PROSAP / SHANK وأي إس دي إس
فقدان نسخة واحدة من ProSAP2 / Shank3 في البشر تساهم إلى حد كبير في سلوك التوحد في فيلان مكديرمد متلازمة (متلازمة حذف 22q13) (Bonaglia وآخرون،
2001؛ فيلان وآخرون،
2001؛ ويلسون وآخرون،
2003؛ مانينغ وآخرون .،
2004). معظم حالات فيلان مكديرمد متلازمة هي نتيجة
لإزالة فواصل
نوفو في الذراع الطويلة من كروموسوم 22 يسبب microdeletion من كروموسوم 22 الذي جزء من الذراع الطويلة البعيدة (ف) من الكروموسوم مفقود (وونغ وآخرون،
1995) . وتتميز هذه المتلازمة التي كتبها معتدلة إلى التخلف العقلي العميق، ونقص التوتر حديثي الولادة، تأخر في النمو العالمي، من الطبيعي أن النمو المتسارع، غائبة إلى تأخر بشدة خطاب (مانينغ وآخرون،
2004)، وميزات تشوه طفيفة (فيلان،
2008). ووصف السلوك بأنه "التوحد مثل" مع الدفاعي عن طريق اللمس، والقلق في المواقف الاجتماعية، وتجنب الاتصال بالعين، والسلوك في التنبيه الذاتي. تعتمد على التحليل الإحصائي محدودة، تم تقدير معدل حدوث الوقوع في نطاق 2،5 حتي 10 لكل مليون ولادة (Trabacca وآخرون،
2011). وهذا المعدل يزيد على الأرجح مع تحسين الأدوات الوراثية، لأن حتى الآن، العديد من الأفراد مع هذا الحذف قد يتطلب اثنين أو أكثر من الدراسات كروموسوم قبل الكشف عن الحذف (فيلان وآخرون،
2001). في الوقت الحاضر، علاج فيلان مكديرمد متلازمة هي أعراض وداعمة وتعالج الأعراض الفردية لكل مريض. يبدو أن haploinsufficiency من الجين ProSAP2 / Shank3 لتقديم وصلة الأكثر مباشرة لأحد أعضاء الأسرة البروتين ProSAP / شانك إلى ASD. بالإضافة إلى ذلك، تم مؤخرا ذكرت الطفرات المرتبطة بالتوحد في ProSAP1 / Shank2، ProSAP2 / Shank3، وShank1 (دوراند وآخرون،
2007؛ Moessner وآخرون،
2007؛ غوتييه وآخرون،
2009؛ بركل وآخرون،
2010؛ . بينتو وآخرون،
2010؛ ساتو وآخرون.
2012). وكانت الطفرات في ProSAP2 / Shank3 مرتبطة ASD الأولى التي يمكن العثور عليها في ProSAP / شانك أفراد الأسرة وشملت الحذف، الازدواجية، والطفرات نقطة (دوراند وآخرون،
2007؛. Moessner وآخرون،
2007؛. غوتييه وآخرون،
2009). وفي وقت لاحق، تم تحديد الطفرات المرتبطة ASD في ProSAP1 / Shank2 (بركل وآخرون،
2010؛ بينتو وآخرون،
2010)، ومؤخرا في Shank1 (ساتو وآخرون.
2012). يثير الاهتمام والفضول، تم العثور على طفرات في ProSAP1 / Shank2 (C1384T)، وكذلك ProSAP2 / Shank3 (InsG3680) التي قد تؤثر على قدرتها على توطين synaptically بسبب اختلال الزنك ProSAP / شانك C-محطة 2+ -binding مجال SAM . ومع ذلك، والبروتينات ProSAP / شانك ليست هي الجينات الوحيدة لتكون مرتبطة مباشرة مع ASD. تم العثور على طفرات الجينوم، الحذف أو الازدواجية المرتبطة أي إس دي إس في جينات متعددة. يمكن وضعها عددا مذهلا من هذه الطفرات في المسار الافتراضي في نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic مثير، حيث البروتينات سقالة مثل ProSAP1 / Shank2، ProSAP2 / Shank3، Shank1، GKAP، أو LASP1 ويمكن الاطلاع على كثافة بعد المشبكي (PSD) (Grabrucker وآخرون .،
2011A). وعلاوة على ذلك، والبروتينات ProSAP / شانك ربط المجمعات عبر متشابك من Neuroligins وNeurexins (ماير وآخرون،
2004) التي هي الخلية جزيئات الالتصاق التي تنسق اللدونة الهيكلية ما بعد وقبل متشابك (Arons وآخرون،
2012). أنها مستقبلات العنقودية أيضا في مديرية الأمن العام مثل المجموعة الأولى mGluRs (Verpelli وآخرون،
2011)، والتي تتأثر FMRP (X الهش البروتين التخلف العقلي) (هاجيرمان وآخرون،
2010). طفرات / سبق المرتبطة الحذف في كل البروتين المذكورة أعلاه مع أي إس دي إس. ومع ذلك، فمن الممكن أن معظم الجينات التي تم تحديدها يرتبط أي إس دي إس هي جزء من آلية المشتركة التي لا تتأثر إلا عن طريق الطفرات أو الحذف من الجينات، ولكن أيضا من البيئة (مثل معدن أيون التوازن) التي تعمل البروتينات المشفرة .
PROSAP / SHANK والزنك
المشابك الكيميائية تخدم تقاطعات الخلية كما متقدمة للغاية في الجسم، والتي تحتفظ ليونة ملحوظة طوال حياتهم. تحدد هذه اللدونة متشابك قوة انتقال متشابك على أساس النشاط الماضي من المشبك. هذه القوة يمكن عن طريق التضمين آليات إما قبل المشبكي أو بعد المشبكي ويمكن أن تستمر من بضع مئات من ميلي ثانية لأسابيع أو حتى لفترة أطول. وبوساطة آليات اللدونة قصيرة الأجل في الغالب من خلال التعديلات المحلية من البروتينات، في حين اللدونة على المدى الطويل يؤدي إلى تغييرات هيكلية في الاتصالات متشابك وتعتمد على
دي نوفو تخليق البروتين (لينش،
2004). يعتبر اللدونة متشابك كأساس لجميع وظائف رئيسية من الدماغ، بما في ذلك عمليات التعلم والذاكرة.
تتميز نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic مثير من قبل cytomatrix بعد المشبكي معقدة بشكل خاص، وPSD. مديرية الأمن العام هو عبارة عن شبكة من البروتينات التي كشف معا، تنبيغ ودمج إشارات متشابك. وبالنظر إلى أن البروتينات ProSAP / شانك تحتل مكانة مركزية في مديرية الأمن العام ولديها مجموعة كبيرة ومتنوعة من الشركاء ملزمة، فإنها يمكن أن تعتبر البروتينات السقالات سيد PSD (Boeckers وآخرون،
2002). وأظهرت دراسات سابقة أن إجراءات متضافرة من ProSAP / شانك وأيونات الزنك ضروري لسلامة الهيكلية للPSD (Grabrucker وآخرون،
2011b). ضمن الزنك الدماغ 2+ يلعب دورا في انتقال متشابك، بمثابة معدل عصبي الذاتية ومهم لعملية التمثيل الغذائي الحمض النووي والنمو أنيبيب الدماغ (فايفر وبرافرمان،
1982). يتم إثراء أيونات الزنك في الحويصلات قبل المشبكي محطات glutamatergic (فريدريكسون وآخرون،
2005) والزنك 2+ التي يتم تحريرها من الأعصاب الطرفية بربط زد 2+ مستقبلات الغلوتامات ومستقبلات و / أو يدخل المقصورة بعد المشبكي (عساف وآخرون .،
1984؛ هاول وآخرون،
1984؛ لي وآخرون،
2001؛ Fredericksen وآخرون،
2005؛ هوانغ وآخرون،
2008؛. بيسير وآخرون،
2009). داخل الخلية، تم العثور على الزنك 2+ على وجه الحصر تقريبا ببروتينات. يناير وآخرون.
(2002) أظهرت أن الزنك 2+ محتوى عناصر أمنية خاصة النقاء مرتفع نسبيا مع 4.1 nmoles / ملغم بروتين
وأنه في
المختبر عناصر أمنية خاصة مفككين يمكن تجميعها التالية الزنك 2+ ملزمة لالزنك معين 2+ -binding البروتينات (يناير آخرون. ،
2002) وربما تشمل ProSAPs / شانكس التي هي جزء هام من مديرية الأمن العام.
البروتينات ProSAP / شانك (ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3) تمتلك العقيمة ألفا عزر (SAM) المجال C المحطة قادرة على ربط الزنك 2+. حاليا، وقد تم تحديد أكثر من 100 المجالات SAM مختلفة في جينوم الثدييات (Gundelfinger وآخرون،
2006). ومع ذلك، ليس كل مجال SAM قادر على ربط الزنك 2+ (تشياو وباوي،
2005) والمجالات SAM لها وظائف متعددة. ميزة واحدة على سبيل المثال هي القدرة على المنتسبين الذاتي، وتشكيل إما oligomers أو مغاير البوليمرات هومو أو أو في بعض الحالات ملزمة لRNA والحمض النووي (تشياو ETAL.
2004؛ دي Rycker والأسعار،
2004؛ كلمات وآخرون،
2005، تل آخرون،
2006؛ Oberstrass وآخرون،
2006؛. تشياو وآخرون،
2006). وتماشيا مع هذا، المجال ProSAP2 / Shank3 SAM قادر على المنتسبين الذاتي (Naisbitt وآخرون،
1999) وقد تولد عدم التجانس البنيوي والوظيفي عن طريق دمج مختلف ProSAPs / شانكس إلى heteropolymers. وProSAP2 / Shank3 SAM و المجال ProSAP1 / Shank2 SAM ضرورية لتوطين متشابك من البروتين (Boeckers وآخرون،
2005)، ومع ذلك، فإن دور المجال Shank1 SAM أقل وضوحا. تشابه تسلسل بين المجالات SAM من أفراد الأسرة ProSAP / شانك مرتفع للغاية مع ProSAP2 / Shank3 تقاسم 72٪ و 68٪ الهوية مع Shank1 وProSAP1 / Shank2، على التوالي (Gundelfinger وآخرون،
2006). ومع ذلك، يتم تغيير بقايا يسين في ProSAP2 / Shank3 (Leu1742) إلى الفينيل ألانين في Shank1. هذه الأحماض الأمينية هو أمر حاسم لتشكيل صفائح منذ تحور Leu1742 إلى ألانين في ProSAP2 / Shank3 يتداخل مع ProSAP2 / تشكيل ورقة Shank3. وعلى النقيض من ProSAP2 / Shank3 وProSAP1 / Shank2، غير مطلوب المجال Shank1 SAM لتوطين Shank1 لنقاط الاشتباك العصبي (Boeckers وآخرون،
2005) وربما يكون استهدفت بشكل كاف فقط لعناصر أمنية خاصة مع متشكلة ProSAP2 / Shank3 وProSAP1 / سقالة Shank2 (Grabrucker وآخرون،
2011b). يشكل المجال ProSAP2 / Shank3 SAM بوليمر حلزونية و، مع القدرة البوليمرات مجال ProSAP2 / Shank3 SAM لمحاذاة جنبا إلى جنب، يمكن أن تشكل بنية تشبه ورقة (بارون وآخرون،
2006). ورقة ProSAP2 / Shank3 بالتالي يمكن العثور على طائرة من ألياف حلزونية التي تترك المجالات المتبقية من ProSAP2 / Shank3 تتأثر. بهذه الطريقة، وصحائف تجميعها من ProSAP2 / Shank3 قادرة على التفاعل مع كل من البروتينات مديرية الأمن العام ومكونات هيكل الخلية.
زد 2+ ملزم ينظم كثافة التعبئة من ProSAP / شانك داخل ورقة (بارون وآخرون،
2006) مع الزنك 2+ أيونات تجنيدهم إلى منصات الجزيئات الكبيرة التي جمعتها المجالات SAM (تشياو وباوي،
2005) من ProSAP2 / Shank3 ويحتمل أن تكون ProSAP1 / Shank2 (بارون وآخرون،
2006؛. Gundelfinger وآخرون،
2006). يقع الموقع الزنك 2+ -binding في المجال ProSAP / شانك SAM بطريقة تساعد تشكيل ورقة. على وجه الخصوص، يبدو الزنك 2+ لتحقيق الاستقرار الجسور الملح عبر واجهات اثنين مجال SAM عن طريق الربط مباشرة الأحماض الأمينية واحد في كل زوج (بارون وآخرون،
2006). اثنين من أفراد الأسرة ProSAP / شانك ثلاثة قادرا على ربط فعال الزنك 2+ عبر المجالات SAM الخاصة بهم. يبدو Shank1 لتحقيق الاستقرار في نقاط الاشتباك العصبي في آلية الزنك 2+ حساسة. منذ عناصر أمنية خاصة الوليدة يبدو في البداية تمتلك فقط ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 (Boeckers وآخرون،
1999؛ Grabrucker وآخرون،
2011b)، فمن الممكن أن الاتصالات الأولية لا يمكن الحفاظ بحضور محلي الزنك الكافي 2 + التركيز. علاوة على ذلك، بالإضافة الاصطناعية من الزنك 2+ يؤدي إلى زيادة تجمع واستهداف ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3، الذي يشير إلى وجود آلية محتملة لتغيير مستويات البروتين ProSAP / شانك المحلية (Grabrucker وآخرون،
2013). مع الأخذ في الاعتبار أن يتم تحريرها الزنك 2+ مع انتقال متشابك، فمن المثير للاهتمام أن ورقة / Shank3 ProSAP2 قد تتغير بسرعة الشكل عن طريق التجميع أو التفكيك ورقة من وحدات أصغر نتيجة لإضافة أو إزالة SAM التفاعلات المجال (Gundelfinger وآخرون .،
2006) مدفوعا الزنك المحلي 2+ التركيز. وتماشيا مع هذا، وقد أظهرت التجارب السابقة أن الخلايا نموا في الزنك 2+ - المنضب المتوسطة لديها أقل متشابك ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 نقاط ومناعيا في 10 ميكرون طول التغصنات في DIV10 باستخدام مناعية. CaEDTA وTPEN [N، N، N '، N'-
tetrakis - (2-Pyridylmethyl) الإيثيلين]، وهما قوية الزنك 2+ chelators، وإعادة توزيع الزناد من ProSAP2 / Shank3 وProSAP1 / Shank2 من المشبك إلى أكثر انتشارا وشجيري التعريب في الخلايا العصبية قرن آمون في الثقافة (Grabrucker وآخرون،
2011b). ورقة / شانك ProSAP ضمن الدالة مديرية الأمن العام كمواقع لرسو السفن لعدد كبير من البروتينات التفاعل. وبالتالي فإنه من المعقول أن البروتينات ProSAP / شانك إضافية قد توفر مواقع لرسو السفن الجديدة وتؤثر على الهيكل العام للمديرية الأمن العام. اقترحنا سابقا نموذج الذي ProSAP / شانك تعبير البروتين وكذلك كمية البروتين ProSAP / شانك استهداف لpostsynapses مثير له تأثير على إنشاء المشبك السليم والنضج (Grabrucker وآخرون،
2011A). وهذا، بدوره، قد يؤدي إلى مزيد من الآثار المصب التأثير على عدد من الشركاء بما في ذلك التفاعل Neuroligin / Neurexins (Arons وآخرون،
2012). منذ Neurexin وNeuroligin التفاعل عبر شق متشابك هذا لديه القدرة على نقل تغييرات في مديرية الأمن العام إلى الموقع قبل المشبكي. من ناحية أخرى، التنظيم السلبي من ProSAP / شانك، كما وجدت في فيلان مكديرمد متلازمة، أو المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، قد يؤدي إلى فقدان جزيئات سقالة كافية، مما يؤثر على العدد الإجمالي واستقرار PSD. مسارات من خلالها هذه الآثار قد تتكشف لا تزال غير مفهومة جيدا، ولكن قد الاتصال Neuroligin / Neurexin الإشارات عبر التشابك، مرة أخرى، أن تكون عاملا مهما. A Neurexin / Neuroligin / شانك إشارات الطريق (Bourgeron،
2009) يمكن أن يكون ليس فقط مهم لتحقيق الاستقرار الاتصالات متشابك، ولكن أيضا للتوسط اللدونة متشابك والنضج.
وبالتالي قد توفر للمواقع ملزمة إضافية لexocytosed AMPAR أن تعتمد على زيادة نشاط على وزنك 2+ معتمد على في ProSAP2 / Shank3 البروتينات سقالة في مديرية الأمن العام. على العكس من ذلك، تبين حدوث انخفاض في مستويات مستقبلات أمبا في ProSAP2 / Shank3αβ - / - الفئران (Bozdagi وآخرون،
2011). بالإضافة إلى ذلك، upregulation من مستويات البروتين ProSAP2 / Shank3 في مديرية الأمن العام عن طريق الزنك 2+ يسبب إشارة عبر التشابك. وتظهر بيانات مؤخرا أن الزيادة في ProSAP2 / Shank3 يؤدي إلى زيادة في مستويات البروتين قبل المشبكي وأن هذه الإشارة يمكن أن يكون وفكت حظر Neuroligin-Neurexin تشكيل معقد (Arons وآخرون،
2012). وعلاوة على ذلك، فإن الزيادة في ProSAP2 بعد المشبكي / كما زادت Shank3 بركة حويصلة في محطة (Arons وآخرون،
2012). وهكذا، في مجملها، وتنظيم ProSAP2 / Shank3 عبر الزنك 2+ هو في وسط اثنين من الميزات الهامة لنشاط متشابك اللدونة-وتعتمد زيادة في كثافة مستقبلات بعد المشبكي كأساس لLTP، وتنسيق اللدونة قبل المشبكي جنبا إلى جنب مع التغييرات بعد المشبكي .
على هذا الأساس، يمكن اقتراح نموذج (الشكل
1)، حيث يطلق النشاط متشابك الزنك 2+ في شق متشابك، وكذلك تفعيل NMDA وأمبا مستقبلات. قد الزنك 2+ ثم نقل من في postsynapse وربط البروتينات ProSAP2 / Shank3، التي هي جزء من تجمع للذوبان، وتحويل بعض الجزيئات إلى تجمع PSD ملزمة وبالتالي استقرار أو إعادة عرض السقالة ProSAP2 / Shank3 PSD. بدلا من ذلك، فمن الممكن أن النشاط متشابك النشرات الزنك 2+ من مخازن بعد المشبكي مثل الميتوكوندريا أو من metallothioneins (MTS) الذي لا بد منه. خفضت الفئران التي تفتقر إلى الزنك حويصلي 2+ نقل مخازن قبل المشبكي من الزنك 2+. وكشفت الملاحظات الأولية لا متشابك أو سلوكية العجز (كول وآخرون،
1999 في هذه الفئران ولكن أظهرت عدة دراسات لاحقة أن لديهم عجز في التمييز السياقية والمكانية الذاكرة العاملة (Adlard وآخرون،).
2010؛ مارتل وآخرون،
2010 ؛ Sindreu وآخرون،
2011). أعربت الفئران التي تفتقر إلى neuronally MT-3 في المقابل تظهر انخفاضا في الزنك الدماغ 2+ تركيزات نظرا لعدم وجود الزنك 2+ بد أن MT-3 ترك مخازن قبل المشبكي تتأثر (إريكسون وآخرون،
1995، 1997). لأنها تكشف التفاعلات الاجتماعية المتضائلة، ومحاكاة جوانب أي إس دي إس، (كومورا وآخرون،
2009)، فضلا عن عيوب في انتقال متشابك. وهكذا، صدر presynaptically الزنك 2+ (الشكل
1)، ولكن من المرجح postsynaptically صدر الزنك 2+ أو كليهما قد تسهم في تنظيم ProSAP / شانك من نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic والدوائر التي هذه المشابك حاسمة.
الشكل 1. نموذج لالزنك بعد المشبكي 2+ يشير عبر ProSAP2 / Shank3 في نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic. (يسار) النشاط متشابك يؤدي إلى الغلوتامات والزنك 2+ الإفراج عن المحطة قبل المشبكي تليها تفعيل بعد المشبكي NMDA وأمبا مستقبلات. مع هذا، يدخل مجانا الزنك 2+ في حجرة بعد المشبكي عبر قنوات مثل NMDAR أو AMPAR. ومع ذلك، قد النشاط متشابك أيضا إطلاق سراح الزنك 2+ من النظام التجاري المتعدد الأطراف أو الزنك 2+ المحلات الأخرى. هذه الزنك 2+ قادر على ربط البروتينات ProSAP2 / Shank3 التي هي جزء من تجمع للذوبان تحويل بعض الجزيئات إلى تجمع PSD ملزمة وبالتالي استقرار سقالة ProSAP2 / Shank3 PSD. في موازاة ذلك، كآلية للLTP بعد النشاط متشابك وعلى سبيل المثال بوساطة الزيادة في كاليفورنيا بعد المشبكي 2+ وتفعيل كمكي، يمكن أن يتم الاتجار بهم AMPARs إضافي لغشاء بعد المشبكي وترتكز على PSD عبر المرفقة حديثا ProSAP2 / Shank3 PSD البروتينات سقالة. (الحق) زيادة في حجم بعد المشبكي يجب تنسيق مع التغييرات قبل المشبكي. يثير الاهتمام والفضول، وupregulation من مستويات البروتين ProSAP2 / Shank3 في PSD يؤدي إلى زيادة في مستويات البروتين والحويصلة قبل المشبكي بوساطة مجمعات للNeuroligin Neurexin.
ومع ذلك، كل ProSAP / شانك أفراد الأسرة قد تسهم في ماكياج واللدونة من المشبك في الطريقة الخاصة بها. على سبيل المثال، overexpression من Shank1 يدفع نضوج العمود الفقري شجيري دون زيادة كثافة المشبك، في حين overexpression من ProSAP2 / Shank3 الحث على تشكيل نقاط الاشتباك العصبي جديدة، بل والعمود الفقري شجيري (Roussignol وآخرون،
2005؛ Grabrucker وآخرون،
2011b). وعلاوة على ذلك، Shank1، وهذا لا ربط الزنك 2+ والتي تعتمد على مجال PDZ، بدلا من مجال SAM من أجل توطين متشابك، يشكل مجمع مع هوميروس في مديرية الأمن العام (هاياشي وآخرون،
2009). على الرغم من أن كلا ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 قد حصر لنقاط الاشتباك العصبي في الزنك 2+ تعتمد الطريقة، لأنها قد تؤدي أدوارا مختلفة داخل PSD. على سبيل المثال، في إطار المخطط، ProSAP1 / Shank2 الفئران خروج المغلوب يعوض جزئيا عن غياب ProSAP1 / Shank2 مع ProSAP2 / Shank3، وProSAP2 / Shank3αβ تظهر الفئران خروج المغلوب تعويض عن فقدان ProSAP2 / Shank3 التي كتبها ProSAP1 / Shank2 (Schmeisser وآخرون .،
2012). إلا أن هذه الحيوانات لا تزال تظهر العجز محددة في تكوين مستقبلات الغلوتامات مع زيادة في NMDA وأمبا مستويات مستقبلات في ProSAP1 / Shank2 - / - وانخفاضا في مستويات مستقبلات أمبا في ProSAP2 / Shank3αβ - / - الفئران (Schmeisser وآخرون،
2012). على الرغم من أنه قد لا يكون العامل الوحيد لهذا التعويض، يمكن للمرء أن يتكهن بأن ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 البروتينات تشكل heteropolymers على ملزمة لزد 2+ في مديرية الأمن العام في الحيوانات widtype. في الحيوانات خروج المغلوب ومع ذلك، سيتم يفضل homopolymers افتراض تركيزات متساوية الزنك 2+ في دور الستة عشر وwildtype الحيوانات. وبالتالي من المتوقع زيادة صافية من أفراد الأسرة المتبقية. ومع ذلك، فإن التعديلات المستمرة في تكوين مستقبلات قد تشير إلى أن homopolymeric السقالات ProSAP2 / Shank3 لديها قدرة أعلى لتجميع مستقبلات الغلوتامات مقارنة ProSAP1 homopolymeric / السقالات Shank2. ونظرا لأهمية تنظيم ProSAP2 / Shank3 التي كتبها الزنك 2+، نقصه قد يؤثر ProSAP / شانك السقالات مما يؤدي إلى عيوب متشابك.
الزنك وأي إس دي إس
وقد كشفت الدراسات السابقة على حدوث زيادة كبيرة في نقص الزنك 2+ في مرضى التوحد مقارنة مع الضوابط (والش وآخرون،
2001، 2002؛ جين ويان،
2010، ياسودا وآخرون،
2011) فضلا عن ارتفاع النحاس 2 + في عينات من الموضوعات مع التوحد (لاكشمي بريا وغيثا،
2011). وعلاوة على ذلك، أكدت دراسات أخرى أن نسبة من النحاس 2+ / الزنك 2+ هو زيادة في الموضوعات مع التوحد (فابر وآخرون،
2009). النحاس والزنك 2+ 2+ لها أدوار المتنافسة داخل الجسم مع النحاس 2+ الزائد يسبب نقص الزنك 2+ (قاعة آخرون،
1979؛ Huster
2010) وقد اقترح والنحاس 2+ / الزنك 2+ نسبة والعلامات البيولوجية للأطفال المصابين بالتوحد (فابر وآخرون،
2009). ومع ذلك، استنادا إلى البيانات الأخيرة، الزنك 2+ نقص وخاصة الأمهات الزنك 2+ نقص خلال الحمل - قد لا يكون سوى العلامات البيولوجية لمرض التوحد، ولكن عامل خطر. في دراسة حديثة، تم التحقيق الزنك الشعر تركيزات 2+ من 1967 أطفال المصابين بالتوحد وتم العثور على حالات نقص الزنك 2+ في الفئة الرضع الذين تتراوح أعمارهم من عمره 0-3 مع 43.5٪ للذكور و 52.5٪ للإناث ( . ياسودا وآخرون،
2011): أعلى بشكل كبير من <1٪ من السكان الطبيعي. أخذت معا، فإن هذه النتائج تشير إلى أن نقص الزنك عند الأطفال 2+ قد تسهم في التسبب في مرض التوحد (ياسودا وآخرون،
2011). يثير الاهتمام والفضول، التي تراكمت لديها أدلة كثيرة على أن نقص الزنك يسبب الأعراض النفسية العصبية 2+ والتعلم وضعف الذاكرة (غولوب وآخرون،
1995)، والمشاكل السلوكية والعاطفية في النماذج الحيوانية والكائن البشري (شانكار براساد و،
1998). وعلاوة على ذلك، نقص الزنك 2+ يؤدي إلى تعزيز الغلوتامات التحفيز الزائدة، وبالتالي يرتبط مع حدوث النوبات. ومن المثير للاهتمام، وكثير من المرضى الذين يعانون من التوحد يعانون من الصرع (توكمان وCuccaro،
2011). فإنه يبقى أن نرى إلى أي مدى هي وظيفة ProSAP / شانك هدفا من نقص الزنك 2+، على الرغم من أن يؤثر على نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic تتفق مع هذه الفكرة.
في الدماغ الانتهائي، 2+ كل حبات قبل المشبكي التي تحتوي على الزنك حويصلي إنشاء نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic التي تنطوي عادة العمود الفقري شجيري (بيريز Clausell وDanscher،
1985). ومع ذلك، ليس كل منطقة في الدماغ يحتوي على نقاط الاشتباك العصبي "zincergic". ومن المثير للاهتمام، والإسقاطات العصبية من وإلى هياكل تحت القشرية هي خالية إلى حد كبير من الزنك قبل المشبكي 2+. بدلا من ذلك، توقعات zincergic يرتبط بشكل انتقائي الهياكل القشرية والحوفي (Sindreu والعاصفة،
2011). وهذا يشير إلى أن الخلايا العصبية zincergic قد تكون جزءا من الشبكة الفرعية من التوقعات وجدت داخل منظومة القشرية. وعلاوة على ذلك، ليس كل المشبك داخل مناطق الدماغ التي تحتوي على نقاط الاشتباك العصبي zincergic ديه حويصلي الزنك 2+. قياسات في المنطقة CA1 من الحصين إلى أن حوالي 50٪ من شافر-جانبية نقاط الاشتباك العصبي قد يكون zincergic (Sindreu وآخرون،
2003). ومع ذلك، فإن الألياف المطحلب الحصين استثناء، منذ تظهر كافة الخلايا الحبيبية التلفيف المسنن ناضجة لإنشاء محطات zincergic. داخل المخطط النامية، يبدو الزنك 2+ في بقع الجسم المخطط معصب من قبل ما يسمى الألياف الجزيرة الدوبامين (فنسنت وSEMBA، 1988). هذا التوزيع الانتقائي بدلا من نقاط الاشتباك العصبي zincergic عندما يرتبط العجز السلوكية في نماذج الفئران يمكن أن تكشف معلومات مثيرة للاهتمام حول المفترضة-آليات patho من أي إس دي إس.
يثير الاهتمام والفضول، والعديد من الجينات المرشحة التي ترتبط مع تطور أي إس دي إس، مثل metallothioneins (MTS)، ZnT5، ERK1، COMMD1، MTF1 (معدن النسخ تستجيب عامل 1)، TrkB، ProSAP1 / Shank2، وProSAP2 / Shank3 (Serajee وآخرون القاعدة و.
2004؛ هوانغ وآخرون،
2008؛ ليفي وآخرون،
2011؛ O'Roak وآخرون،
2011؛ Grabrucker وآخرون،
2011A، نوتال وOTEIZA،
2012؛ ساندرز وآخرون،
2012) تتأثر عن طريق الزنك 2+ أو المشاركة في الزنك 2+ يشير والأيونات المعدنية التوازن (Grabrucker،
2012)، ويمكن أن تلعب دورا في نقاط الاشتباك العصبي zincergic (الشكل
2). على سبيل المثال، الزنك 2+ هو المشارك عاملا أساسيا لMTF-1، وهو عامل النسخ التي تربط لعناصر استجابة المعادن في منطقة المروج من الجينات MT التوسط استجابتها لزد 2+ (أندروز،
2001؛ فيمر وآخرون.
2005). النظام التجاري المتعدد الأطراف هي التي تحتوي على السيستين، والبروتينات داخل الخلايا مع قابلية عالية للزنك 2+ والمعادن الأخرى (أندروز،
2000). ومع ذلك، الزنك 2+ هو العامل المساعد كفاءة عالية تنظيم التعبير MT (حديقة وآخرون،
2001) تعزيز MT-3 الإنتاج في الحصين، اللوزة والقشرة الكمثري (فابر وآخرون،
2009)، وزيادة مستويات الزنك حويصلي 2+ . تم العثور على نقل تعدد الأشكال النوكليوتيدات واحد (SNP) من الجين MTF1 لتترافق مع مرض التوحد (Serajee وآخرون،
2004). ونظرا لأهمية MTF1 لتنظيم النظام التجاري المتعدد الأطراف، قد الطفرات في MTF1 يؤثر سلبا على الاستفادة من الزنك 2+ مخازن داخل نقاط الاشتباك العصبي. وعلاوة على ذلك، الزنك 2+ ينشط TrkB من قبل آلية تنظم النشاط في مديرية الأمن العام من نقاط الاشتباك العصبي مثير (هوانغ وآخرون،
2008). جزيئات المصب TrkB، بما في ذلك خريطة الطريق كيناز Erk1 / 2، يتم تنشيط مماثل الزنك 2+ في الثقافات.
الشكل 2. الجينات المرشح تتأثر الزنك 2+ أو المشاركة في الزنك 2+ الإشارات وتوازن الأيونات المعدنية المرتبطة مع تطور أي إس دي إس. في الفضاء خارج الخلية، مستقبلات مثل NMDAR وTrkB ربط الزنك 2+. بين الخلايا الزنك 2+ هي في معظمها منضمة إلى البروتينات ملزم المعادن منها الأسرة metallothionein (MTS) هي الأكثر وفرة. النظام التجاري المتعدد الأطراف هي بروتينات التي تحتوي على السيستين مع قابلية عالية للزنك 2+. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن الزنك 2+ اقترانه المجالات SAM من ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3. يتم تنشيط إشارات المصب، بما في ذلك خريطة الطريق كيناز Erk1 / 2، عن طريق الزنك 2+ والزنك 2+ هو المشارك عاملا أساسيا لMTF-1، وهو عامل النسخ ملزمة لعناصر استجابة المعادن في منطقة المروج من الجينات. COMMD1 وZnT5 قد يكون لها دور في التنظيم العام لالزنك 2+ المستويات، بالنظر إلى أن ZnT5 هو الزنك 2+ نقل أعرب في المعوية وCOMMD1 يؤثر على النحاس داخل الخلايا 2+ الذي، بدوره، يؤثر الزنك 2+ التوازن.
يحصل امتصاص الزنك 2+ في القناة الهضمية. ولكن، كيف تعميم الزنك 2+ يعبر حاجز الدم في الدماغ ويدخل في الدماغ أو ليست مفهومة جيدا CSF، على الرغم من أن وسائل النقل النشط هو المرجح. امتصاص أيضا من الزنك 2+ في الدم مهم ويمكن أن يتعرض للخطر في بعض الحالات. ZnT5 (وانغ وتشو،
2010) هي واحدة من عدة الزنك 2+ النقل في المعوية والأنسجة الأخرى (جاكسون وآخرون،
2008). ارتبط ZnT5 المصابين بالتوحد. قد يكون متورطا في نقل باللغتين، وهروب رأس المال من امتصاص الزنك 2+ حيث الطفرات قد تساهم في رفع القيود العام من الزنك 2+ التوازن تؤثر على وظيفة الدماغ. زد 2+ قد يحدث نقص
في الرحم من سوء تغذية الأم أو من زيادة التعرض للمعادن الثقيلة مثل النحاس.
في الرحم، والثدييات التي انخفضت مستويات النظام التجاري المتعدد الأطراف قد تستخدم احتياطيات الزنك 2+ أسرع مقارنة مع الأجنة مع وظيفة MT العادية (فابر وآخرون آل.،
2009). وهكذا، في مجملها، ونقص في الزنك عابرة 2+ في نافذة وقت حرج للتنمية قد تكون قادرا على تعديل مسار متشابك المرتبطة بالتوحد ويتأثر الزنك 2+. في الواقع، ونقص الزنك 2+ في القرود ريسوس الحامل له آثار على السلوك الاجتماعي للأطفال (Sandstead وآخرون،
1978).
الاستنتاجات
على الرغم من الخصائص المشتركة مثل السلوك الشاذ الاجتماعي، والعجز في الاتصال، والسلوكيات المتكررة أو النمطية، قدرا كبيرا من عدم التجانس موجود بين المرضى ASD مما يشير إلى المسببات معقدة. وتشير الدراسات الحديثة إلى مساهمة وراثية قوية لأي إس دي إس والطفرات / حذف / الازدواجية المرتبطة ASD تم العثور عليها في جينات متعددة (لي وآخرون، 2012). للأسف، لدينا معلومات حول كيفية عمل هذه الجينات على المستوى الجزيئي غير مكتملة، بل تترك مجالا كيف يسبب اضطراب على أي إس دي إس. من ناحية أخرى، تم مناقشتها عوامل بيئية طويلة للعب دور في ASD، إما سبب أو المعدلات. على سبيل المثال، الزنك 2+ وقد نوقش نقص نطاق واسع باعتبارها عامل خطر لأي إس دي إس (كورتيس وباتيل،
2008؛ Grabrucker، 2012). وبالتالي، فمن المرجح بشكل متزايد أن هناك مسارات واضحة المعالم المرتبطة تطوير ASD والتي يمكن أن تؤثر هذه الممرات من قبل البيئة. ProSAP2 / Shank3 قد تكون على العلاقة بين ماكياج البيئي والوراثي. ويتأثر ProSAP2 / Shank3 بشدة من الزنك المحلي 2+ التركيز الذي ينظمه فرة من أيونات المعادن البروتينات التوازن والعوامل البيئية مثل التغذية امتصاص أيونات المعادن. يثير الاهتمام والفضول، والزنك 2+ تم العثور على نقص في العديد من المرضى ASD.
وبالنظر إلى البيانات التي تربط بين ProSAP2 / Shank3، الزنك 2+ وانتقال متشابك، يمكن للمرء افتراض نموذج بسيط، حيث يتم تحديد الإشارات عبر التشابك (1) بمقدار ProSAP2 / Shank3 في postsynapse. في حين يساهم ProSAP2 / Shank3 في بركة للذوبان إلى إمكانات postsynapse للتغيرات التي تعتمد على النشاط، وتجمع PSD ملزمة يحدد إشارة عبر التشابك الفعلية. ومع ذلك، ونظرا لدوران مستمر بين بركتين والتحول من ذوبان إلى تجمع PSD ملزمة على النشاط، ومقدار ProSAP2 / Shank3 في أحواض يساهم في إخراج الإشارات. وهكذا، فإن تركيز (C) من ProSAP2 / Shank3 (PR2 / SH3): C PR2 / SH3 يتألف من المبلغ الإجمالي للProSAP2 / Shank3 في postsynapse في هذا النموذج (الشكل
3)، (2) من قبل تجمع نشره من الزنك 2+. بركة نشره من الزنك 2+ قد يتحدد على سبيل المثال، من خلال حجم النظام التجاري المتعدد الأطراف في postsynapse أو معدل تدفق الزنك 2+ صدر من presynapse. غير عارف مساهمة المصادر المفترضة للزنك 2+، وكمية من الزنك 2+ المتاحة للبروتينات ProSAP2 / Shank3 يعرف بأنه التركيز (C) من الزنك 2+ (الزنك): C الزنك في هذا النموذج ويحدد زيادة ProSAP2 / Shank3 بعد النشاط متشابك (الشكل 3). من هذا النموذج، فإنه يمكن استنتاج أن لالمشبك glutamatergic، للتوسط التغييرات التي تعتمد على النشاط قبل وبعد المشبكي، بحضور كل من، ProSAP2 ظيفية / البروتينات Shank3 والزنك 2+ هو المهم. على المستوى فائقة الهيكلي، الزنك 2+ مكملات أو استنزاف يسبب تغيرات في سماكة مديرية الأمن العام ومنطقة
في المختبر (Grabrucker وآخرون، 2011b). ومع ذلك، لا ترتبط جميع مكونات PSD إلى ProSAP2 / Shank3. بينما الكثير من الأدلة يشير إلى التفاعل مع GKAP، PSD95، وNMDAR، قد يكون PSD أخرى مستقبلات الراسية جمعية الأضعف مع سقالة ProSAP / شانك. وهكذا، فإن الزنك المحلي 2+ التركيز قد يؤثر على درجة أعلى هيكل النظام داخل PSD بطريقة معينة "وحدات" سيتم إثراء انتقائي. فمن الممكن أن هذا النقص في متشابك "ضبط" عندما الزنك 2+ مستويات منخفضة خلال نتائج التنمية في علم الأمراض على المستوى متشابك، ولكن أيضا على مستوى الدائرة. وهكذا، الزنك 2+ قد توفر آلية للتفاعل الجينات / البيئة عبر ProSAP2 / Shank3 التنظيم و(الأم) زد 2+ نقص قد يكون عامل خطر رئيسي لتطوير أي إس دي إس.
الشكل 3. يتم تحديد الإشارات عبر التشابك بمقدار ProSAP2 / Shank3 في العمود الفقري بعد المشبكي (ProSAP2 / Shank3 في بركة للذوبان وتجمع ملزمة PSD، الذي يعرف هنا التركيز (C) من ProSAP2 / Shank3 (PR2 / SH3): C PR2 / SH3) والتي تجمع نشره من الزنك 2+ (تركيز (C) من الزنك 2+ -ions (الزنك): C الزنك) تحديد زيادة ProSAP2 / Shank3 بعد النشاط متشابك. تعيين قيم 1-20 إلى C PR2 / SH3 وC الزنك مع 10 كونها دولة "طبيعية" من المشبك، مع إشارات عبر التشابك = (C الزنك + C PR2 / SH3 يمكن) / 2 واحد حساب الإشارة الناتجة عن ذلك. أظهرت مثالان، واحد من النشاط متشابك = C الزنك +3 واحد مع الزنك 2+ نقص = C الزنك -3. فيلان مكديرمد متلازمة بدوره يقلل C PR2 / SH3.
في السنوات المقبلة، ودراسات من العلاج لتعزيز وإشارات متشابك glutamatergic تكشف عن إمكاناتها في علاج الاضطرابات العصبية والنفسية مثل أي إس دي إس. العلاجات محاولة للتأثير الزنك الدماغ 2+ -levels عن طريق منع الإفراج، ومنع القنوات الأيونية، المكمل الزنك 2+ والتخزين المؤقت الزنك 2+ أصبحت تركيز متزايد الأهمية في علاج الأمراض العصبية والنفسية العصبية (Bitanihirwe وكانينغهام، 2009). خصوصا في فيلان مكديرمد متلازمة، وتقييم الزنك 2+ سوف الحالة تكون مثيرة للاهتمام والزنك 2+ مكملات، والتأثير على مستويات ProSAP2 / Shank3 التي يقدمها نسخة سليمة من الجين قد يكون نهجا واعدا. ومع ذلك، الزنك 2+ يتم تناولها بنشاط في الجهاز العصبي المركزي عبر حاجز الدم في الدماغ واستهدفت الزنك 2+ تسليم في الجهاز العصبي المركزي قد تتطلب أدوات جديدة للتعامل مع هذه المهمة (Grabrucker وآخرون،
2011c، 2011D).
« آخــر المشـاركــات »
09-13-2015, 08:48 PM
نقص الزنك عند الأطفال: يعانون من اضطرابات طيف التوحد
العرض المتطور
