير الاختيار لدينا بعد ذلك على النحو التالي: (أ) لتحديد الأدوية التي تستهدف أكبر عدد من الجينات / البروتينات داخل الشبكة؛ (ثانيا) من هذه، لاختيار الأدوية المؤثرة / يرتبط إلى أرقام أعلى من الاختناقات (ويفضل، هبس مع قيم عالية من "التوتر" و "التقارب" centralities)؛ و (ج) لتحديد الأدوية التي الأهداف، ضمن شبكة (NOWADA)، وتشمل عدد أكبر من الجينات مع تغييرات كبيرة في التعبير. على مراجعة منهجية للأدب (انظر المواد وطرق الباب)، تم تقسيم 47 المستخدمة / الأدوية المقترحة لعلاج مرض التوحد في 15 مجموعة واختبارها للتفاعل محتمل / ثانية مع الجينات / البروتينات من نموذج الشبكة. وهذه المجموعات هي مثبطات أستيل، جهري تفارغي مستقبلات الغلوتامات metabotropic، مضادات الاكتئاب (SSRI وثلاثية الحلقات)، مضادات الصرع / مضادات الاختلاج، antiopioids، مضادات الذهان والأدوية التكميلية والبديلة، مثبطات mTOR س، هرمونات عصبية، NMDAR (منبهات والخصوم)، ومثبتات المزاج، psycoestimulants ، والأدوية داحض الودي. بالمناسبة، وقد تم بالفعل درس 36 من العقاقير ذات الصلة التوحد 47 في نماذج مختلفة من ميلادي (في البشر أو
في الجسم الحي) للاستخدام العلاجي المحتمل
19، 20، 21، 22 (الجدول التكميلي S7). على استخدام غرزة 3.1، أكدنا أن 16 من أصل 47 المخدرات اختبار حقق نجاحات إيجابية مع جين واحد على الأقل / البروتين من شبكة NOWADA (مع "تجارب" و "قواعد البيانات" كخيارات المدخلات؛ درجة ثقة 0.600). كانت هذه العوامل العلاجية (بالترتيب الأبجدي) على النحو التالي: الكلوربرومازين، كلوزابين، D-سيكلوسيرين، فلوكستين، galantamine، هالوبيريدول، إيميبرامين، والليثيوم، لوتيولين، والمغنيسيوم 2 +، الميلاتونين، memantine، الأولانزابين، rapamycin، حمض فالبرويك، وziprasidone. وكانت العقد الأكثر استهدافا
GSK3B (الجليكوجين سينسيز كيناز 3
β، 6 مشاهدات)،
AKT1 (5 إصابات)،
CALM1 (3 مشاهدات)،
GRIN1 (3 مشاهدات)،
GRIN2B (3 مشاهدات)،
CHRNA7 (2 مشاهدات)،
GRIN2A (2 مشاهدات )،
ويونيو (2 مشاهدات)
(الجدول التكميلي S9). باستثناء
CHRNA7، يمكن مراجعة منهجية لدينا من الأدب تأكيد تعبير عن منتجات الجين المشار إليها في الخلايا العصبية و / أو الخلايا الدبقية (دبق نجمي الخلايا، الخلايا الدبقية الصغيرة، ودبق قليل التغصن؛
التكميلية الجدول S9)، وبالتالي تمثل أهداف كل من الخلايا العصبية والدبقية. عندما تبحث في خصائص مركبات اخضعت للاختبار / عقاقير الجينات / تفاعلات البروتين، والمغنيسيوم ويسلط الضوء 2 + وrapamycin مثل العقاقير
الأكثر فعالية في
سيليكون لاستهداف هذا الطريق تعطلت، الذي الممثلة هنا
في سيليكون بواسطة شبكة NOWADA
(الجدول التكميلي S10 ). وبشكل أكثر تحديدا، والمغنيسيوم 2 + يتفاعل مع 32 الجينات / البروتينات. من بين هؤلاء، ثمانية جينات وأعرب تفاضلي في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد: وupregulated
EIF2AK2 (تصحيح
P -value = 0.002850857)
وCAMK2D (تصحيح
P -value = 0.034576294)، وكذلكdownregulated
CDC42 (corrected
P -value = 0.002000135),
COX5A (corrected
P -value = 0.003530677),
NDUFV1 (corrected
P -value = 0.011017543),
NDUFS8 (corrected
P -value = 0.014197263),
RAC3 (corrected
P -value = 0.014704894),
وCALM2 (تصحيح
P -value = 0.032263251) (
الشكل 5). من أجل إلقاء الضوء على العمليات البيولوجية التي المغنيسيوم 2 + يمكن التأثير في هذا السياق، تم إجراء تحليل والإثراء الوظيفي من الجينات التي تنتمي إلى + الشبكة الفرعية المغنيسيوم 2. أفضل 10 عمليات المتضررة هي كما يلي: الفسفرة والفوسفور عملية الأيض أو عملية التمثيل الغذائي المجمع التي تحتوي على الفوسفات وعملية العصبية والعضلية، وتنظيم عملية نظام العصبية، والبروتين والحامض الأميني autophosphorylation، صغيرة بوساطة GTPase نقل الإشارة والنقل الإلكترون الميتوكوندريا (NADH ل يوبيكوينون)، والتنظيم الإيجابي للمنظمة الإسقاط المحمولة، وداخل الخلايا مما يشير إلى سلسلة (تصحيح قيمة
P-<0.05؛ التكميلية الجدول S11).
الرقم 5.
ملغ تحليل 2 + الشبكة الفرعية. (أ) في سيليكون نموذج شبكة من التفاعلات بين المغنيسيوم 2 + والجينات / البروتينات التي تنتمي إلى شبكة (NOWADA)، وضعت باستخدام غرزة 3.1 مع "تجارب" و "قواعد البيانات" كما خيارات الإدخال ودرجة ثقة 0.600. (ب) تطبيقات عرض التمثيل بين عقد الشبكة من قبل "الحفز" (الصفراء). (ج) تطبيقات عرض التمثيل بين عقد الشبكة التي كتبها 'ملزمة' (اللون الأبيض). (د) تطبيقات عرض التمثيل بين عقد الشبكة من قبل "تثبيط" (اللون الأحمر). يتم وضع علامة الجينات Upregulated وdownregulated في الشبكة الفرعية مع مثلثات حمراء وزرقاء، على التوالي، كما هو مبين في أقحم
الرقم الكامل وأسطورة (177 K) نحن هنا درس الآلية العصبية الحيوية المحتملة التي ينطوي عليها معدلات مفرطة من فرط الدماغ في وقت مبكر لوحظ في التوحد
4 استنادا إلى الأدلة مؤخرا، مما يشير إلى دور محتمل لتجهيز APP المسار المرتبط AD في ASD.
23 انتشار في نتائج الدماغ من تحقيق التوازن بين معدلات التكاثر وموت الخلايا المبرمج التنموية (أي أكثر انتشار وأقل الموت سوف يؤدي إلى الدماغ أكبر).
24 يتم معالجتها APP proteolytically من قبل اثنين من الممرات المتنافسة مثل amyloidogenic
(β -secretase بوساطة) وعدم amyloidogenic
(α -secretase بوساطة) مسارات.
25 يتم إنشاء ساب
β (يفرز APP
β) وA أعصاب
β الببتيد من APP وأفرج عنه لموقع خارج الخلية من قبل انشقاق بروتين كل من
β - و-secretases
γ. 26 وقد اقترح A
β أن يكون لها دور حاسم في عصبية وأفكارك الأحداث ينظر في AD.
27 وفي المقابل، تتشكل المنتج غير amyloidogenic ساب
α والببتيد P3 من قبل انشقاق بروتين لكل من
α - و-secretases
γ 26 ساب
α يمارس تأثيرات التكاثري في الخلايا الاصلية العصبية معزولة من العقول الجنينية وقادرة على تعزيز synaptogenesis، ثمرة neurite، بقاء الخلية، والتصاق الخلية؛
28، 29، 30، 31 وAPP يبدو أن تكون قادرة على تعديل السلائف هجرة الخلايا العصبية.
32 يشق -secretase
وجاما عدة البروتينات التي تشمل APP والشق،
33 يعتبر أيضا الدور المحتمل للمسار NOTCH الإشارات في نشأة م.
34 أظهر تحليل ميكروأري المركزة المستخدمة في هذه الدراسة أن التعبير عن 40٪ من الجينات ذات الصلة م تم تغيير في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد (تصحيح
P -value <0.05)، وهذه التغييرات تمثل أساسا downregulation من dehydrogenases NADH والسيتوكروم
ج oxidases (
الجدول 1). هذه النتائج تعكس السلسلة التنفسية الميتوكوندريا ناقصة التي تنسجم مع التقارير الأخيرة واصفا ضعف الميتوكوندريا في ASD.
35 أو تأكيد غير مباشر الترابط-الشق الميتوكوندريا ضيقة.
36 إن upregulation من
GRIN1 (تصحيح
P -value = 0.03916101)، الوحيدات تشكيل قناة NR1 من NMDA مستقبلات الغلوتامات
وMAP3K1 (تصحيح
P -value = 0.038406592)، المعروف أيضا باسم
MEKK1 أو
MAPK / ERK كيناز كيناز 1، الذي ينشط JNK ومسارات إرك مع تأثير مضاد للأفكارك،
37 كما عثر بين الجينات ذات الصلة AD في عينات ASD (
الجدول 1). في الجسم الحي وقد أظهرت الدراسات أن الأحداث المجهدة أثناء الحمل يمكن أن تزيد من التعبير عن مستقبلات NMDA في الدماغ.
38 قد تكون ذات صلة التعبير تغيير مستقبلات NMDA لتنظيم جينية (على سبيل المثال، hypomethylation DNA) لتشارك مثيلة هيستون يسين في المروجين الجين في تنظيم وصيانة أنماط التعبير منطقة محددة من ionotropic والغلوتامات metabotropic المستقبلات في الدماغ التنموي.
39 وعلاوة على ذلك، الغلوتامات مستقبلات التعبير و / أو نشاطهم يمكن أن تعدل آليات معالجة APP.
40 عالية الغلوتامات مستقبلات تفعيل ويترتب على ذلك زيادة في الكالسيوم داخل الخلايا تفعيل ERK يشير التعاقبي، وتعزيز الانقسام -secretase
ألفا من APP، وبالتالي تقليل معالجة APP إلى A
β. زيادة في النشاط -secretase
ألفا قد يؤدي إلى زيادة الإنتاج من ساب
α. 26 في هذه الدراسة، ونحن نفترض أن حررت glutamatergic متشابك نقل / اللدونة، والناجمة عن زيادة التعبير عن
GRIN1 وبالتالي زيادة كثافة مستقبلات NMDA، ربما يؤثر على نمو الخلايا العصبية في مرض التوحد عن طريق تحويل تجهيز APP لإنتاج ساب
α من خلال
α بوساطة ERK النشاط -secretase.
α SAPP، في المقابل، قد تسهل انتشار من خلال تفعيل PI3K / AKT / mTOR س المسار.
41، 42 واستنادا إلى البيانات الحالية والكتابات الموجودة، اقترحنا هذا النموذج (
الشكل 6) كآلية يمكن ان تفسر تعديل بؤري من الخلايا العصبية، والهجرة، والتعديلات من التهندس الخلوي من قشرة الدماغ، وهياكل تحت القشرية والمخيخ لوحظ في الأشخاص الذين يعانون من مرض التوحد.
43 وبناء على ذلك، فإن الانخفاض في التعبير من الإنزيمات الميتوكوندريا التي لوحظت في مجموعة لدينا (
الجدول 1) قد تمثل آلية تعويضية لاحتواء كا 2 + التي يسببها الزائد موت الخلايا المبرمج في هذه الخلايا. وقد سبق أن ذكرت أن الميتوكوندريا للخطر تتراكم (لاحظ زيادة في كتلة الميتوكوندريا) في الخلايا العصبية الهرمية في قشرة الزمنية الخاصة بالأشخاص الأصغر سنا ASD.
44 وعلاوة على ذلك، يعتقد PSEN1 وPSEN2 أن الوظائف الخلوية متداخلة تقريبا، والمساهمة في العمليات الفسيولوجية المختلفة، مثل تنظيم كا 2 + التوازن، نقل البروتين ودوران، الالتهام الذاتي، التصاق الخلية، وإطلاق سراح العصبي، والتوجيه محور عصبي.
45 PSEN2، ومع ذلك، يبدو أن المسؤولين عن الشبكة الإندوبلازمية (ER) والتفاعلات الميتوكوندريا.
46 توثيق تجاور ER-الميتوكوندريا (التي تنظمها PSEN2) قد يعرض الميتوكوندريا إلى الإفراط كا 2 + التحفيز مما ادى الى سلسلة أفكارك التي كتبها الميتوكوندريا كا 2 + الزائد. في تحليل مجموعة لدينا، وجدنا وdownregulated أن
PSEN2 (تصحيح
P -value = 0.005968353) في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد (
الجدول 1)، والتي يمكن أن تمثل آلية تعويضية أخرى للحد من كا 2 + التي يسببها الزائد موت الخلايا المبرمج. ويدعم فرضيتنا مزيدا من الملاحظات التالية: (أ) فئرانا معدلة وراثيا التي يتم overstimulated مستقبلات الغلوتامات عن طريق ضرب (KO) نقل الغلوتامات GLAST وGLT1، وبالتالي يؤدي إلى الإفراط في إشارة glutamatergic في مرحلة ما قبل الولادة، مما يؤثر سلبا على نمو الدماغ في وقت مبكر عن طريق فرط NMDARs. NR1 الحذف في الفئران KO مزدوجة انقاذ تماما تقريبا عيوب الدماغ متعددة بما في ذلك القشرية، الحصين، وحاسة الشم لمبة الفوضى والمعيبة التوقعات محور عصبي القشرية المهادية ومهادية قشرية.
47 (ب) عكس ما ينظر إليها في المرضى ميلادي، وارتفاع مستويات
α ساب تم وصفها في البلازما من الأطفال المصابين بالتوحد مقارنة مع الضوابط، لصالح زيادة مسار -secretase
ألفا. 12، 48 (ج) وقد تم الإبلاغ عن أدلة على المناعة الذاتية وتنشيط جهاز المناعة النظامية المستمر في ASD،
49 والفئران overexpressing ساب الإنسان
α الواقع يحمل أعلى إفراز السيتوكينات T-خلية جنبا إلى جنب مع انخفاض CD4 + CD8 + وأعلى السكان T-خلية في splenocytes بالمقارنة مع من النوع البري الحيوانات. أيضا عرض هذه الحيوانات نقص نشاطها، والتفاعل الاجتماعي وضعف، ومستويات مرتفعة من الدماغ ييفي الدبقية البروتين الحمضية (GFAP) التعبير، وغيرت Notch1 ومستويات انترلوكين 6.
50 في دماغ الأفراد المصابين بالتوحد، وزيادة التعبير عن GFAP في المناطق التي تم الكشف عن بنية الخلايا العصبية المضطربة مع انترلوكين 6، انترلوكين 8، نخر الورم
α factor-،
γ interferon-، وعامل تحفيز مستعمرة الكريات البيضاء بلعم ، مما يشير إلى استجابة astrogliotic والتعديلات المحتملة في تكوين الخلايا العصبية وهجرة الخلايا العصبية.
51، 52، 53، 54 (د) وأخيرا، لاحظنا انخفاضا كبيرا (تصحيح
P -value = 0.024237411) في التعبير عن
APBB1 (A
β A4 السلائف بروتين ملزمة، والأسرة B، عضو 1؛ أو
F65) (
الجدول 1). يستحث
في المختبر F65 overexpression زيادة ملحوظة في إفراز
β، في حين انخفضت A إفراز
β في خلايا ضربة قاضية Fe65 وأيضا في الخلايا العصبية قرن آمون من الفئران Fe65 / Fe65L1 KO.
55، 56، 57
الرقم 6.
النموذج الافتراضي لآلية متشابك تنظيم وإنتاج
β وصلة لنمو الدماغ الشاذة والربط في التوحد. تطوير الكائنات الحية يوازي ما يسمى الفسيولوجية "الإجهاد التنموية الذاتية"، الذي يرتبط إلى تغييرات داخلية واسعة النطاق خلال التشكل، وبالتالي تساهم في نافذة الوقت من التعرض للبيئة. التنمية وشدة ASD من المرجح أن تنشأ من التفاعلات المعقدة بين الضعف الوراثي موجود مسبقا / المنشأ في هؤلاء الأطفال، والتعرض للعوامل البيئية الضارة، وتوقيت الحدث المجهدة (ق)؛ بالنظر إلى أن حياة ما قبل الولادة والرضاعة والطفولة، والمراهقة هي الفترات الحرجة التي تتسم زيادة التعرض للضغوطات.
2، 3 تفعيل الدبقية وneuroinflammation يبدو أن تستمر خلال مرحلة البلوغ في التوحد، وفرط الدماغ في وقت مبكر من مرض التوحد قد يكون لذلك من خلال التنشيط من انتشار العصبية في محاكمة لتعويض فقدان الخلايا الناجم عن البيئة الإجهاد / الأملاح، مما اثار متهور / غير المنضبط الهجرة وسوء توزيع الخلايا العصبية بين مناطق الدماغ المختلفة. اقترح نموذجنا أن التنظيم جينية شاذة قد يؤدي إلى زيادة كثافة مستقبلات NMDA، وبالتالي إلى زيادة الكالسيوم + 2 الدخول وتحفيز تعتمد على ERK
α النشاط -secretase. انخفاض في النشاط الإنزيمي الميتوكوندريا جنبا إلى جنب مع downregulation من PSEN2 في ER قد تمثل آلية تعويضية للحد من كا 2 + التي يسببها الزائد موت الخلايا المبرمج. PSEN2 downregulation قد يقلل من التفاعل بين ER والميتوكوندريا، والحد من الكالسيوم + 2 امتصاص. في المقابل، فإن كتلة الميتوكوندريا تزيد على الأرجح للحفاظ على مستويات ATP الخلوية. أن مستويات أعلى من
α ساب تفعيل مسار PI3K / AKT / mTOR س مما أدى إلى انتشار والنمو الدماغ الشاذة، وتعطيل اللدونة متشابك وconnectome
كشفت أنظمة تحليلات الصيدلة شبكة NOWADA أن المغنيسيوم 2 + وrapamycin يمكن أن تستهدف كفاءة هذا المسار
في سيليكون، بالمقارنة مع أدوية أخرى
(الجدول التكميلي S10). RhoGAPs، وقد أظهرت جزيئات التنظيمية للRHO GTPases (على سبيل المثال،
CDC42، RHOA، وRAC1)، والتي غيرت التعبير في التوحد،
3 استخدام المغنيسيوم 2 + بمثابة العامل المساعد للوصول إلى الكفاءة الحفزية وخصوصية في GTP المائي
(الجدول التكميلي S11). 58 وعلاوة على ذلك،
GSK3B، وهو HB في نموذج شبكتنا
(الجدول التكميلي S6)، هو في كل مكان سيرين / ثريونين كيناز أن يحفز نقل
γ -phosphate من ATP إلى الأكسجين الهيدروكسيل من سر والثريونين بقايا من بروتين كيناز محددة الركيزة هي المغنيسيوم 2 + كيناز معتمد على.
59 وقد تم ربط وظيفتها الشاذة لاضطرابات عصبية متنوعة مثل AD.
60 وصفت تركيزات أقل من المغنيسيوم 2 + في الأطفال الذين يعانون من التوحد.
61 وبالمثل، في المرضى ميلادي، والمغنيسيوم 2 + التركيزات في الدماغ ويبدو أن أقل بكثير بالمقارنة مع نفس العمر الأشخاص الطبيعيين.
62 في الآونة الأخيرة، واقترح أن ارتفاع الدماغ المغنيسيوم 2 + التركيز في الدماغ يمارس تأثيرات synaptoprotective كبيرة في لفي الجسم الحي نموذج AD، وبالتالي المغنيسيوم 2 +. قد يكون الإمكانات العلاجية لعلاج AD في البشر
17 في التوحد، والآثار الإيجابية السلوكية مجتمعة المغنيسيوم 2 + وقد وصفت والبيريدوكسين العلاج؛
63 الجمع الذي كان اقترح أيضا أن يكون مفيدا في المرضى ASD التي تواجه المضبوطات.
64 وتناقش الاستخدام العلاجي للrapamycin (mTOR س المانع) في ASD في الوقت الحاضر. TSC1 وTSC2 هي المنظمين المنبع المثبطة لنشاط mTOR س، والدراسات التي أجريت في TSC2 + / - أظهرت الفئران أن العلاج مع rapamycin يمكن انقاذ اللدونة متشابك وانحسار مرحلة غير طبيعية في وقت متأخر من التقوية على المدى الطويل
20 هذه النتائج تشجع التجارب السريرية في المستقبل مع TOR مثبطات كما العلاج الدوائي من ASD.
ونحن نعتقد أن التحليلات الحسابية التي أجريت في هذه الدراسة وقدم ادلة قيمة إلى (ط) تطوير النموذج الذي قد يفسر فرط الدماغ الشاذة والربط العصبية ضعف لوحظت في هؤلاء الأطفال. و (ب) تشير إلى الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف العلاجي من المغنيسيوم 2 + - والعلاجات القائمة على rapamycin في النماذج الحيوانية والتجارب السريرية مع المرضى الذين يعانون من التوحد.
NOTCH، WNT، وقد وضعت م، ونماذج موت الخلايا المبرمج من خلال الشبكة الفرعية (ط) استخراج المعلومات التي تقدمها قاعدة بيانات PATHWAY KEGG
(http://www.genome.jp/kegg/pathway.html؛ مسار NOTCH: map04330، WNT المسار: خريطة 04310؛ مسار AD: map05010، وموت الخلايا المبرمج المسار: map04210)؛ و (ثانيا) من خلال إنشاء التفاعلات بين الجينات / البروتينات مع أداة البحث الموارد قاعدة بيانات لاسترجاع التفاعل الجينات / البروتينات STRING النسخة 9.05 (
http://string-db.org/)؛ مع "تجارب" و "قواعد البيانات" كما خيارات الإدخال ودرجة ثقة 0.600. STRING هو قاعدة بيانات عامة معروفة بمعلومات عن التفاعلات الوظيفية المباشرة وغير المباشرة البروتين البروتين. الجينات / البروتينات التي تنتمي إلى تحقيقها، WNT، تم تحديد AD، ونماذج الخلايا الشبكة الفرعية التي HUGO جين رمز
65 وفرقة ID البروتين
(الجداول التكميلية S1-S4). مرة واحدة تم اختيارهم، والروابط بين عقدتين مختلفة (الجينات / البروتينات)، التي تقدمها قاعدة بيانات STRING، يتم حفظها في ملفات البيانات التي سيتم تجهيزها في واجهة ميدوسا
66 وتصور باعتبارها الشبكة الفرعية (NOTCH، WNT، AD، أو موت الخلايا المبرمج ). شيد الرسم البياني فين باستخدام متاحة بحرية نظام البرمجيات R (
http://www.r-project.org)
67 من أجل رؤية الصف العلاقة الجزيئية (الجينات المشتركة / البروتينات) بين الشبكات الفرعية التي تم إنشاؤها. لفي سيليكون وضعت نموذج الشبكة دمج NOTCH، WNT، AD، والشبكات الفرعية موت الخلايا المبرمج (NOWADA) باستخدام مرة أخرى سلسلة إصدار 9.05 مع "تجارب" و "قواعد البيانات" كما خيارات الإدخال ودرجة ثقة 0.600 (0.400 يعتبر 'ثقة متوسطة ') وتآمر باستخدام Cytoscape، وهي منصة مفتوحة المصدر لتحليل معقد شبكة والتصور (
http://www.cytoscape.org/).
68 تم الحصول عليها من وحدات DataSet قاعدة البيانات الجغرافية (؛ والبيانات ميكروأري (ملفات .cel البيانات الخام)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). مجموعة البيانات (GSE38322)، ساهم في الأصل من قبل غينسبرغ وآخرون،
69 غير متاحة للجمهور. أنه يحتوي على البيانات من أنسجة المخ المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد والضابطة. وصفت المقايسات التجريبية بالكامل في المنشور الأصلي وتفاصيل تتضمن معايير اختيار المرضى (سواء إدراج ومعايير الاستبعاد) و ملفه الشخصي التشخيص.
69 لتوضيح التعبير التفاضلية من أعضاء ينتمون إلى تحقيقها، WNT، شبكات فرعية م، وموت الخلايا المبرمج، والتعبير تم تصفيته البيانات من تحقيقات مع <0.05 إشارة كشف
P- القيم وتطبيع باستخدام حزمة ومي من R وقوية تطبيع الشريحة. لالتفاضلي تحليل التعبير الجيني والبيانات تطبيع عينات من دماغ المرضى
مقابل حللت التحكم باستخدام حزمة limma من R
67 ومعدل اكتشاف كاذبة (FDR) التحكم عن تقييم الإحصائي للبيانات ميكروأري (تصحيح
P -values <اعتبرت 0.05 كبيرة ). تحديدا تصحيح
P ترد -values لكل الجينات وأعرب تفاضلي
(الجدول 1). من أجل رؤية المشهد العام في التعبير الجيني
في سيليكون، ورسم التعبير الجيني في عينات من التوحد
مقابل التعبير وجدت في الاصحاء أن تصور مع البرنامج ViaComplex، أداة التي تم تطويرها والتحقق من صحتها في مختبرنا سابقا.
70 هذا برنامج يرسم التعبير الجيني عبر الشبكة ميدوسا (في نطاق اللون) بواسطة تداخل إدخال البيانات الوظيفية (البيانات ميكروأري التعبير) مع المعلومات التفاعل (NOTCH، WNT، شبكات فرعية م، وموت الخلايا المبرمج) وتوزيع إشارة ميكروأري وفقا لإحداثيات العقد وتفاعلاته في شبكة من المصالح.
خصائص الشبكة الطوبوغرافية للجينات / حسبت البروتينات دمج شبكة (NOWADA) باستخدام Cytoscape.
68 قيم رقمية المقابلة لخصائص كل عقدة وتقدم بالإضافة إلى
(الجدول التكميلي S5). وفقا لقيمها مركزية أنشئت عتبات معايير الاختيار من العقد الأكثر صلة النظر في التنمية المستدامة واحدة من المتوسط لكل خصائص الشبكة الطوبوغرافية: 'الإجهاد': 48 919.44 (يعني = 15251.9)؛ "اتصال أو درجة ': 35.84815 (يعني = 19.59893)؛ 'betweenness': 0.022270086 (يعني = 0.005765439)؛ و "التقارب": 0.372488254 (يعني = 0.325097663). تم رسم القيم المركزية في الرسوم البيانية باستخدام OriginLab (
http://www.originlab.com/index.aspx؟...ucts/OriginPro). العقد (الجينات / تعتبر البروتينات) مع اتصال عالية (فوق عتبة) وانخفاض مركزية betweenness (تحت عتبة) غير الاختناقات محور ويشار أولئك بقيمة فوق عتبات لكل من الربط وbetweenness مركزية باسم هبس . وبالمثل، غير هبس (NH-BS) والعقد مع اتصال منخفضة وعالية betweenness مركزية، وغير محور وعدم الاختناقات-هي العقد مع كل اتصال وbetweenness القيم مركزية تحت العتبات.
18 لبناء مجمع (المخدرات) -gene / نماذج شبكة البروتين، أجرينا أول مراجعة منهجية من المؤلفات ذات الصلة المرتبطة بالتوحد أو العلاج AD في قاعدة البيانات مجلات
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ ). وقد تم الحصول على هذه المواد من خلال استخدام المصطلحين "التوحد" و "ASD" ودمجها مع الشروط التالية: "مرض الزهايمر '،' العلاج '،' علاجات '،' العلاج '، و/ أو" المخدرات "، على التوالي. وعلاوة على ذلك، معرف مركب، والصيغة، والوصف، وautism- المختارة والتقارير المتعلقة ميلادي (مع PMID) لهذه العقاقير
(الجدول التكميلي S6 يتم توفيرها) بالإضافة إلى ذلك مع KEGG المخدرات
(http://www.genome.jp/kegg/drug /)، وأداة البحث عن تفاعلات الكيميائية غرزة نسخة 3.1
(http://stitch.embl.de/)، وقاعدة معلومات PubMed كمصادر للمعلومات. ثانيا، قدمت هذه الأدوية
لفي سيليكون والتحليل من خلال البحث في عدد من الجينات / البروتينات داخل شبكة NOWADA التي يستهدفها الأدوية المختارة. لتحقيق هذا الهدف، غرزة الإصدار 3.1
(http://stitch.embl.de/ تم استخدام) مع "تجارب" و "قواعد البيانات" كما خيارات الإدخال ودرجة ثقة 0.600 (0.400 يعتبر "ثقة متوسطة). قائمة مع معظم عقد الشبكة المستهدفة المخدرات (الجينات / يتم توفير البروتينات) أيضا
(الجدول التكميلي S8). مرة أخرى، فإن الروابط بين عقدتين مختلفة (المخدرات الجينات / البروتينات)، التي تقدمها قاعدة بيانات غرزة، وحفظها في ملفات البيانات ليتم التعامل معها في واجهة ميدوسا وتصور باعتبارها الشبكة الفرعية. لفحص أهداف الخلوية المحتملة لمعظم العقد الشبكة المستهدفة المخدرات (NOWADA)، تم إجراء مراجعة منهجية أخرى في كل من المقالات والبحوث الأصلية والاستعراضات في قاعدة معلومات PubMed. وقد تم الحصول على هذه المواد باستخدام الجينات / البروتينات اسم أو رمز ودمجها مع الشروط التالية: 'العصبية'، 'العصبية'، 'دبق نجمي الخلايا'، 'نجمية'، 'الدبقية الصغيرة'، 'دبق قليل التغصن، و/ أو "دبقية قليلة التغصن
'(الجدول التكميلي S9). والمراجع المختارة تأكيد تعبير عن منتجات الجين المشار إليها في خلايا المخ. لاحظ أن المراجع المختارة لا تغطي طرائق علاجية أو السن أو منطقة في الدماغ خصوصية.
تم تحديد العمليات البيولوجية من المنتجات الجينات تنتمي إلى نموذج الشبكة الفرعية من التفاعلات باستخدام قاعدة بيانات لشرح، والتصور، واكتشاف متكامل DAVID v6.7
(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)، وإعطاء رقم من أدوات الشرح وظيفية للباحثين عن فهم أفضل لمعنى البيولوجي وراء أي قائمة كبيرة من الجينات. فقط تلك العمليات البيولوجية مع تصحيح
P- تم اختيار قيمة <0.05 (FDR). تحديدا تصحيح
P يتم توفير -values لكل عملية بيولوجية
(الجدول التكميلي S9).
والمستخلص رسومية، تلخص المحتويات والأساليب المنهجية المستخدمة في الدراسة الحالية، كما تقدم
(الشكل 7).
الرقم 7.
العمل المجرد تلخيص المناهج المختلفة المستخدمة في الدراسة الحالية. المعلومات من مسارات مختلفة (NOTCH، WNT، AD، وموت الخلايا المبرمج) وجمعت من مسار KEGG
(http://www.genome.jp/kegg/pathway.html) لتطوير شبكات فرعية. تم تحليل التعبير التفاضلية من الجينات التي تنتمي إلى كل شبكة فرعية في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد باستخدام R. A فين أظهرت الجينات المشتركة / البروتينات بين مسارات NOTCH، WNT، AD، وموت الخلايا المبرمج. بعد ذلك، تم تطوير نموذج الشبكة لدمج هذه الشبكات الفرعية في واحدة جين واحد / البروتين نموذج الشبكة التفاعل (شبكة NOWADA) باستخدام STRING 9.05 والأدوات Cytoscape. وكشف المزيد من التوضيح من خصائص شبكة الطوبوغرافية عددا من الأهداف المحتملة الجزيئية أو نقاط "الضعيفة"
للفي سيليكون نموذج والعوامل العلاجية المستخدمة في درست التوحد استهداف العقد المركزية للشبكة (غرزة 3.1). وأخيرا، الشبكة الفرعية التي تمثل التفاعل بين المغنيسيوم 2 + والجينات / شيد البروتينات من شبكة NOWADA تم إجراء تحليل والإثراء الوظيفي (DAVID v6.7) لإلقاء الضوء على العمليات البيولوجية التي يحتمل أن تتأثر بهذا المركب
الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.
أعلى الصفحة المراجع
- كازانوفا MF. وأمراض الأعصاب من مرض التوحد. الدماغ Pathol 2007؛ 17: 422-423. | المادة | مجلات |
- زيدان-Chuliá F، جورسوى UK، Könönen E، غوتفريد C. نظرة طب الأسنان في مريض مصاب بالتوحد من خلال الألم فموي وجهي. اكتا Odontol Scand 2011؛ 69: 193-200. | المادة | مجلات |
- زيدان-Chuliá F، Rybarczyk-فيلهو JL، Salmina AB، دي أوليفيرا BH، نودا M، موريرا JC. استكشاف طبيعة سياقاتها التوحد من خلال نظم الحاسوبية البيولوجيا: الكالسيوم ورو GTPase RAC1 تحت الأضواء. Neuromolecular ميد 2013؛ 15: 364-383. | المادة | مجلات |
- Courchesne E، كاربر R، Akshoomoff N. دليل على فرط الدماغ في السنة الأولى من العمر في التوحد. JAMA 2003؛ 290: 337-344. | المادة | مجلات | ISI |
- ميازاكي K، ناريتا N، R Sakuta، مياهارا T، ناروسي H، N Okado وآخرون. تركيزات مصل neurotrophin في التوحد والتخلف العقلي: دراسة تجريبية الدماغ ديف 2004؛ 26: 292-295. | المادة | مجلات | ISI |
- مطاحن JL، Hediger ML، مولوي CA، Chrousos GP، مانينغ-كورتني P، يو KF آخرون. مستويات مرتفعة من الهرمونات ذات الصلة بالنمو في التوحد واضطراب طيف التوحد. كلين Endocrinol (OXF) 2007؛ 67: 230-237. | المادة | مجلات |
- ريتشي S، Businaro R، F Ippoliti، لو فاسكو VR، Massoni F، E اونوفري وآخرون. تغيير مستويات خلوى وBDNF في اضطراب طيف التوحد. Neurotox الدقة 2013؛ 24: 491-501. | المادة | مجلات |
- زيدان-Chuliá F، Salmina AB، Malinovskaya NA، نودا M، Verkhratsky A، موريرا JC. وجهة نظر الدبقية من اضطرابات طيف التوحد. Neurosci Biobehav القس 2014؛ 38: 160-172. | المادة | مجلات |
- براك H، دي فوس RA، يانسن EN، Bratzke H، بصمات براك E. عصبية مرضية لمرض الزهايمر وأمراض باركنسون. بروغ الدماغ الدقة 1998؛ 117: 267-285. | مجلات |
- Selkoe DJ. . مرض الزهايمر: الجينات والبروتينات، والعلاج الفيزيولوجيا القس 2001؛ 81: 741-766. | مجلات | ISI | CAS |
- رودريغيز JJ، Verkhratsky A. تكوين الخلايا العصبية في مرض الزهايمر. J عنات 2011؛ 219: 78-89. | المادة | مجلات |
- الأشعة B، طويل JM، سوكول DK، اهيري DK. زيادة يفرز اميلويد السلائف بروتين α (ساب α) في التوحد الشديد: اقتراح ل، الطريق الابتنائية محددة والعلامات البيولوجية المفترضة. بلوس واحد 2011؛ 6: e20405. | المادة | مجلات |
- Courchesne E، E Redcay، مورغان JT، كينيدي DP. التوحد في البداية: تشوهات المجهرية والنمو الكامنة النمط الظاهري المعرفي والسلوكي لمرض التوحد. ديف Psychopathol 2005؛ 17: 577-597. | المادة | مجلات |
- Reeber SL، أوتيس TS، Sillitoe RV. . أدوار جديدة للالمخيخ في الصحة والمرض الجبهة SYST Neurosci 2013؛ 7: 83. | المادة | مجلات |
- روجرز TD، McKimm E، ديكسون PE، Goldowitz D، بلاها CD، ميتلمان G. هل التوحد مرض المخيخ؟ تكامل البحوث السريرية وما قبل السريرية. الجبهة SYST Neurosci 2013؛ 7: 15. | المادة | مجلات |
- تساى Z، تشاو B، K لى تشانغ L لى C، Quazi SH آخرون. الهدف من الثدييات rapamycin: هدف علاجي صحيحة من خلال مسار الالتهام الذاتي لمرض الزهايمر؟ J Neurosci الدقة 2012؛ 90: 1105-1118. | المادة | مجلات |
- لي W، يو J، ليو Y، X هوانغ، Abumaria N، وقال تشو Y آخرون. ارتفاع المغنيسيوم في المخ يمنع ويعكس العجز المعرفي وفقدان متشابك في نموذج الفأر مرض الزهايمر. J Neurosci 2013؛ 33: 8423-8441. | المادة | مجلات |
- . روسادو JO، أنريكي JP، Bonatto D. A تحليل النظم الصيدلة من العلاج الكيميائي الرئيسي الأنظمة المستخدمة في علاج السرطان في المعدة: توقع أهداف البروتين الجديدة المحتملة والمخدرات يستهدف داء السرطان المخدرات 2011؛ 11: 849-869. | المادة | مجلات |
- Kerbeshian J، برد L، كربونات الليثيوم فيشر دبليو في علاج اثنين من المرضى الذين يعانون من التوحد الطفولي وأعراض غير نمطية ثنائي القطب. J كلين Psychopharmacol 1987؛ 7: 401-405. | مجلات | CAS |
- Ehninger D، هان S، Shilyansky C، Y تشو لى W، Kwiatkowski DJ وآخرون. عكس عجز التعلم في TSC2 + / - نموذج الفأر من التصلب درني. نات ميد 2008؛ 14: 843-848. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Spilman P، Podlutskaya N، هارت MJ، Debnath J، Gorostiza O، Bredesen D وآخرون. تثبيط mTOR س كتبها rapamycin يلغي العجز المعرفي ويقلل من مستويات اميلويد بيتا في نموذج الفأر من مرض الزهايمر. بلوس واحد 2010؛ 5: e9979. | المادة | مجلات | CAS |
- نونيز MA، VIEL TA، باك HS. جرعة دقيقة علاج الليثيوم استقرت الادراكي لدى المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. داء الزهايمر الدقة 2013؛ 10: 104-107. | مجلات |
- اهيري DK، سوكول DK، إريكسون C، B راي، هو CY، مالوني B. التوحد في وقت مبكر اضطراب النمو العصبي: أدلة على وجود ساب α بوساطة مسار المنشطة. الخليوي الأمامي Neurosci 2013؛ 7: 94. | المادة | مجلات |
- راف MC، بارس BA، برن JF، كولز HS، Ishizaki Y، جاكوبسون MD. برمجة موت الخلايا والسيطرة على بقاء الخلية: الدروس المستفادة من الجهاز العصبي. العلوم 1993؛ 262: 695-700. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- تشانغ H، ما Q، تشانغ YW، وتجهيز شو H. متعلق ب التحلل البروتيني من الزهايمر بيتا -amyloid البروتين السلائف. J نوروتشيم 2012؛ 120 (ملحق 1): 9-21. | المادة | مجلات | CAS |
- Kojro E، Postina R. التحلل البروتيني للرقابة من RAGE وAbetaPP كما صلة محتملة بين نوع 2 داء السكري ومرض الزهايمر. J الزهايمر ديس 2009؛ 16: 865-878. | مجلات |
- يو W، Mechawar N، S Krantic، Quirion R. الأدلة على تورط الذي يحفز الخلايا بوساطة عامل كاسباس مستقلة موت الخلايا العصبية في مرض الزهايمر. آم J Pathol 2010؛ 176: 2209-2218. | المادة | مجلات |
- ماتسون MP. الإجراءات الخلوية من البروتين بيتا اميلويد السلائف ومشتقاته القابلة للذوبان وfibrillogenic. الفيزيولوجيا القس 1997؛ 77: 1081-1132. | مجلات | ISI | CAS |
- Ohsawa I، تاكامورا C، T موريموتو، إيشيغورو M، Kohsaka S. المنطقة أمينية النهائية لشكل يفرز بروتين اميلويد السلائف من يحفز تكاثر الخلايا الجذعية العصبية. اليورو J Neurosci 1999؛ 11: 1907-1913. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Caillé I، Allinquant B، E دوبون، Bouillot C، انجر A، U مولر وآخرون. شكل قابل للذوبان من البروتين اميلويد السلائف ينظم انتشار الأسلاف في منطقة subventricular الكبار. التنمية 2004؛ 131: 2173-2181. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Gakhar-Koppole N، P Hundeshagen، ماندل C، Weyer SW، Allinquant B، U مولر وآخرون. آخر يتطلب ذوبان البروتين اميلويد السلائف ألفا لتعزيز ثمرة neurite في الخلايا العصبية الجذعية العصبية المشتقة من الخلايا عن طريق تفعيل المسار MAPK. اليورو J Neurosci 2008؛ 28: 871-882. | المادة | مجلات | ISI |
- الشباب-بيرس TL، باي J، تشانغ R، تشنغ JB، LoTurco JJ، Selkoe DJ. وظيفة هامة للبروتين بيتا اميلويد السلائف في هجرة الخلايا العصبية التي كشفت عنها في الرحم تدخل الحمض النووي الريبي. J Neurosci 2007؛ 27: 14459-1469. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- بو JH، سون JH كيم JH، كلمات H، موك جونغ I. RAC1 يغير خصوصية الركيزة جاما-secretase بين بروتين اميلويد السلائف وNotch1. الكيميائية الحيوية BIOPHYS الدقة COMMUN 2008؛ 372: 913-917. | المادة | مجلات |
- وو HN، وبارك JS، جوون AR، أروموغام TV، جو DG. . مرض الزهايمر والشق الإشارات الكيميائية الحيوية BIOPHYS الدقة COMMUN 2009؛ 390: 1093-1097. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- جيفارا-كامبوس J، غونزاليس غيفارا L، بويغ-الكاراز C، اضطرابات طيف التوحد Cauli O. المرتبطة نقص في الانزيمات من السلسلة التنفسية الميتوكوندريا. متعب الدماغ ديس 2013؛ 28: 605-612. | المادة | مجلات |
- لي SF، سرينيفاسان B، Sephton CF، يجفف DR، وانغ B، ديوي CM آخرون. التنظيم غاما secretase التحلل البروتيني من مستقبلات الشق من قبل ببتيداز المتوسط الميتوكوندريا. J بيول كيم 2011؛ 286: 27447-27453. | المادة | مجلات |
- Yujiri T، S Sather، Fanger GR، جونسون GL. دور MEKK1 في بقاء الخلية وتفعيل JNK وERK مسارات التي تحددها الجينات المستهدفة انقطاع. العلوم 1998؛ 282: 1911-1914. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- توسلي E، E Saboory، Teshfam M، Y رسمي، روشان-ميلاني S، Ilkhanizadeh B وآخرون. تأثير الإجهاد قبل الولادة على كثافة مستقبلات NMDA في دماغ الفئران. الباحث J ديف Neurosci 2013؛ 31: 790-795. | المادة | مجلات |
- ستادلر F، G كولب، Rubusch L، بيكر SP، جونز EG، Akbarian S. هيستون مثيلة في المروجين الجين يرتبط التنظيم التكويني ومنطقة محددة التعبير عن ionotropic ومستقبلات الغلوتامات metabotropic في الدماغ البشري. J نوروتشيم 2005؛ 94: 324 -336. | المادة | مجلات | CAS |
- شفا DK، Restivo JL، غوبيل WD، هولتزمان DM، Cirrito JR. معارضة تنظيم متشابك من amyloid- β التمثيل الغذائي عن طريق مستقبلات NMDA في الجسم الحي. J Neurosci 2011؛ 31: 11328-11337. | المادة | مجلات | CAS |
- تشنغ G، Z يو، وتشو D، ماتسون MP. فوسفتيدلينوستول-3-كيناز-AKT كيناز وP42 / P44 تحركات البروتينات mitogen تنشيط توسط الإجراءات عصبية وexcitoprotective من شكل يفرز بروتين اميلويد السلائف من. ااستعمال Exp Neurol 2002؛ 175: 407-414. | المادة | مجلات | CAS |
- . Demars MP، بارثولوميو A، Strakova Z، لازاروف O. القابلة للذوبان البروتين اميلويد السلائف: عامل انتشار رواية من الخلايا الاصلية البالغة من الأدمة والأصل أرومية متوسطة الخلايا الجذعية الدقة ذر 2011؛ 2: 36. | المادة | مجلات |
- Wegiel J، I Kuchna، نويكي K، Imaki H، J Wegiel، مارشي E آخرون. وأمراض الأعصاب التوحد: عيوب تكوين الخلايا العصبية وهجرة الخلايا العصبية، والتغيرات خلل التنسج. اكتا Neuropathol 2010؛ 119: 755-770. | المادة | مجلات | ISI |
- تانغ G، جوتيريز ريوس P، كو SH، اكمان HO، Rosoklija G، K طنجي وآخرون. شذوذ الميتوكوندريا في الفص الصدغي من الدماغ التوحد. Neurobiol ديس 2013؛ 54: 349-361. | المادة | مجلات |
- Zampese E، C Fasolato، Pozzan T، بيتسو P. Presinilin-2 تحوير-ER الميتوكوندريا التفاعلات: الطفرات FAD والآليات والنتائج المرضية. COMMUN Integr بيول 2011؛ 4: 357-360. | المادة | مجلات |
- Zampese E، C Fasolato، Kipanyula MJ، Bortolozzi M، Pozzan T، بيتسو P. Presenilin 2 ينظم الشبكة الإندوبلازمية (ER) التفاعلات -mitochondria وCA2 + عبر الحديث. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2011؛ 108: 2777-2782. | المادة | مجلات |
- عايدة T، Y إيتو، تاكاهاشي YK، تاناكا K. فرط مستقبلات NMDA يعوق نمو المخ في وقت مبكر في الجسم الحي. بلوس واحد 2012؛ 7: e36853. | المادة | مجلات |
- سوكول DK، تشن D، فارلو MR، دان DW، مالوني B، زيمر JA وآخرون. مستويات عالية من مرض الزهايمر بروتين اميلويد بيتا السلائف (APP) في الأطفال الذين يعانون من التوحد السلوك بشدة والعدوان. J Neurol الطفل 2006؛ 21: 444-449. | مجلات |
- أشووود P، فان دي المياه J. هو مرض التوحد وأمراض المناعة الذاتية؟ Autoimmun القس 2004؛ 3: 557-562. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- بيلي AR، هوى H، كلمات M، أوبريغون DF، بورتيس S، بارجر S وآخرون. GFAP التعبير والعجز الاجتماعي في الفئران المعدلة وراثيا overexpressing الإنسان ساب α. الدبقية 2013؛ 61: 1556-1569. | المادة | مجلات |
- لورانس JA، فاطمي SH. وارتقى الدبقية ييفي البروتين الحمضية في الجبهي متفوقة، الجداري والقشور المخيخ من الموضوعات التوحد. المخيخ 2005؛ 4: 206-210. | المادة | مجلات | ISI |
- فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، زيمرمان AW، باردو كاليفورنيا. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol 2005؛ 57: 67-81. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- لي X، تشوهان A، الشيخ AM، باتيل S، تشوهان V لى XM آخرون. استجابة مرتفعة المناعة في الدماغ من المرضى الذين يعانون من التوحد. J Neuroimmunol 2009؛ 207: 111-116. | المادة | مجلات | ISI |
- وي H، H زو، الشيخ AM مالك M، Dobkin C، بنى WT آخرون. IL-6 هو زيادة في المخيخ من المخ التوحد ويغير التصاق الخلايا العصبية والهجرة وتشكيل متشابك. J Neuroinflammation 2011؛ 8: 52. | المادة | مجلات |
- سابو SL، لانير LM، Ikin AF، Khorkova O، Sahasrabudhe S، P غرينغارد وآخرون. تنظيم إفراز بروتين بيتا أميلويد التي كتبها FE65، وهو بروتين ملزمة السلائف بروتين اميلويد. J بيول كيم 1999؛ 274: 7952-7957. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- شيه Z، Y دونغ، مايدا U، W شيا، تانزي RE. RNA التدخل إسكات محول جزيئات ShcC وFe65 تؤثر بشكل مختلف اميلويد معالجة البروتين السلائف وتوليد Abeta. J بيول كيم 2007؛ 282: 4318-4325. | المادة | مجلات |
- سوه J، Lyckman A، وانغ L، إيكمان EA، Guénette SY. البروتينات FE65 تنظم NMDA مستقبلات التي يسببها تفعيل معالجة اميلويد البروتينات السلائف. J نوروتشيم 2011؛ 119: 377-388. | المادة | مجلات |
- تشانغ B، تشانغ Y، Z وانغ تشنغ Y. دور MG2 + العامل المساعد في تبادل جوانين النوكليوتيدات وردود الفعل التحلل GTP من البروتينات ملزم GTP الأسرة رو. J بيول كيم 2000؛ 275: 25299-25307. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- لو SY، وهوانغ ZM، وهوانغ WK، ليو XY، تشن YY، شي T وآخرون. كيف يمنع الكالسيوم والمغنيسيوم التي تعتمد على كيناز gsk3 β: دراسة المحاكاة الجزيئية. البروتينات 2013؛ 81: 740-753. | المادة | مجلات |
- انه P، شن Y. انقطاع بيتا catenin يشير يقلل من تكوين الخلايا العصبية في مرض الزهايمر. J Neurosci 2009؛ 29: 6545-6557. | المادة | مجلات | CAS |
- Strambi M، Longini M، J حايك، بيرني S، Macucci F، E Scalacci وآخرون. الملف الشخصي المغنيسيوم في التوحد. بيول تتبع إيليم الدقة 2006؛ 109: 97-104. | المادة | مجلات |
- Andrási E، البالية N، مولنار Z، Kösel S. الدماغ الألومنيوم والمغنيسيوم والفوسفور محتويات السيطرة ومرضى الزهايمر-المريضة. J الزهايمر ديس 2005؛ 7: 273-284. | مجلات |
- ولورد G، الموح JP، بارتيليمي C، J مارتينو، Garreau B، كلوي E. آثار البيريدوكسين والمغنيسيوم على الأعراض الأولية التوحد الملاحظات. J التوحد ديف Disord 1981؛ 11: 219-230. | المادة | مجلات |
- فري RE، روسينول D، كازانوفا MF، بنى GL، مارتن V، Edelson S وآخرون. مراجعة من العلاجات التقليدية والجديدة لالمضبوطات في التوحد اضطراب طيف: نتائج مراجعة وخبير لوحة منهجية. جبهة الصحة العامة 2013؛ 1: 31. | المادة | مجلات |
- وين HM، لوش MJ، Ducluzeau F، Khodiyar VK، Povey S. Genew: قاعدة بيانات التسميات الجينات البشرية والتحديثات 2004. الأحماض النووية بحوث 2004؛ 32: D255-D257. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- هوبر SD، بورك P. ميدوسا: أداة بسيطة لرسم التفاعل التحليل. المعلوماتية الحيوية 2005؛ 21: 4432-4433. | المادة | مجلات |
- شهم RC، كاري VJ، بيتس DM، Bolstad B، Dettling M، S Dudoit وآخرون. Bioconductor: تطوير البرمجيات مفتوحة لعلم الأحياء الحسابي والمعلوماتية الحيوية. الجينوم بيول 2004؛ 5: R80. | المادة | مجلات |
- سموت ME، أونو K، J Ruscheinski وانغ PL، Ideker T. Cytoscape 2.8: ميزات جديدة لتكامل البيانات والتصور الشبكة. المعلوماتية الحيوية 2011؛ 27: 431-432. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- غينسبرغ MR، روبين RA، فالكوني T، تينغ ه، Natowicz MR. النسخي الدماغ والجمعيات جينية المصابين بالتوحد. بلوس واحد 2012؛ 7: e44736. | المادة | مجلات |
« آخــر المشـاركــات »
11-20-2015, 10:34 PM
تغيير التعبير عن الجينات المرتبطة بمرض الزهايمر في المخيخ من المرضى الذين يعانون من التوحد: نموذج للتعطلت connectome المخ والعلاج
العرض المتطور
