اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) هو، حالة وراثية للغاية، اضطراب الطفولة الحدوث، والمسببات المرضية والمرضية التي يساء فهمها. كان هناك عدد قليل نسبيا من الدراسات الربط على نطاق الجينوم، ولا توجد منطقة الكروموسومات لم يتم بعد تورط بشكل لا لبس فيه. في المقابل، أدلة من الدوائية، تصوير الأعصاب والدراسات على الحيوانات قد اقترح إشراك أنظمة محددة العصبي، ولا سيما مسارات الدوبامين، في ADHD وهذه القرائن سببية ألهمت تطبيق مثمر للنهج جمعية الجينات مرشح. التحليلات الوصفية أو البيانات المجمعة تحليلات دعمت العلاقة بين ADHD والأشكال في
DRD4، DRD5 وSLC6A3 التي ترميز الدوبامين D4 و D5 مستقبلات الدوبامين ونقل، على التوالي. وأضعف، ولكن مع ذلك منسوخة، مجموعة من الأدلة كما يدعم الجمعيات مع
SNAP-25 (المرتبط synaptosomal البروتين، 25 كيلو دالتون)
وSLC6A4 (ناقل السيروتونين). وهناك اهتمام متزايد في البحوث وصلات الجينات النمط الظاهري، وعلامات سريرية المظهري من عدم التجانس والتفاعل الجينات والبيئة، والتي من المحتمل أن تكون مهمة في الجيل القادم من الدراسات الجينية.
مقدمة
وكان أول وصف عجز الانتباه وفرط الحركة (ADHD) في عام 1902 من قبل جورج ومع ذلك، وهو طبيب أطفال. ومن المسلم به الآن على أنها، إرباك، وتعطيل اضطراب النمو العصبي الشائع أن يؤثر على ما يصل إلى 6٪ من الأطفال والذي ينتج عنه عواقب سلبية في حياة الكبار. ADHD لديها بدايته في مرحلة الطفولة وتتميز أعراض الغفلة، والإفراط في النشاط والاندفاع لدرجة آن معا شديدة ومسببة للإعاقة والتي يجب أن تكون موجودة في وضع أكثر من واحد لتلبية معايير التشخيص المقبولة دوليا (الجدول
1). على الرغم من أن الأفراد المتضررين تظهر العجز العصبي بما في ذلك تعطيل التعلم والذاكرة، لا يوجد مقياس الأداء المعرفي الذي يحدد الحالات موثوق ويبقى ADHD التشخيص السريري على أساس الأعراض المبلغ عنها. ومع ذلك، فإن الاستخدام الواسع النطاق للأدوات تقييم منظم جنبا إلى جنب مع المقبولة دوليا معايير التشخيص تفعيل (الجدول
1 وأسفرت) في معدلات عالية جدا من موثوقية التشخيص والتوحيد الدولي في مناهج البحوث التشخيصية.
الجدول 1. أعراض ADHD من معايير البحث DSM-IV التشخيص
على الرغم من كونه مشكلة سريرية هامة، وغير مفهومة من المسببات المرضية والتسبب في ADHD. ADHD هو اضطراب معقد تتأثر بعوامل وراثية وبيئية. ومع ذلك، فإن معظم الاختلاف يعزى إلى عوامل وراثية، والدراسات الوبائية الجينية، بما في ذلك أكثر من 14 دراسة نشرت التوأم وخمس دراسات التبني، مما يدل على الدوام التوريث عالية في حدود 75-91٪
(1). ونتيجة لذلك، لم يكن هناك اهتمام متزايد في الأساس الجيني الجزيئي للADHD. في هذا الاستعراض، تعتبر التقدم الحالي في تحديد الجينات قابلية محددة والناشئة حديثا الأدلة.
حتى الآن، وقد وضعت الدراسات الجينية الجزيئية الأكثر المنشورة من ADHD على النهج الوظيفي الجين مرشح
(2، 3). اختيار الجينات مرشح أساسا، ولكن ليس على سبيل الحصر، ركزت على جينات ترميز البروتينات المشاركة في الدوبامين، وإلى حد أقل هرمون السيروتونين، الممرات. ويعكس هذا التقارب الأدلة من الأدوية، التصوير العصبي والدراسات على الحيوانات تشير إلى، على وجه الخصوص، أن ADHD يعكس خلل في الدوبامين. على الرغم من أن هذه الدراسات انتقد في بعض الأحيان على أساس احتمال انخفاض مسبق لمشاركة أي الجينات، في ADHD، وكان هذا النهج مثمرا بشكل ملحوظ، لا سيما بالمقارنة مع الظواهر النفسية الأخرى.
ADHD هو واحد من عدد قليل من الطفولة الاضطرابات العصبية والنفسية التي توجد أدلة راسخة من استجابة جيدة للعلاج. سبعين إلى ثمانين في المائة من الأطفال الذين يعانون من ADHD تظهر تحسن أعراض فورا عندما تعامل مع الأدوية المنشطة مثل ميثيل
(4). ميثيل يعبر حاجز الدم في الدماغ بسرعة مع معظم امتصاص ملحوظ في المخطط. هناك الآن أدلة كثيرة تشير إلى أن آلية رئيسية من خلالها ميثيل يمارس تأثيراته العلاجية في ADHD هو من خلال زيادة توافر وظيفية الدوبامين خارج الخلية
(5)، على الرغم من أن مسارات أخرى هي أيضا من المحتمل أن تشارك
(4، 6). الآلية التي يعتقد الاستجابة للعلاج للتحدث هو عن طريق تثبيط الناقل الدوبامين (DAT1، المشفرة بواسطة
SLC6A3) وهي المسؤولة عن إعادة امتصاص الدوبامين من الشق متشابك في محطات قبل المشبكي
(4) (الشكل
1). دراسات التصوير العصبي من ADHD، بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلي
(7، 8)، SPECT وPET دراسات
(9، 10)، وأيضا بداية لتقديم أدلة مباشرة على تورط مناطق الدماغ الغنية في الدوبامين تعصيب وبشكل أكثر تحديدا زادت DAT ملزمة في المخطط
(9، 11) وأقل DAT ملزمة في منتصف الدماغ
(10)، على الرغم من أن النتائج لم تكن متسقة تماما
(10، 12).
الشكل 1. رسم تخطيطي يمثل محطة الدوبامين.
النتائج المستخلصة من الدراسات على الحيوانات تلتقي مع تلك من التصوير العصبي وعلم العقاقير في تورط آليات الدوبامين في ADHD. وهكذا، تظهر الماوس
Drd3 وSlc6a3 بالضربة القاضية متماثل زيادة النشاط
(13 -
+15). وعلاوة على ذلك، دراسات
Drd1 - / - وDrd5 - / - الفئران تشير أيضا إلى إشراك هذه المستقبلات في النشاط الحركي،
وDrd4 - / - المعرض الفئران انخفض استكشاف المتعلقة الجدة
(14، 16). على الرغم من أن هذه النتائج تشير إلى تورط الدوبامين، وفعالية الأدوية المنشطة في تثبيط النشاط المفرط من
Slc6a3 - / - الفئران التي تفتقر DAT، تقترح إمكانية مستقلة الإجراءات ذات الصلة علاجيا من DAT الحصار. واحد مثل هذا الإجراء يبدو أن تعتمد على هرمون السيروتونين وglutamatergic وظائف
(17، 18).
كانت هناك العديد من الدراسات التي نشرت جمعية من ADHD على العديد من الجينات المرشحة مختلفة ويتم مراجعة النتائج بقدر كبير من التفصيل في مكان آخر
(2، 19). هنا، ونحن نركز على تلك الجينات التي، بحكم تحليلات الفوقية أو التحليلات المجمعة، إما دعم قوي أو الدعم الكافي لديهم احتمال معقول في تورطهم في ADHD.
الدوبامين D4 جين مستقبلات (DRD4)
منذ اكتشافه
(20 تم)،
DRD4، التي تقوم بتعيين إلى 11p15.5، محور اهتمام كبير باسم الجينات المرشحة لجوانب السلوك الإنساني الطبيعي وغير الطبيعي. على وجه الخصوص، وركزت دراسات الجينات المرشح على 48 سنة مضت متغير عدد تكرار جنبا إلى جنب في اكسون 3 من
DRD4. الأليلات تحتوي على ما بين اثنين (2R) و 11 (11R) يكرر، والتي تتوافق مع تعدد الأشكال البروتين من الأحماض الأمينية 32-176 في حلقة داخل هيولي الثالثة من مستقبلات، وهي المنطقة التي الأزواج على البروتينات G وتتوسط نقل الإشارة من خلال إحداث تغييرات في مستويات مخيم داخل الخلايا
(21). أليل الترددات تختلف اختلافا كبيرا بين السكان
(22، 23).
وأشارت الدراسات الأولية إلى أن أليل 7R كان مرتبطا مع السعي الجدة
(24) وADHD
(25). على الرغم من أن ما لا يقل عن سطحي، يمكن للمرء أن ينظر في اثنين من الظواهر ذات الصلة على النحو، رابطة السابقة مثيرة للجدل ولم صمدت تحليل تلوي لمتابعة الدراسات
(26). هذا هو في تناقض ملحوظ مع نتائج العلاقة بين ADHD وأليل 7R التي الآن تم تكرارها على نطاق واسع. وعلاوة على ذلك، نشرت في التحليل التلوي، ذكرت وكانت نسب الأرجحية 1.9 (95٪ CI
1،5-2،2؛ P = 0.00000008) لسبع دراسات الحالات والشواهد و 1.4 (95٪ CI
1،1-1،6؛ P = 0.02) لمدة 14 بالأسرة الدراسات المعتمدة
(27).
وقد أفيد أن المعروضات 7R البديل شلت القدرة على الحد من مخيم بالمقارنة مع البديل 4R المشترك
(28). وعلاوة على ذلك، أكثر اتساعا يعرض أليل 7R بكثير الربط اختلال التوازن إلى الأشكال المجاورة من أليل 4R مما يشير إلى أنها نشأت في الآونة الأخيرة. وقد اقترح أن ارتفاع وتيرة لها هو الأرجح بسبب اختيار الإيجابية، ودعم الفرضية القائلة بأن ما هو وظيفي ولها دور التكيف المهم بالنسبة للبشر، وربما من خلال التأثير على سمة سلوكية
(22، 23).
تقريبا حددت جميع الدراسات جمعية من
DRD4 VNTR في ADHD الأليلات على أساس تكرار عدد يستدل من طول PCR-المنتج، ولكن كان من المعروف، لبعض الوقت، أن تكرار متواليات تظهر تباينا كبيرا من حيث التكوين قاعدة وكذلك طول
(22، 29، 30). حتى الآن، الدراسة الوحيدة التي التسلسل يكرر في ADHD
(30) لم يؤكد فقط وجود فائض من البديل 7R ولكن وجدت أيضا أن معظم الأليلات 7R المرتبطة تتألف من المشترك، النمط الفرداني الحفاظ تمشيا مع المشترك متغير شيوعا اضطراب الفرضية. ومع ذلك، كان 11٪ من الحالات واحدة من عدد من نادرة، النسخ المتنوعة جديدة، معظمها 7R المشتقات. وتيرة عالية من الأحماض الأمينية تغيير المتغيرات في هذه النسخ المتنوعة النادرة (> 90٪) واحتمال ضعيف أنهم تم الكشف عن طريق الصدفة
(P <0.0001) يشير إلى أن عدم التجانس أليلية يلعب أيضا دورا في جمعية
DRD4 وADHD
(30 ).
DRD5، التي تقوم بتعيين إلى 4p16.3، تورط لأول مرة في ADHD بواسطة دالي
وآخرون. (31) الذي أفاد بالتعاون مع تكرار ثنائي النوكليوتيد تقع تقريبا 20 كيلو بايت 5 'إلى بدء النسخ. A التحليل التلوي صغير من خمس دراسات
(32)، والتحليل المشترك دولي أكبر من ما يقرب من 2000 probands و 3000 والديهم المستمدة من 14 مجموعات
(33 أظهر) ارتباط كبير مع نسبة الأرجحية ذكرت 1.24 (95٪ CI 1،12-1،38
؛ P = 0.00005) لأليل 148 سنة مضت. ومع ذلك، على الرغم من أن القضية لDRD5 باسم الجينات قابلية قوية إلى حد ما، لا يوجد أي دليل على أن تكرار ثنائي النوكليوتيد وظيفية، ولا يكون تحليل علامات أخرى في السماح الجين القرار دون المستوى الإجمالي للجين
(34). على الرغم من أن تحتوي فقط اكسون واحد، وعرقلت تحليل DRD5 إلى حد ما بسبب وجود الكاذبة أعرب مع مستويات عالية جدا من التماثل على المستوى النوكليوتيدات
(35).
نقل الدوبامين الجين (SLC6A3)
SLC6A3 (المعروف أيضا باسم
DAT1) بترميز DAT وخرائط ل5p15.3. ونظرا للوضع ينظر على نطاق واسع للعمل من العقاقير المنشطة في ADHD، فإنه ليس من المستغرب أن
SLC6A3 كانت من بين الجينات أفضل درس في هذا الاضطراب (الشكل
1). متابعة التقرير الأول
(36)، وركزت الدراسات المنشورة ما يقرب من جميع على VNTR في 3'-UTR من الجينات مع دليل كبير أفادت لجمعية إلى 480 سنة مضت (10R) أليل. كانت هناك ثلاثة نشرت المجمعة والفوقية تحليل البيانات
(19، 32، 37). أول مجموعتين من التحليلات القائمة على تسعة وأحد عشر دراسات، على التوالي (664 و 824 الإرسال الإعلامية)، وأظهر دليل على عدم التجانس في العينات لكن الاتجاهات الوحيد لجمعية (OR = 1.16،
P = 0.063 وOR = 1.27،
P = 0.06) . وجد تحليل أكثر حداثة على أساس امتدادا لعينات من الفوقية التحليلات السابقة لجمعية صغيرة لكنها كبيرة (OR = 1.13، CI 1،03-1،24 95٪)
(38).
هناك بعض الأدلة على أن VNTR المرتبطة يرتبط مع كمية من DAT1 للقياس عن طريق التصوير العصبي SPECT
(39)، مع ADHD المفترض أليل خطر 10-كرر ارتباطهم المزيد من البروتين DAT1. هذا الاستنتاج يتوافق مع فرضية إزالة الدوبامين الزائد في ADHD. في الوقت الحاضر، لا توجد بيانات النسخ المتماثل لتأكيد الحقائق وحتى لو كان ذلك صحيحا، فإنه قد تعكس جمعية غير المباشرة لمراسل الجين تحليل
في المختبر لا تؤكد أن تكرار
في حد ذاته يؤثر مرنا حالة مستقرة
(40، 41). يثير الاهتمام والفضول، ودراسة السابقة
(40 المقترح) وجود الأليلات في المروج القريبة، إنترون 1 وإنترون 14 ممارسة تأثير على
النسخ في المختبر. ومع ذلك، صلتها ADHD هي على النحو معتمد بعد من قبل أي أدلة ثابتة للعلاقة بين ADHD وأي متغير آخر في
SLC6A3، بما في ذلك المنطقة القريبة المروج
(42، 43).
النتائج منسوخ المستقلة
SNAP-25 (المرتبط synaptosomal البروتين) (44)
يظهر متحولة ثلامة الماوس ملحوظ فرط النشاط الحركي الذي يخفف عن طريق الأدوية المنشطة (د -amphetamine). نتائج النمط الظاهري من الحذف فرداني الزيجوت من 2 سم من كروموسوم (2) الذي يحتوي، بين الجينات الأخرى،
SNAP-25. والإفراط في التعبير عن SNAP-25 ينقذ النمط الظاهري فرط النشاط
(45)، يظهر انخفاض SNAP-25 لازما لالنمط الظاهري ، على الرغم من حذف جين آخر من المرجح أن يكون اشتراكات بسبب نقية
SNAP-25 بالضربة القاضية ليست مفرط
(46).
في البشر،
SNAP-25 الخرائط ل20p11.2. وهناك عدد من النتائج تشير إلى ارتباط محتمل بين ADHD
وSNAP-25 علامات
(+47 -
+50). ولكن، حتى الآن، على مجموعة من الأدلة لا يزال غير مقنعة تماما، كما درسوا مجموعة علامات مختلفة ودراسات تفصيلية من علامات تمتد موضع يست سوى بداية لخروج
(51). ومن المثير للاهتمام، وقد ذكرت بعض هذه الأم المنشأ آثار محددة إلى حد ما مع جمعية يجري تعزى إلى الإفراط في نقل الأليلات الأب
(49، 50).
وإن لم يكن مقنعا حتى الآن، قد النتائج المتعلقة
الإضافية 25 له أهمية خاصة لفهم ADHD، لأنه تم تحديد هذا الجين بحتة على أساس العمل الحيوان دون النظر إلى أي أفكار مسبقة بشأن ADHD الفيزيولوجيا المرضية. في الواقع،
SNAP-25 غير مقنع للغاية وظيفية الجينات المرشحة لأنه المترجمة على الجانب عصاري خلوي من غشاء البلازما متشابك وغير، جنبا إلى جنب مع VAMP / synaptobrevin وsyntaxin، واحد من البروتينات الفخ الذي يشكل جزءا من الآلية الجزيئية المطلوبة لإيماس من الحويصلات المشبكية
(52) خلال العصبي (الشكل
1). ونظرا لهذا وظيفة، فإنه على الأقل ممكن أن الاختلاف في SNAP-25 قد يتدخل فى احتمالية ADHD من خلال التأثير على إفراز الدوبامين وكذلك الناقلات العصبية الأخرى، أو في الواقع كما اقترحت في الماوس ثلامة، وتغيير نسبة النورادرينالين إلى الدوبامين
(53). ومرة أخرى تم تغذي اهتمام في نظام هرمون السيروتونين من الدراسات الحيوانية. تم الإبلاغ مستقلة النتائج جمعية تكرارها في اتصال مع
SLC6A4 وHTR1B ولكن في كلتا الحالتين هناك بيانات كافية من أجل التحليل التلوي. وفيما يتعلق
SLC6A4، والتي غالبا ما يشار إليها باسم
SERT، HTT أو
5-HTT وخرائط ل17p11.1-Q12، بصورة رئيسية ذكرت الجمعية إلى 44 سنة مضت الإدراج / حذف تعدد الأشكال (يشار اليها عادة باسم 5-HTTLPR) التي تنطوي ستة الى ثمانية عناصر تكرار في منطقة المروج (كروموسوم 17p11.1-Q12). ترتبط المتغيرات أليلية طويلة وقصيرة مع وجود اختلافات في الكفاءة النسخي، مع النموذج القصير ارتباطهم مع انخفاض التعبير نقل
(54)، فضلا عن انخفاض امتصاص السيروتونين في الصفائح الدموية
(55). تحليل مجمعة
(56) من البيانات من ثلاث دراسات نشرت
(57 -
59 أظهر زيادة تواتر الأليل طويلة في الأطفال الذين يعانون من ADHD (χ 2 = 7.14، 1DF،
P = 0.008) والإفراط في تمثيل طويل / النمط الجيني الطويل) (OR = 1.33، CI 0،11-1،66
95٪؛ P = 0.01)
(56). على الرغم من أن حجم التأثير صغير، ونحن أنفسنا لم تجد دليلا للجمعية في عينة لدينا
(60)، ومنذ ذلك الحين تم تكرارها هذه النتيجة في دراسة الحالات والشواهد صغيرة
(61) والدراسات القائمة على السكان اللذين قد درست الأعراض دون السريري تتعلق ADHD بدلا من اضطراب السريري الصريح
(62، 63). وبالتالي، هناك مجموعة متزايدة من الأدلة تشير إلى هذا الأليل كما أليل قابلية للADHD.
الجين الثاني المتعلقة السيروتونين من الاهتمام الآني هو
HTR1B الذي يشفر مستقبلات 5HT1B وخرائط لكروموسوم 6q13. بالإضافة إلى أسباب أكثر عمومية لبافتراض الجينات السيروتونين ذات الصلة باعتبارها ذات صلة في ADHD، دعم محدد يأتي من النتائج أن الفئران التي تفتقر إلى هذه المستقبلات فرط النشاط معرض
(64). ومع ذلك، فإن النتائج حتى الآن وفقط تم نسخ جزئيا وغير حاسمة
(65، 66).
الربط
وكانت هناك دراسات سوى ثلاثة كامل الجينوم الربط، وهما زوج السيب المتضررين (ASP) دراسات الربط
(67، 68) من الولايات المتحدة الأمريكية وهولندا ودراسة واحدة من عائلات متعددة من كولومبيا
(69) (الجدول
2). في دراسة هولندية من 164 مزودو خدمات الانترنت
(68)، وهما منطقتان على الكروموسومات 7P و15q أظهرت أدلة توحي الربط (الحد الأقصى = 3.04 المواد العالقة و3.54). في دراسة أمريكية (UCLA) من 270 مزودو خدمات الانترنت
(67)، وحصلت كبير الربط على نطاق الجينوم على الصبغي 16p13 MLS = 3.73) والربط موحية على 17p11 (MLS = 2.98). ومن المثير للاهتمام، ومنطقة اللد-1 على 17q يحتوي SLC6A4، على الرغم من أنه من غير المعروف إذا الاختلاف في هذا الجين يفسر الربط. كما هو النمط السائد في الأمراض المعقدة حيث تتوافر بيانات مسح الجينوم الصغير المتاحة، وقد تم الحصول على أي مكررات المعلقة. ومع ذلك، أظهرت منطقة واحدة، 5p13، دليل متواضع (درجة اللد> 1) في كلتا الدراستين، مع المواد العالقة 1.43 (النمط الظاهري واسع) و1.77 (مجموعة البيانات الموسعة) في عينات الهولندية والولايات المتحدة، على التوالي. في الآونة الأخيرة عن نتائج رسم خرائط دقيقة من المناطق المرشحة الموضعية باستخدام 308 مزودو خدمات الانترنت من جامعة كاليفورنيا تدعم أدلة على الربط
(70) في تسليط الضوء من قبل المناطق الكروموسومات، 17p11 و16p13 وكذلك منطقة جديدة على 6q12 والأدلة توحي الربط على الصبغي 5p13 .
الجدول 2. النتائج الربط من مسح الجينوم على نطاق ADHD والتي تعتبر هامة، موحية أو أن التداخل مع بالاشعة أخرى
وأخيرا، تم الإبلاغ عن النتائج الربط من دراسة 16 الأنساب بين الأجيال وطويلة
(69) من كولومبيا. وأظهر تحليل الربط حدودي على مجموعة مشتركة من الأسر القمم (المواد العالقة> 1) على الكروموسومات 5q33.3، 11q22 و17p11 ولكن هذه لم تحقق المستويات التقليدية ذات دلالة إحصائية (α = 0.10). تحليل خرائط الربط بشكل جيد من جميع الأسر أسفرت معا الربط كبير في الكروموسومات 4q13.2، 5q33، 3، 11q22 و17p11. المنطقة على 17p11 تتداخل مع الربط مسح UCLA ASP.
ADHD، مثل جميع الاضطرابات المعقدة، هو ظاهريا وغير متجانسة aetiologically. ونتيجة لذلك، كان هناك اهتمام متزايد في التمييز اشكال معينة من ADHD التي قد مؤشر الكامن وراء عدم التجانس السببي ودراسة الروابط بين المتغيرات المرتبطة الجينات والظواهر وسيطة المحتملة (مثل التدابير من الضعف المعرفي)، وكذلك أعراض سريرية محددة. بالإضافة إلى ذلك، فقد قيل أن تحديد الجينات قابلية للالظواهر وسيطة أو بديلة بدلا من ADHD السريري قد يكون نهجا أكثر فائدة. في معظم الحالات، هي بيانات حتى الآن غير حاسمة، وبالتالي نحن نركز على النتائج التي تم تكرارها بشكل مستقل بغرض توضيح الاتجاهات المحتملة في المستقبل.
الأعراض السريرية
وجود السلوك المعادي للمجتمع هو علامة سريرية هامة من عدم التجانس في ADHD، وفهرسة أكبر شدة السريرية، والنتيجة الأكثر فقرا
(72، 73) المشاكل المستمرة في حياة الكبار، وهي جمعية أقوى
(71) مع العجز العصبي
(74) وأعلى تحميل الجيني (
75). وبالتالي،
هناك أسباب
مسبقة لإجراء التحليلات التي تأخذ السلوك المعادي للمجتمع في ADHD بعين الاعتبار. على سبيل المثال، أظهر تحليل جديد لبيانات مجتمعة من المملكة المتحدة وجمهورية ايرلندا دليل على ارتباط مع أليل
DRD4 7R في عينة من الأطفال الذين يعانون من ADHD على حد سواء والسلوك المعادي للمجتمع الذي لم يكن موجودا في ADHD وحده
(76). دراسة أخرى، على أساس عينة موسعة من جمهورية ايرلندا، الحصول على نتائج مماثلة
(77). وقد درست الدراسات غيرها من الميزات المظهرية مختلفة؛ على سبيل المثال، مما يدل على جمعية فرعية ADHD معينة ومحددة وفقا لكثرة الغفلة أو أعراض النشاط الزائد والاندفاع (الجدول
1)، مع
DRD5 (78) وجمعية استمرار ADHD الأعراض مع
DRD4 7R
(79). لا يزال هناك شكوك كبيرة فيما يتعلق العجز العصبي الأساسية في ADHD
(80، 81). وهكذا، وقد استخدمت الدراسات الجينية التي بحثت العجز العصبي مجموعة متنوعة من التدابير المختلفة مما يجعل المقارنة صعبة. وقد وجدت بعض الدراسات الردود أسرع وأكبر انخفاض عصبي في الأطفال الذين يعانون من ADHD، الذين يحملون تكرار
DRD4 7R أليل
(82، 83). في المقابل، فشل الآخرين للعثور على العجز في 7R ناقلات
(84، 85). وقد دعا تصوير الأعصاب بشدة باعتبارها استراتيجية مفيدة على حد سواء لتحديد جينات القابلية للADHD ولمزيد من دراسة الروابط الجينية النمط الظاهري
(86، 87). وهذه الدراسات جارية ولكن لا تزال باهظة الثمن وبالتالي بالضرورة تستند على عينات صغيرة. وهكذا، كانت تكرار وحجم عينة كاف، والتي تعتبر حاسمة بالنسبة للدراسات الجينية، من الصعب تحقيق حتى الآن.
وقد استهدفت عدد من الدراسات الوراثية في تحديد الكمي مواضع سمة (QTLs) لعشرات ADHD الأعراض في السكان غير السريرية. ما هي الأدلة المتاحة تشير إلى أن بعض، ولكن ليس كل شيء، من نتائج الجمعية من العينات السريرية يتم تكرارها في دراسات QTL على أساس السكان من ADHD
(DAT1 وSLC6A4) (41، 63، 88). ولكن، حتى الآن، فقد كانت النتائج من الدراسات جمعية QTL القائمة على السكان أضعف من أن من الدراسات السريرية على أساس الحالة
(41) وقضية لاستخدام هذا النهج ليكون بديلا لنهج التشخيص للدراسات الجينية الجزيئية لم يصدر.
من المسببات المرضية من ADHD مثل كل اضطرابات معقدة لا يفسر بالكامل من الجينات. كما تساهم العوامل البيئية. الأكثر اتساقا وبقوة المرتبطة هؤلاء هم التعرض للتدخين الأم
في الرحم (89، 90) مع نسبة مجمعة احتمالات 2.38 (95٪ CI 1.61، 3.52) (لانغلي
وآخرون، مخطوطة في الإعداد)، وانخفاض الوزن عند الولادة / عمر الحمل مع خطر ذكرت النسبي 2.64 (95٪ CI 1،85-3،78) من التحليل التلوي
(91).
ليس كل الأفراد المعرضين لعوامل الخطر البيئية وضع الاضطراب، وهذا هو والأفراد تختلف في استجابتها لعوامل بيئية محددة. على قدم المساواة، لأمراض معقدة، وليس جميع الأفراد تحمل متغيرات جينية قابلية ستعمل على تطوير اضطراب ما لم يتعرضون لعوامل الخطر البيئية. ومن المسلم به الآن هذه الظاهرة من تفاعل الجينات والبيئة على نحو متزايد باعتبارها مساهما هاما في الأمراض المعقدة والسلوك مثل أمراض القلب والأوعية الدموية
(92)، والاضطرابات العصبية والنفسية
(93) والسلوك المعادي للمجتمع
(94) ويمكن أن تسهم في عدم تكرارها عبر الدراسات الجينية الجزيئية . على الرغم بما في ذلك المتغيرات البيئية يمكن أن تعزز قوة دراسات الربط
(95)، حتى الآن لم يتم استخدام هذا النهج في الدراسات ربط ADHD. في دراسة جمعية واحدة من عينة غير السريرية (ADHD لم تنظر نفسه)، وقد أظهرت
SLC6A3 480 سنة مضت أليلية البديل لتترافق مع عشرات أعراض النشاط الحركي الزائد والتسرع فقط في أولئك الذين تعرضوا لتدخين الأم أثناء الحمل
(96) ولكن هذه النتيجة تحتاج النسخ المتماثل.
وراسخة مساهمة الوراثية لADHD، ونتيجة لذلك، في السنوات الأخيرة، كان هناك ظهور الدراسات الجينية الجزيئية. وقد أسفرت مرشح الدراسات جمعية الجينات الوظيفية من ADHD عدد من النتائج تكرارها. حتى الآن، والمرشحين وظيفية كانت كلها تقريبا من الجينات المرتبطة رشح، على الأقل جزئيا، من خلال الدراسات على الحيوانات، مما يشير إلى أن هذا النهج قد تكون صالحة لمدة ADHD. دراسات الربط كامل الجينوم هي في مرحلة مبكرة وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات إذا بالجينات هي الكشف عن هويته عن طريق الاستنساخ الموضعية.
المتغيرات المرتبطة بها من حجم تأثير صغير (ذكرت OR من التحليلات الوصفية من 1،13 حتي 1،9)، على الأقل عند النظر في العزلة. ومع ذلك، تشير نتائج الدراسة الوبائية والسريرية الجينية التي ADHD هو غير متجانسة، ومن المرجح أن يكون من المهم أن الجينات والبيئة والجينات الجين التفاعلات
(97). احتمال تفاعل الجينات الجين في ADHD قد تفيد من الدراسات على الحيوانات باستخدام شاشات التعديل على أساس الطفرات العشوائية
(98) أو من فهم أكبر لبيولوجيا الأعصاب الدوبامين العصبي. وسيكون من المهم أيضا أن الجيل القادم من الربط وجمعية الدراسات تدمج تقييم بسهولة (وبالتالي من السهل تكرارها) تدابير من المخاطر البيئية والسريرية، والمؤشرات ربما العصبي بسبب عدم التجانس. ADHD هو اضطراب التي يمكن تشخيصها مع موثوقية عالية ومما يدل على صحة العصبية الحيوية. الأدلة الوراثية الجزيئية التي تم إنشاؤها حتى الآن من شأنه تعزيز فائدة من التركيز على النمط الظاهري من ADHD السريري. ونتائج الدراسات الجينية المستمرة والجديدة ستكون حاسمة في توضيح الآن التسبب في هذه الحالة.
« آخــر المشـاركــات »
11-19-2015, 12:57 AM
علم الوراثة من عجز الانتباه وفرط الحركة
العرض المتطور
