نحن استكشاف الآليات الكامنة وراء كيفية إصابة الأم يزيد من خطر لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد في النسل. واستخدمت عدة نماذج الماوس التنشيط المناعي للأم (MIA) لدراسة الآثار المباشرة للMIA الناجم عن فيروس الأنفلونزا، وبولي (I: C) وانترلوكين IL-6 على Transcriptome على دماغ الجنين. نتائجنا تشير إلى أن جميع العلاجات MIA ثلاثة تؤدي إلى تغيرات التعبير الجيني قوية ومشتركة في الدماغ الجنيني. وعلى الأخص، هناك upregulation الحاد وعابرة للα، β γ والأسرة غلوبولين العدسة الجينات. وعلاوة على ذلك، هناك ارتباط كبير بين مستويات التعبير الجيني غلوبولين العدسة مع شدة MIA وفقا لتقييم وزن المشيمة. وتشير التغييرات الشاملة التعبير الجيني أن الاستجابة لMIA هي محاولة اعصاب من الدماغ النامية لمواجهة الإجهاد البيئي، ولكن بتكلفة تعطيل تمايز الخلايا العصبية نموذجية والنمو المحاور. نقترح أن هذا سلسلة من الأحداث قد موازية الآليات التي الشتائم البيئية تسهم في خطر الاضطرابات العصبية النمائية مثل الفصام والتوحد.
مرض التوحد؛ الدماغ. غلوبولين العدسة. التعبير الجيني؛ الأم تنشيط جهاز المناعة. انفصام الشخصية
أعلى الصفحة المقدمة
إصابة الأم هو أحد عوامل الخطر لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد. في حالة انفصام الشخصية، ومجموعة متنوعة واسعة من العدوى أثناء الحمل (الفيروسية، البكتيرية والطفيلية) ترتبط بزيادة خطر الإصابة بهذا الاضطراب في النسل. تلخيص هذه المخاطر، براون وDerkits
1 تقدير أن> 30٪ من حالات الفصام سيتم منع إذا كان من الممكن تجنب الإصابة في النساء الحوامل. حقيقة أن هذا مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض يرتبط خطر يوحي أنه استجابة الأم للعدوى التي تعتبر ضرورية لتغيير نمو مخ الجنين. في الواقع، يرتبط استجابة الأمهات أثناء الحمل (ارتفاع السيتوكينات وأضداد الممرض) مع الزيادة في حصيلة الفصام في النسل. وبالمثل لمرض التوحد، ودراسة> 10 كشفت 000 حالة في التسجيل الدنماركية الطبية وجود ارتباط بين إصابة بكتيرية أو فيروسية في الأم وزادت المخاطر بالنسبة للذرية.
2 مماثل أيضا إلى الفصام هي نتائج زيادة خطر لمرض التوحد في النسل إذا ارتقى السيتوكينات أو كيموكينات خاصة في مصل الأم أو السائل الذي يحيط بالجنين.
3، 4 والملاحظة من التوافق أعلى بكثير في التوائم ثنائي الزيجوت بالمقارنة مع الأشقاء غير التوأم تشير أيضا إلى أهمية البيئة الأمومة والجنين في التوحد.
5، 6
لتقليد المخاطر البيئية للتنمية الفصام والتوحد، وقد استخدمت عدة نماذج حيوانية لتفعيل المناعي للأم (MIA) بنجاح.
7 أولا، الأنف تقطير من فيروس الأنفلونزا البشري في الفئران الحوامل أو الرئيسيات غير البشرية يؤدي الى عدوى معتدل ولكن دون المميت، والنسل عرض سلسلة من التشوهات النسيجية والجزيئية في الحصين والقشرة.
8، 9 الصغار والكبار الماوس MIA ذرية
10 أيضا يحمل على الأعصاب المخيخ التي توجد عادة في مرض التوحد.
11، 12 وعلاوة على ذلك، الفئران الكبار الذين يولدون لأمهات مصابات عرض الانحرافات السلوكية التي هي ذات الصلة إلى كل من الفصام والتوحد، بما في ذلك العجز في التفاعل الاجتماعي، وتثبيط prepulse، حقل مفتوح والاستكشاف وجوه الرواية،
10 وكذلك تزايد responsivity إلى المهلوسات.
13 ثانيا، MIA يمكن أيضا أن يتسبب في غياب مسببات الأمراض عن طريق حقن الفئران الحوامل والفئران أو القرود مع الرنا المزدوج الجديلة الاصطناعية، وبولي (I: C) لتقليد عدوى فيروسية أو مع lipopolysaccharide في لتقليد عدوى بكتيرية. وعموما، فإن النتائج السلوكية من إصابة الأم، وبولي (I: C) ونماذج lipopolysaccharide في متناسقة مع العديد من النتائج التي استنسخت في كل من الجرذان والفئران.
7، 14، 15 الجزيئية والخلوية دراسات الأبناء الراشدين من بولي (I: C) المعالجة بالإثير القوارض تكشف تشوهات التي لها صلة بشكل واضح لمرض انفصام الشخصية، مثل زيادة مستويات GABA A مستقبلات α 2 مناعية، الدوبامين فرط الوظيفة، والتأخر في تكون الميالين الحصين، وانخفاض NMDA مستقبلات أرقام التعبير في الحصين، وانخفاض الخلايا reelin- وparvalbumin إيجابي في قشرة الفص الجبهي، وانخفاض الدوبامين D1 و D2 مستقبلات في قشرة الفص الجبهي، وتعزيز hydroxlyase التيروزين في هياكل الجسم المخطط.
16 ثالثا، MIA يمكن أن يتسبب بشكل مباشر عن طريق حقنة واحدة من خلوى انترلوكين IL-6 في الفئران الحوامل.
17 ويستند هذا النهج على النتائج أن هذا النسل عوائد حقن عرض العديد من نفس الانحرافات السلوكية وجدت في ذرية المصابين بالأنفلونزا أو بولي (I: C) السدود المعالجة بالإثير. وعلاوة على ذلك، وشارك في حقن مضاد للIL-6 كتل الأجسام المضادة آثار بولي (I: C)، مما أسفر عن نسل مع السلوك العادي. ويظهر كذلك على الأهمية الحاسمة لIL-6 في MIA قبل الاكتشاف الذي بولي (I: C) حقن في IL-6 الفئران خروج المغلوب أيضا ينتج ذرية مع السلوك العادي.
17 الفلافونويدات التي تعمل على منع JAK / STAT يشير المصب من مستقبلات IL-6 أيضا منع تحريض السلوكيات الشاذة من قبل الأمهات IL-6 الحقن.
18 الأم IL-6 هو أمر حاسم لتغيرات الغدد الصماء في المشيمة الناجمة عن MIA أيضا.
19، 20
ومع ذلك، ليست مفهومة جيدا الآثار المباشرة للMIA على دماغ الجنين. ومن الأهمية بمكان دراسة الآثار مبكرة جدا بسبب ارتفاع IL-6 التي تسببها الأمهات IL-6 الحقن عابرة، كما هو تأثير حقن الأجسام المضادة لمكافحة IL-6 حظر في السد حامل. هذه التأثيرات الحادة مع ذلك أن يؤدي إلى تغييرات دائمة في سلوك الأبناء. للحصول على فهم أفضل للأحداث الجزيئية التي تحدث في الدماغ MIA مكشوفة النامية، درسنا التغييرات Transcriptome على المرتبطة ثلاثة نماذج MIA مختلفة، والتعرف على وسطاء الأولى الحرجة التي قد تسهم في ظهور أعراض سلوكية في MIA ذرية .
أعلى الصفحة المواد والأساليب
الحيوانات والعلاجات MIA
وقد وافق جميع الإجراءات التي تنطوي على الحيوانات من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا. تم الحصول على أنثى / 6J الفئران (مختبر جاكسون، بار هاربور، ME، الولايات المتحدة الأمريكية) C57BL من منزلنا في منشأة تربية وتم إيواؤهم في أقفاص التهوية تحت ظروف المختبر القياسية. تم تزاوج الفئران بين عشية وضحاها، ووجود المكونات المهبل شهد ذلك اليوم كيوم الجنينية 0 (E0). لم بالانزعاج الإناث الحوامل، إلا لتنظيف القفص أسبوعيا، حتى E9.5 عندما كان وزنه أنها وشبه عشوائيا المسندة إلى واحدة من أربع مجموعات. احتوت كل مجموعة 4-5 الإناث الحوامل.
واستخدمت: (C I) والمؤتلف IL-6 (ريلاينس اندستريز-6) للحث على MIA في الظروف التي أدت سابقا في ذرية تغيير السلوك العلاجات مع فيروس الأنفلونزا البشرية، وبولي.
10، 17 للسماح الوقت لتطوير عدوى الانفلونزا، تم تخدير الفئران الحوامل على E9.5 البريتونى مع 10 ملغ كغم -1 زيلازين و 100 ملغ كغم -1 الكيتامين وتلقيح الأنف مع 6000 وحدة تشكيل لوحة من فيروس الأنفلونزا البشرية في 90 الفوسفات مخزنة المالحة ميكرولتر (PBS). تم حقن الفئران الحوامل على E12.5 بمحلول ملحي، وبولي (I: C) أو ريلاينس اندستريز-6. للبولي (I: C) الحقن، وبولي (I: C) ملح البوتاسيوم (سيغما الدريتش، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) حلت حديثا في المياه المالحة وتدار البريتونى في 20 ملغ كغم -1 على أساس الوزن للبولي (I: C) نفسها، وليس بما في ذلك الوزن الكلي للأملاح البوتاسيوم. تم حقن الفئران التحكم مع المالحة وحدها في 5 ميكرولتر ز -1 وزن الجسم. لريلاينس اندستريز 6 حقن، 5 ميكروغرام خالية من الناقل، والماوس ريلاينس اندستريز-6 (eBioscience، سان دييغو، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) حلت حديثا في 150 المالحة ميكرولتر وحقن داخل الصفاق. تم الفئران الحوامل قتلوا يوم E12.5 (3 ساعة بعد بولي (I: C) أو ريلاينس اندستريز 6 حقن و 3 أيام بعد التلقيح الأنفلونزا)، وأزيلت العقول الجنينية بسرعة والمجمدة في 1.5 أنابيب مل.
تحليل Transcriptome على
تم عزل الحمض النووي الريبي من العقول الجنينية الفردية باستخدام PureLink RNA مصغرة مجموعة (AMBION، شيكاغو، IL، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تقييم نوعية RNA باستخدام اجيلنت (بالو ألتو، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) Bioanalyzer. للحد من التعبير الجيني التقلبات التي لم الناجمة عن التعرض لMIA، RNA من كل الدماغ الجنيني داخل القمامة تم تجميعها في عينة واحدة، واستخدامها لتوليد عينة المسمى البيوتين لتهجين ميكروأري (خلفية مادة 1). هذا يسمح لنا لتحديد MIA الناجم عن التغييرات التعبير الجيني التي تم العثور عليها عادة في مخ الجنين من كل بطن، مما أدى إلى 4-5 يعيد لكل من الشروط الأربعة. وبالتالي، من إجمالي 138 الأجنة، 17 مجمعة تم إنشاؤها عينات الحمض النووي الريبي (كل منشؤها من جميع العقول الجنينية داخل السد حامل فرد) والمهجنة على GeneChip HT MG-430 لوحة PM 24-صفيف. على أساس التباين في تجاربنا الماوس السابقة،
21 قدرنا أن كان لدينا احتمال 80٪ لتحديد التغييرات التعبير الجيني الهامة التي كانت> 30٪. وكانت بيانات السجل 2 تحول باستخدام خوارزمية RMA، وتأسست التفاضلية التعبير. واعتبر أن الجينات وأعرب تفاضلي إذا (1) متوسط سجل نسبة 2 (ALR) بين العلاج التجريبية والضابطة تجاوزت 30٪ (| ALR |> 0.3785) و (2) كان الدلالة الإحصائية للفروق
P <0.05 باستخدام الطالب
ر -test. تم استخدام برنامج GenePattern (معهد برود، كامبريدج، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) عن المجموعات الهرمية من شدة التعبير الجيني.
الكمية PCR
تم تجميع الحمض النووي الريبي معزولة عن الأجنة المقيمين في اليسار أو اليمين الرحم القرن نسبيا، حيث كانت هناك عينتين لكل السد حامل. استخدمت الفردية RNA الدماغ الجنيني أو عينات الحمض النووي الريبي المجمعة لتوليد كدنا] [كدنا مع قدرة عالية عكس عدة نسخ (النظم البيولوجية التطبيقية، سان ماتيو، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تشغيل SYBR إقحام الأخضر الكمي PCR (QPCR) في 7300 في الوقت الحقيقي نظام PCR (النظم البيولوجية التطبيقية) مع الاشعال التالية: غلوبولين العدسة γ A (cryaa) (F: 5'-TCTTCTTGGACGTGAAGCAC-3، R: 5'-GAAATGTAGCCATGGTCATCC -3)، غلوبولين العدسة α B (cryab) (F: 5'-TGTGAATCTGGACGTGAAGC-3، R: 5'-TGACAGGGATGAAGTGATGG-3)، غلوبولين العدسة βA1 (cryba1) (F: 5'-CCTGGAAAGAGGAGAATACCC-3، R : 5'-TTATGATTAGCGGAACAGATGG-3)، غلوبولين العدسة βA2 (cryba2) (F: 5'-ACCAGCAAAGATGTGGGTTC-3، R: 5'-GCCTAATGCTGGACTCTTCG-3)، غلوبولين العدسة βA4 (cryba4) (F: 5'-CACCACTCAGGTGACTACAAGC- 3 '، R: 5'-CCAGAGGACACAAGGGTAGC-3)، βB1 غلوبولين العدسة (crybb1) (F: 5'-TCCCAGGAACATAAGATCTGC-3، R: 5'-ACGGTCACAGAAGCCATAAAC-3)، βB3 غلوبولين العدسة (crybb3) (F: 5 '-CAGCCGACGTAGTGACATTC-3، R: 5'-TCATCTACGATCTCCATCTTGC-3)، غلوبولين العدسة γ B / A / C (crygb / أ / ج) (F: 5'-AGCGAGATGGGAAAGATCAC-3، R: 5'-AGTACTGGTGGCCCTGGTAG- 3 ') وغلوبولين العدسة γ C / A (crygc / أ) (F: 5'-TGCGGCTGTATGAGAAAGAA-3، R: 5'-CCTCGGTAGTTAGGCATCTCA-3).
كل هذه الاشعال مصمم خصيصا ذكرت الكفاءة التضخيم> 90٪. وقد تم تحليل البيانات QPCR باستخدام طريقة ddCt مع الجينات التدبير المنزلي فسفوغليسرات كيناز 1 (PGK1) كما بالتطبيع.
بالإضافة إلى ذلك، QPCR عن الجينات غلوبولين العدسة cryaa، cryba1 وcrybb1 أجريت مع 34 عينات الحمض النووي الريبي المجمعة من الأجنة التعرف على المقيمين في قرون الرحم إلى اليسار أو اليمين. وعلاوة على ذلك، تم فحص التعبير عن cryaa، cryba1 وcrybb1 أيضا QPCR في كل 36 العقول الجنينية الفردية النابعة من السدود المعالجة الأنفلونزا.
ارتباط وزن المشيمة مع القياسات التعبير الجيني
في وقت لتشريح، وقد تم قياس وزن المشيمة الفردية لكل الجنين. وتم تقييم وزن المشيمة في العلاج مع غرووبويس، الذيل اثنين ر -test. بالإضافة إلى ذلك، فقد ارتبط QPCR ذكرت التعبير عن غلوبولين العدسة مع متوسط وزن المشيمة عبر العلاجات ومجموعات المراقبة باستخدام ارتباط بيرسون.
أعلى الصفحة النتائج
التغييرات في Transcriptome على flu-، وبولي (I: C) - وريلاينس اندستريز 6 المعاملة العقول الجنينية
وعولج خمسة سدود الحوامل مع ذلك، تقطير الأنف واحد من فيروس انفلونزا في E9.5. تم تشريح الأجنة في E12.5، وقت الذروة الأمهات IL-6 التعبير، وجمعت العقول. علاج واحد بولي (I: C)، كانت تدار ريلاينس اندستريز-6 أو المالحة إلى أربعة سدود الحامل لكل مجموعة في E12.5. جمعت العقول الجنينية من هذه العلاجات 3 ساعة بعد الحقن. تم عزل الحمض النووي الريبي من الدماغ بأكمله من الأجنة الفردية. حصلنا على 31-36 الأجنة في العلاج، والتي بلغت 138 عينات المخ الجنينية. لتحليل ميكروأري، وكان يتم تجميع العقول الجنينية من كل القمامة في عينة واحدة. باستخدام الفرق التعبير 30٪ من الضوابط حقن المياه المالحة والدلالة الإحصائية
للP <0.05، حددنا 256 الجينات وأعرب تفاضلي في نموذج الانفلونزا، 294 في بولي (I: C) نموذج و 195 في نموذج IL-6. دراسة كل من الجينات وأعرب تفاضلي في اتجاهين (العينات والجينات) المجموعات الهرمية غير خاضعة للرقابة من شدة التعبير الجيني، والمجموعات التجريبية الأربعة منفصلة في مجموعات متميزة (
الشكل 1A) التي تتوافق مع العلاجات MIA مختلفة، مع مجموعات رئيسية تفصل علاج المالحة من كل العلاجات MIA الثلاثة. ومن المثير للاهتمام، والغالبية العظمى من الجينات المعدلة وبولي (I: C) وupregulated وIL-6 العلاجات، على الرغم من أن هناك العديد من الجينات downregulated في علاج الانفلونزا، والتي قد تعكس التغيرات التعبير الثانوية التي وقعت خلال الفترة التي استمرت 3 أيام بعد التعرض فيروس الأنفلونزا.
الشكل 1.
وغيرت Transcriptome على الدماغ الجنينية في ثلاث تنشيط جهاز المناعة (MIA) نماذج الأمهات. (أ) تعرض جميع النصوص وأعرب تفاضلي في العلاجات MIA إلى اتجاهين (الأفقية: الجينات؛ الرأسية: عينات) التجميع غير خاضعة للرقابة باستخدام GenePattern. الخلافات التعبير الجيني هي مرمزة (التعبير الحمراء زيادة؛ الزرقاء انخفضت التعبير)، وكثافة اللون يتوافق مع حجم التغير التعبير الجيني. لاحظ أن المجموعات التجريبية منفصلة في مجموعات متميزة التي تتوافق مع العلاجات MIA مختلفة، مع مجموعات رئيسية تفصل علاج المالحة من كل العلاجات MIA الثلاثة. (ب - ز) تم إنشاؤها ثلاثة بيانات مجموعة الجينات تحدد يحركها، كل منها يحتوي على الجينات التي أعرب تفاضلي في واحد من النماذج MIA الثلاثة (256 الجينات في نموذج الانفلونزا، 294 في بولي (I: نموذج C) و 195 في المؤتلف IL-6 (ريلاينس اندستريز-6) نموذج). نحن بعد ذلك درست التعبير عن كل من هذه المجموعات الجين في الأخريين الأفواج MIA. وهكذا، تم اختبار نمط من الجينات وأعرب تفاضلي في علاج الانفلونزا في بولي (I: C) وريلاينس اندستريز 6 أفواج (ب و ج، على التوالي)، تم اختبار نمط الجينات وأعرب تفاضلي في علاج ريلاينس اندستريز-6 في الانفلونزا وبولي (I: C) الأفواج (d و e، على التوالي)، ونمط من الجينات وأعرب تفاضلي في بولي (I: C) تم تقييم العلاج في الانفلونزا وريلاينس اندستريز 6 أفواج (و) و (ز، على التوالي) . لاحظ أن أنماط التعبير الجيني كشفت في أي من العلاجات MIA ثلاثة تظهر، ارتباط كبير للغاية قوي جدا لالأخريين العلاجات MIA.
الرقم الكامل وأسطورة (273 K)
المقبل، ونحن اختبار إذا أظهرت التغييرات Transcriptome على نمط التعبير الشائع في جميع أنحاء العلاجات الثلاثة MIA مختلفة. ولقد خلقنا ثلاث مجموعات من الجينات وأعرب معظم تفاضلي: 256 الجينات في نموذج الانفلونزا، 294 في بولي (I: C) نموذج و 195 في نموذج IL-6. تم تقييم التوقيع مرنا من 256 محاضر وأعرب تفاضلي في نموذج الانفلونزا في بولي (I: C) وريلاينس اندستريز 6 transcriptomes. وجدنا أن، كمجموعة، كما تغيرت النصوص نموذج الانفلونزا بشكل ملحوظ في بولي (I: C) وIL-6 نماذج لMIA
(ص = 0.88،
P = 1.8E-84
و r = 0.85،
P = 5.95 E-72، على التوالي) (
الأرقام 1B و ج). وبالمثل، فإن 195 الجينات وأعرب تفاضلي في المجموعة IL-6-MIA تظهر فرقا كبيرا في التعبير الانفلونزا نموذج وبولي (I: C) العقول، نموذج
(ص = 0.85،
P = 1.42E-55
و r = 0.85 ،
P = 1.06E-54، على التوالي) (
أرقام 1D وه)، والتغييرات النص 294 في المجموعة IL-6 موجودة أيضا بشكل كبير في الانفلونزا وبولي (I: C) العلاج
(ص = 0.59،
P = 8.78E-29
و r = 0.59،
P = 3.9E-29، على التوالي) (
أرقام 1F وز). هذا هو مؤشر قوي على أن تؤثر على جميع العلاجات ثلاث عمليات الجزيئية مماثلة، على الرغم من آثارها قد تكون مختلفة بعض الشيء بسبب فارق التوقيت في التعرض للأنفلونزا والاختلاف الإشارات المصب المحتملة. وترد قائمة شاملة للجينات وأعرب تفاضلي ومستويات التعبير في خلفية المادة 2.
من النصوص مع 'معظم تغيرت "التعبير (> 30٪ تغير التعبير
وP <0.05 في جميع العلاجات الثلاثة) تم تغيير 41 جينات في كل من IL-6 والانفلونزا علاج، 31 في بولي (I: C) والانفلونزا، 17 في بولي (I: C) وIL-6 و 12 جينات تم تغيير مماثل في جميع النماذج MIA الثلاثة. A المجموعات الهرمية من شدة التعبير عن هذه الجينات 12 بشكل واضح يفصل بين الضوابط المعالجة المالحة من الانفلونزا، وبولي (I: C) وIL-6 العلاجات (
الشكل 2).
الرقم 2.
وتشمل تغير الأهم النصوص في كل تنشيط جهاز المناعة (MIA) العلاجات الأمهات ثلاث عدة أعضاء من الأسرة غلوبولين العدسة الجينات. تم إجراء التجميع كما هو موضح في
الشكل 1A. لاحظ أن من بين التغييرات التعبير الجيني 12 وحظ في جميع الظروف MIA الثلاثة، 5 هي الأنواع مرنا عائلة غلوبولين العدسة الجينات.
الرقم الكامل وأسطورة (73 K)
التغييرات التعبير الجيني المشترك بين العلاجات تشير إلى إشراك الأسرة الجينات غلوبولين العدسة
والمثير للدهشة، 5 من 12 الجينات التي upregulated في كل المعاملات MIA ثلاثة تنتمي إلى عائلة الجينات غلوبولين العدسة:
cryaa، crybb3، crybb1، cryba1 وcrygb / crygc. للتحقق من صحة هذه النتيجة مع وسيلة مستقلة، ولدت لنا كدنا] من RNA المجمعة من الأجنة في كل السدود. للاستفسار عن تأثير محتمل للموقع في الرحم، وRNA المجمعة بشكل منفصل من أجنة المقيمين في اليسار وأبواق الرحم الصحيحة، لذلك كانت هناك عينتين لكل السد. لأكثر عرض تفصيلي على الأسرة غلوبولين العدسة من الجينات، ونحن أيضا اختبار التعبير عن
cryab، cryba2، cryba4 وcrygc / أ. ترتبط البيانات QPCR للغاية مع البيانات ميكروأري (انفلونزا:
ص = 0.82،
P = 0.007؛ بولي (I: C):
ص = 0.84،
P <0.005؛ ريلاينس اندستريز-6:
ص = 0.89،
P = 0.001) (
الشكل 3). لا يوجد أثر واضح في موقف واضح.
الرقم 3.
الكمي PCR (QPCR) يؤكد غلوبولين العدسة التغييرات التعبير الجيني عبر تفعيل المناعي للأم (MIA) نماذج. تم اختبار التعبير عن تسعة جينات (غلوبولين العدسة α A (cryaa)، غلوبولين العدسة γ B / C / A (crygb / ج / أ)، غلوبولين العدسة γ C / A (crygc / أ)، غلوبولين العدسة βB1 (crybb1)، غلوبولين العدسة βA2 ( cryba2)، βB3 غلوبولين العدسة (crybb3)، غلوبولين العدسة βA1 (cryba1)، غلوبولين العدسة βA4 (cryba4)، غلوبولين العدسة α B (cryab)) على برك من RNA المستمدة من العلاجات MIA الثلاثة. محور X يدل متوسط سجل 2 نسب ذكرت من قبل المجهرية، في حين يتم رسم القيم ddCt QPCR على المحور Y. لاحظ أن QPCR والتغيرات التعبير عن أفادت ميكروأري ترتبط إلى حد كبير عبر نماذج MIA الثلاثة.
الرقم الكامل وأسطورة (71 K)
كتعبير عن هذه الجينات غلوبولين العدسة ودرجة عالية من التنسيق، اخترنا فقط
cryaa، cryba1 وcrybb1 لمزيد من التحليل QPCR باستخدام الحمض النووي الريبي من الفردية أدمغة الأجنة المعرضة للانفلونزا. تأكيد upregulation من النصوص غلوبولين العدسة التي لاحظها ميكروأري من خلال تحليل QPCR من الفردية عينات الحمض النووي الريبي الجنينية 36. نتائج العلاج الانفلونزا في زيادة كبيرة
cryaa، cryba1 ومستويات النص
crybb1 (cryaa: ddCt = 1.97،
P = 0.001؛
cryba1: ddCt = 1.39،
P = 0.01؛
crybb1: ddCt = 2.00،
P = 0.0002) (
الشكل 4). ومع ذلك، وهذه البيانات تكشف أيضا عن التباين الملحوظ الفردية في الناجمة عن انفلونزا غلوبولين العدسة upregulation، والتي لا تتطابق مع الموقف الرحم من الأجنة (انفلونزا: SD = 2.8؛ المالحة: SD = 1.6). وهذا يدل على أن التعرض انفلونزا لا يؤثر على قدم المساواة كل العقول الجنينية يتعرض في كل السدود، والتي قد تساهم في تقلب السلوكي في نهاية المطاف.
الرقم 4.
غلوبولين العدسة التعبير هو متغير في العقول الفردية من الأجنة المعرضة للانفلونزا. التعبير عن غلوبولين العدسة α A (cryaa)، وجرى تقييم غلوبولين العدسة βA1 (cryba1) وcrybb1 بواسطة PCR الكمي (QPCR) عبر العقول الفردية من 36 الانفلونزا و36 الأجنة المالحة. يمثل كل رمز وفسفوغليسرات كيناز مستوى 1 (PGK1) -normalized التعبير الجيني في الدماغ الجنيني واحد. خط رمادي متقطع يدل على موثوقة عتبة الكشف نص كتبها QPCR. لاحظ upregulation من الجينات غلوبولين العدسة ثلاثة في المجموعة انفلونزا مقارنة مع الضوابط، وتباين كبير من مستويات التعبير غلوبولين العدسة بين أدمغة الأجنة المعرضة للانفلونزا.
الرقم الكامل وأسطورة (62 K)
upregulation الأسرة غلوبولين العدسة هو عابر
كما يتم upregulated الجينات الأسرة غلوبولين العدسة بشكل ملحوظ في كل من 3 ح التالية IL-6 و بولي (I: C) والعلاج في 3 أيام بعد العلاج الانفلونزا، وسألنا إذا استمرت هذه التغييرات التعبير في مختلف مراحل العمر من النسل. درسنا التعبير عن cryaa، cryba1 وcrybb1 في القشرة الأمامية والحصين من الجراء منذ 15 أسابيع (ن = 12) من بولي (I: C) - والسدود المعالجة المالحة. لا نجد فرقا كبيرا بين هذه الجماعات في التعبير عن هذه الجينات. وعلاوة على ذلك، تم العثور على أي اختلاف في القشرة الأمامية بين القديم لمدة 6 أشهر (ن = 6) ذرية من saline-، ريلاينس اندستريز-6- وبولي (I: C) السدود المعالجة بالإثير. وبالمثل، في لفيف مختلفة من الفئران، ويعتبر أي اختلاف في التعبير غلوبولين العدسة في القشرة الأمامية وحصين بولي (I: C) - والسدود المعالجة المالحة (ن = 15) في 12 شهرا من العمر. وبالتالي، فإننا نستنتج أن upregulation من الجينات غلوبولين العدسة لوحظ عبر نماذج MIA الثلاثة هو عابر.
غلوبولين العدسة مستوى التعبير يرتبط وزن المشيمة
MIA له تأثير قوي على التنمية، وبوساطة جزء على الأقل من هذا التأثير من خلال تأثير IL-6 الأمهات على المشيمة.
19، 20 لاختبار ما إذا كانت هناك علاقة بين آثار MIA على المشيمة وعلى دماغ الجنين، قمنا بقياس وزن المشيمة الأجنة الفردية من الظروف MIA الثلاثة (
الشكل 5). وانخفض متوسط وزن المشيمة بشكل ملحوظ في كل المعاملات MIA ثلاثة بالمقارنة مع العلاج المالحة
(انفلونزا: P = 0.00016، بولي (I:
C): P = 0.03439،
IL-6: P = 0.0041). وعلاوة على ذلك، ترتبط إلى حد كبير مستويات التعبير دماغ
cryaa، cryba1 وcrybb1 يحددها QPCR مع انخفاض في متوسط وزن المشيمة التي تم الحصول عليها لجميع الظروف
(cryaa: ص = 0.85،
P = 0.072؛
cryba1: ص = 0.72،
P = 0.138؛
crybb1: ص = 0.92،
P = 0.041، على التوالي). وهكذا، فإن استجابة من الجينات غلوبولين العدسة يتوافق بشكل وثيق مع درجة MIA.
الرقم 5.
ويرتبط غلوبولين العدسة التعبير مع وزن المشيمة. ترتبط الكمية PCR (QPCR) مستويات التعبير عن cryaa (الحمراء)، cryba1 (الخضراء) وcrybb1 (الأزرق) مع الأوزان المشيمة متوسط عبر تفعيل المناعي للأم (MIA) مجموعات والضوابط. محور X يدل على حجم التغير التعبير تقاس ddCT (1Ct التغيير = 2 أضعاف) والمحور Y يصور متوسط وزن المشيمة. الساحات دلالة معالجة المياه المالحة والماس دلالة بولي (I: C) معاملة، مثلثات دلالة IL-6 العلاج والدوائر تدل على علاج الانفلونزا. لاحظ أن متوسط وزن المشيمة تختلف اختلافا كبيرا بين الضوابط وجميع العلاجات MIA الثلاثة، وأن حجم كل التغييرات التعبير غلوبولين العدسة يرتبط ارتباطا وثيقا وزن المشيمة.
الرقم الكامل وأسطورة (59 K)
أعلى الصفحة نقاش
هذه الدراسة من التأثيرات الحادة الناجمة عن MIA على Transcriptome على الدماغ الجنيني تكشف ما يلي: (1) كل ثلاثة علاجات MIA (الانفلونزا، بولي (I: C) وIL-6) استحضار قوية التعبير الجيني تغييرات في الدماغ الجنيني. (2) العلاجات MIA ثلاثة تسفر متنوعة فضلا عن تداخل التوقيعات Transcriptome على؛ (3) كل العلاجات MIA upregulate بقوة الأسرة غلوبولين العدسة الجينات، ممثلة α، β γ وأعضاء في الدماغ الجنيني؛ (4) upregulation من الجينات غلوبولين العدسة هو رد فعل حاد لا تستمر حتى سن البلوغ. و (5) ويرتبط مستوى غلوبولين العدسة التعبير الجيني مع درجة MIA مقاسا وزن المشيمة. بالإضافة إلى ذلك، لدينا أيضا بيانات تكشف عن التباين الملحوظ في الحث غلوبولين العدسة بين العقول الفردية في MIA نموذج الانفلونزا، مشيرا إلى أن هذا النوع من MIA لا يؤثر كل من الأجنة على قدم المساواة في كل السدود.
على الرغم من أننا نجد أن النماذج MIA الثلاث تتسبب في عدد من الجينات المشتركة، وهناك أيضا اختلافات كبيرة بين المجموعات. ويمكن أن يعزى ذلك جزئيا إلى الاختلافات في العمل الجزيئي للعوامل الاضطراب الثلاثة، وأيضا إلى الاختلافات في نقطة زمنية من الانفلونزا، وبولي (I: C) وIL-6 التعرض. كفاءة التعرض الانفلونزا ودوام المرض هو تحدي السيطرة عليها، واستجابة خلوى-تسبب الأنفلونزا هي تدريجية ويستغرق ايام لتطوير. النقطة الوقت الذي تم اختياره لIL-6 و بولي (I: C) حقن (E12.5) يحاكي ما يقرب من ذروة IL-6 تحريض التالية عدوى انفلونزا (E9.5).
10، 17 ومع ذلك، خلوى الاستقراء هو أطول أمدا العدوى التالية مما هو عليه لغيرها من اثنين من العلاجات. وبالمثل، فإن الآثار الجزيئية للبولي (I: C) مقابل IL-6 في 3 ساعة بعد التعرض قد لا يكون معادلا تماما، مما أدى في كل من التغييرات التعبير الجيني المشتركة والمتباينة في نقطة زمنية واحدة. وبالتالي، فإننا نعتقد أن البيانات الشاملة ويرى أن الخلافات Transcriptome على نلاحظ هي جزء من العملية نفسها، وتوفير "لقطات" الجزيئية للالكنسي، والتغيرات التعبير عابرة أن تتغير بسرعة. ومع ذلك، فإن أنماط التعبير الجيني المشترك عبر النماذج MIA ثلاثة من المرجح أن يؤدي إلى العجز السلوكية التي هي مشتركة في نسل كل العلاجات الثلاثة مثل تثبيط prepulse والتفاعل الاجتماعي واستكشاف حقل مفتوح.
10، 17 وتوفر هذه الإمكانية دافعا قويا لمواصلة متابعة الآثار المحتملة لهذه التقلبات جينات معينة على نمو الدماغ، مع التركيز بشكل أساسي على دور الأسرة غلوبولين العدسة الجينات.
أن ارتفاع التعبير غلوبولين العدسة الدماغ هو مشترك بين ثلاثة نماذج MIA الماوس ينسجم جيدا مع دراسات تنسب crystallins في التوحد البشري ومرض انفصام الشخصية. تم الكشف عن α تغير مستويات البروتين B-غلوبولين العدسة في القشرة الأمامية من الدماغ التوحد.
22 وبالإضافة إلى ذلك، يتم الإبلاغ عن الأجسام المضادة لمكافحة α B غلوبولين العدسة لتكون مرتفعة في مصل من الموضوعات التوحد مقارنة مع الضوابط.
23 وعلاوة على ذلك، تم الكشف عن التعبير زيادة α B-غلوبولين العدسة في ريت العقول متلازمة،
24 تم العثور على وα B-غلوبولين العدسة في الادراج في أدمغة المرضى الذين يعانون من متلازمة المرتبطة X الهزة / ترنح الهشة.
25 في الفصام، ورد التعبير غيرت كل -crystallin α و ميكرون-غلوبولين العدسة في القشرة الحزامية الأمامية
26 وقشرة الفص الجبهي.
27، 28 وتورط وعلاوة على ذلك، dysregulated مستويات غلوبولين العدسة الدماغ في مظهر من مظاهر مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون ومرض الزهايمر والتصلب المتعدد ومرض كروتزفيلد جاكوب والمرض الكسندر.
29، 30، 31، 32، 33، 34، 35
على الرغم من أن الدور الدقيق للcrystallins في هذه الاضطرابات غير واضح، والدراسات في النماذج الحيوانية تشير إلى أن مستويات غلوبولين العدسة upregulated تخدم وظيفة اعصاب. ضرب α B-غلوبولين العدسة في مرض الزهايمر أو التجريبية الفئران التهاب الدماغ المناعة الذاتية يسبب الأعراض سوءا.
36، 37 هذه الآثار في الفئران التجريبية التهاب الدماغ المناعة الذاتية هي بدورها التخفيف من حدتها تسليم النظامية المؤتلف α B-غلوبولين العدسة،
37 كما هي آثار السكتة الدماغية التجريبية في الفئران.
38 وبالمثل، overexpression المعدلة وراثيا من α B-غلوبولين العدسة إلى التقليل من أعراض في نموذج الفأر من المرض ألكسندر، وهو اضطراب الاعصاب التنموي قاتلة منشؤها الخلايا النجمية.
39 وبالإضافة إلى ذلك، α A-غلوبولين العدسة المعارض آثار وقائية مضادة للالتهاب أفكارك في يسببها تجريبيا من العنبية،
40 والمعالجة مع كتل -crystallin α التي يسببها بشكل منتظم التهاب في الدماغ.
41
وقد أظهرت الدراسات الحديثة أنه، بالإضافة إلى الأدوار الكنسي على النحو المحرمين الجزيئي، crystallins تخدم مجموعة متنوعة واسعة من الوظائف الأخرى التي قد تكمن وراء أدوارهم وقائية
في الجسم الحي. على سبيل المثال، ألفا A بوساطة غلوبولين العدسة-تثبيط كاسباس 3 تنقذ الخلايا العصبية الدوبامين-Pax6 نقص من موت الخلايا المبرمج.
42 وبالمثل، α B-غلوبولين العدسة يحمي من موت الخلايا فاس / APO-1 التي يسببها
في المختبر. Crystallins يمكن أيضا منح العصبية عن طريق تحوير مستويات الكالسيوم حشوية. في شبكية العين βB2-غلوبولين العدسة، على سبيل المثال، colocalizes مع synaptotagmin 1، وجهاز استشعار الكالسيوم الأساسي، فضلا عن كالمودولين، وهو بروتين ملزمة الكالسيوم كبير،
43 والعديد من crystallins المرفأ الزخارف الرئيسية اليونانية أن عزل أيونات الكالسيوم.
44، 45، 46 ويعتقد أن وβB2-crystallins للتشاور قدرتها على تعزيز ثمرة neurite خلال إصلاح الشبكية - هذه الخصائص في α.
43، 47 طريقا آخر من النشاط غلوبولين العدسة هو من خلال تنظيم الاكسدة والاستجابات المناعية المرحلة الحادة. على سبيل المثال، α B-غلوبولين العدسة ينظم النشاط النووي عامل كيلوبايت بناء على حالة الفسفرة لها،
48 والمعالجة مع α B-غلوبولين العدسة يمنع التأثيرات السمية العصبية النووي عامل كيلوبايت يسببها.
49 وعلاوة على ذلك، α الإدارة B-غلوبولين العدسة
في المختبر والمجراة downregulates نخر الورم α factor- والنيتريك سينسيز أكسيد في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة.
50
ونظرا لهذا الأدب، وتحريض crystallins ردا على MIA يمكن أن ينظر إليه على أنه محاولة من الدماغ النامية لمواجهة التحدي الجهاز المناعي. الأهم من ذلك، upregulation غلوبولين العدسة نلاحظه في الأجنة ردا على MIA لا يمكن الكشف في الحصين والقشرة المخية الجبهية من الفئران المراهقين MIA المعاملة، مشيرا إلى أن غلوبولين العدسة الاستقراء هو عابر ومميزة من المرحلة الحادة من التعرض MIA. وعلاوة على ذلك، ومقارنة البيانات لدينا إلى الدراسات السابقة من Transcriptome على MIA ذرية يشير إلى أن التغييرات Transcriptome على دماغ الجنين والمراهق / الكبار لا نشارك قواسم مشتركة كبيرة.
17، 51، 52
بالإضافة إلى غلوبولين العدسة upregulation، يتم تغيير جينات عديدة أخرى في جميع النماذج الثلاثة من MIA اختبارها هنا. بالنسبة للبعض منهم (MIP، سي،
tnnc2)، هناك معرفة كافية عن وظيفة البروتينات التي ترميز، مما يجعل من الصعب تصور أدوارها معينة في الدماغ، في حين من المرجح أن يلعب دورا هاما في الدماغ النصوص الأخرى التنمية. Aldh1a1 لاعب مهم في الضرر التأكسدي لأسباب بيئية،
53 وهذا قد يفسر upregulation القوي في هذه النماذج MIA. كما انزيم، ALDH1A1 يمارس دورا وقائيا الخلوية التي يتفاعل الألدهيدات شديدة التفاعل، بما في ذلك الأسيتالديهيد الإيثانول الأيض والمنتجات الرئيسية من بيروكسيد الدهون. ومن المعروف ALDH1A1 لتحويل ريتينالديهيد إلى حمض الريتينويك، وتغيير مستويات حمض الريتينويك في الدماغ قد يؤدي التطور العصبي الأمامي الخلفي العادية.
54 وبالمثل، يتم ترجمة ستيرول-C4-الميثيل مثل أوكسيديز البروتين (SC4MOL) إلى غشاء الشبكة الإندوبلازمية وغير يعتقد أن تشارك في التركيب الحيوي الكوليسترول في الدم، والتي عندما dysregulated ديه المظاهر السريرية في نمو الجهاز العصبي.
55 وبالإضافة إلى ذلك، homolog اهن 7
(atoh7) تشارك في تطوير العصب البصري.
56 لذلك، upregulation من هؤلاء الثلاثة الجينات، aldh1a1،
sc4mol وatoh7، قد تمثل تحولا هاما في البيئة الجزيئية من الدماغ الجنينية التي يمكن أن تؤدي في التنمية العصبية الشاذة. وأخيرا، نجد أن مستويات التعبير عن العديد من الجينات مع أدوار معروفة في تنظيم دورة الخلية، وتطوير الخلايا العصبية والتمايز (على سبيل المثال، عامل النمو الذي يشبه الانسولين البروتين تعتمد على السيكلين كيناز 12، تعتمد على السيكلين كيناز 17، ملزمة 3، الخلية العصبية التصاق جزيء 1 و 2، وتحويل β2 عامل النمو، محول من ERBB2، 2، وهلم جرا) ترتبط إلى حد كبير مع التعبير عن crystallins (خلفية المادة 2).
نمط التعبير الجيني المشترك في مختلف العلاجات MIA، بالتزامن مع النتائج السابقة، ويرى أن IL-6 وسيطا هاما من MIA، وأن crystallins وسطاء الجزيئية الهامة من هذه العملية. وهذا يثير العديد من الأسئلة الهامة. أولا، هو IL-6 / سلسلة غلوبولين العدسة هدف واعد للتدخل الجزيئي في سياق الفصام والتوحد علاج أو الوقاية؟ الثانية، هي العلاجات المضادة للالتهابات المستخدمة حاليا (والتي تبشر كعلاج مساعد في مرض انفصام الشخصية) تحوير IL-6 / غلوبولين العدسة الطريق، وتعمل من خلال هذه الآلية؟ ثالثا، كيف يتم غلوبولين العدسة overexpression في الدماغ الجنيني تعطيل التطور الطبيعي، وأنه لا يغير من الاتصال نموذجي بين مناطق الدماغ النامية؟ وأخيرا، ما هو الإطار وقت حرج بالنسبة لتحوير IL-6 / غلوبولين العدسة مسار خلالها يمكننا عكس التأثيرات السلوكية الضارة للMIA؟ تبقى الإجابة على هذه الأسئلة الحرجة مجهولة في معظمها حتى الآن، وسوف يتعين الإجابة عليها من قبل تجارب المتابعة الشاملة.
عموما، استنادا إلى النتائج التي توصلنا إليها والآثار الجزيئية المعروفة crystallins، نقترح أن تحريض الجينات غلوبولين العدسة ردا على MIA هو محاولة اعصاب من الدماغ النامية لمواجهة الإجهاد البيئي. ومع ذلك، من المرجح أن يكون لها عواقب ضارة هذا الرد. ونظرا لأدوار إضافية في تمايز الخلايا العصبية والنمو محور عصبي، 42،
43 overexpression من crystallins (والجينات الأخرى مثل aldh1a1،
sc4mol وatoh7) قد تقلب التوازن الحساس بين الخلايا العصبية والتمايز في الدماغ الجنيني. ويدعم بقوة هذا الرأي ملاحظة أن بولي (I: C) MIA يؤدي إلى انخفاض الحصين وتكوين الخلايا العصبية القشرية. 57،
58 ونقترح أيضا أنه بمجرد أن يختفي تنشيط جهاز المناعة، يستأنف البرنامج التنموي الدماغ العادي، ولكن مع فارق زمني. ونتيجة لذلك، وتشكيل طبقة في القشرة
59 يتم تبديل والاتصالات بين مناطق الدماغ المختلفة، مما يؤدي إلى تغييرات دائمة في الربط والكيمياء العصبية.
60 وهذا يؤدي في نهاية المطاف في مختلف الانحرافات السلوكية التي تم العثور عليها في نسل كل النماذج MIA الثلاثة. وأخيرا، فإننا نقول أيضا أن هذا سلسلة من الأحداث قد موازية الآليات التي الشتائم البيئية تسهم في خطر الاضطرابات العصبية النمائية مثل الفصام والتوحد.
أعلى الصفحة تضارب المصالح
الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.
أعلى الصفحة المراجع
- براون AS، Derkits EJ. عدوى قبل الولادة وانفصام الشخصية: مراجعة الدراسات الوبائية ومتعدية. آم J الطب النفسي عام 2010؛ 167: 261-280. | المادة | مجلات | ISI |
- Atladottir HO، تورسن P، أوسترغارد L، Schendel DE، Lemcke S، M عبد الله وآخرون. إصابة الأم تستدعي دخول المستشفى خلال فترة الحمل واضطرابات طيف التوحد. J التوحد ديف Disord 2010؛ 40: 1423-1430. | المادة | مجلات |
- عبد الله MW، لارسن N، بستان J، Norgaard بيدرسن B، تورسن P، مورتنسن EL آخرون. كيموكينات الذي يحيط بالجنين السوائل واضطرابات طيف التوحد: دراسة استكشافية الاستفادة من الدنماركي تاريخية الفوج الميلاد. الدماغ Behav إمان 2012؛ 26: 170-176. | المادة | مجلات |
- جوينز PE، Croen LA، براونشفايغ D، يوشيدا CK، Grether J، هانسن R وآخرون. زيادة midgestational IFN-غاما، IL-4 و IL-5 في المرأة تحمل طفلا يعانون من مرض التوحد: دراسة حالة للسيطرة. مول للتوحد 2011؛ 2: 13. | المادة | مجلات |
- روزنبرغ RE، قانون JK، Yenokyan G، McGready J، كوفمان WE، PA القانون. خصائص والتوافق من اضطرابات طيف التوحد بين 277 أزواج التوأم. القوس Pediatr Adolesc ميد 2009؛ 163: 907-914. | المادة | مجلات | ISI |
- Hallmayer J، كليفلاند S، توريس A، J فيليبس، كوهين B، Torigoe T وآخرون. التوريث الوراثي والعوامل البيئية المشتركة بين أزواج التوأم المصابين بالتوحد. قوس الجنرال الطب النفسي عام 2011؛ 68: 1095-1102. | المادة | مجلات |
- باترسون PH. مشاركة المناعة في الفصام والتوحد: المسببات وعلم الأمراض والحيوان نماذج Behav الدماغ الدقة 2009؛ 204: 313-321. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- فاطمي SH، Emamian ES، كيست D، سيدويل RW، ناكاجيما K، P أختر آخرون. عيب corticogenesis وانخفاض في ريلين reelin مناعية في القشرة والحصين من الفئران حديثي الولادة المصابين قبل الولادة. مول الطب النفسي 1999؛ 4: 145-154. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- فاطمي SH، كوادرا AE، شرم فكهاني EE، سيدويل RW، Thuras P. قبل الولادة التهاب فيروسي يسبب تغييرات في nNOS التعبير في تطوير أدمغة فئران. NeuroReport 2000؛ 11: 1493-1496. | مجلات |
- شي L، فاطمي SH، سيدويل RW، باترسون PH. أسباب الإصابة بالأنفلونزا الأمهات تميزت التغيرات السلوكية والدوائية في النسل. J Neurosci 2003؛ 23: 297-302. | مجلات | ISI | CAS |
- Palmen SJ، فان Engeland H، هوف العلاقات العامة، والنتائج شميتز C. عصبية مرضية في التوحد. الدماغ 2004؛ 127 (الجزء 12): 2572-2583. | المادة | مجلات | ISI |
- أمارال DG، شومان CM، نوردال CW. التشريح العصبي مرض التوحد. اتجاهات Neurosci 2008؛ 31: 137-145. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- مورينو JL، KURITA M، هولواي T، وبيز J، Cadagan R، مارتينيز Sobrido L وآخرون. أنفلونزا الأمهات عدوى فيروسية يسبب تغييرات مثل الفصام من 5 HTA ومستقبلات mGlu في النسل البالغين. J Neurosci 2011؛ 31: 1863-1872. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- ماير U، فيلدون J. علم الأوبئة يحركها النماذج الحيوانية النمو العصبي لمرض انفصام الشخصية. بروغ Neurobiol 2010؛ 90: 285-326. | المادة | مجلات |
- باترسون PH. إصابة الأمهات والمشاركة المناعة في مرض التوحد. اتجاهات مول ميد 2011؛ 17: 389-394. | المادة | مجلات | ISI |
- ماير U، Nyffeler M، S Schwendener، Knuesel الأول، يي BK، فيلدون J. قبل الولادة النسبية والمساهمات الأمهات بعد الولادة إلى ذات الصلة الفصام خلل كيميائي عصبي بعد في الرحم التحدي المناعي. Neuropsychopharmacology 2008؛ 33: 441-456. | المادة | مجلات |
- سميث SE، لي J، K Garbett، Mirnics K، باترسون PH. تفعيل المناعي للأم يغير نمو مخ الجنين من خلال انترلوكين 6. J Neurosci 2007؛ 27: 10695-10702. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- باركر-Athill E، D لوه، بيلي A، B GIUNTA، تيان J، Shytle RD وآخرون. مركبات الفلافونويد، وهي الوقاية قبل الولادة عن طريق استهداف JAK2 / STAT3 يشير إلى معارضة IL-6 / MIA التوحد المرتبطة بها. J Neuroimmunol 2009؛ 217: 20-27.
- هسياو EY، باترسون PH. تفعيل الجهاز المناعي للأم يؤدي الى تغييرات الغدد الصماء في المشيمة عبر IL-6. الدماغ Behav إمان 2011؛ 25: 604-615. | المادة | مجلات |
- مندل M، مرزوق AC، دونلي R، بونزيو NM. التحفيز المناعي للأم خلال فترة الحمل يؤثر على مناعة التكيف في الذرية لتعزيز تطوير خلايا TH17. الدماغ Behav إمان 2010؛ 25: 863-871.
- جلوريوسو C، ساباتيني M، أنجر T، T هاشيموتو، مونتيجيا LM، لويس DA آخرون. خصوصية وتوقيت التغييرات Transcriptome على القشرة المخية الحديثة ردا على BDNF الاجتثاث الجين خلال مرحلة التطور الجنيني أو مرحلة البلوغ. مول الطب النفسي عام 2006؛ 11: 633-648. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- التحقيقات بيكيت J. الحالي في أنسجة المخ التوحد البحوث. J التوحد ديف Disord 2001؛ 31: 521-527. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Vojdani A، كامبل AW، أنيانوو، E، Kashanian A، K بوك، Vojdani E. الأجسام المضادة إلى الخلايا العصبية محددة المستضدات في الأطفال الذين يعانون من التوحد: ممكن عبر التفاعل مع بروتينات دماغي المنشأ من الحليب، الكلاميديا الرئوية والمكورات العقدية مجموعة A. J Neuroimmunol 2002؛ 129: 168-177.
- Colantuoni C، جيون OH، حيدر K، Chenchik A، Khimani ه، نارايانان V وآخرون. التعبير الجيني التنميط في الدماغ بعد الوفاة متلازمة ريت: التفاضلية التعبير الجيني وتصنيف المريض. Neurobiol ديس 2001؛ 8: 847-865. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Iwahashi CK، ياسوي DH، وهو HJ، اليونانية CM، Tassone F، K Nannen وآخرون. تكوين البروتين من شوائب داخل النواة من FXTAS. الدماغ 2006؛ 129 (الجزء 1): 256-271. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- مارتينز دي سوزا D، شميت A، R رودر، ليبار M، شنايدر Axmann T، Falkai P آخرون. اختلافات الجنس معين بروتيوم في القشرة الحزامية الأمامية من الفصام. J Psychiatr الدقة 2010؛ 44: 989-991.
- أريون D، أنجر T، لويس DA، ليفيت P، دليل Mirnics K. الجزيئية لزيادة التعبير عن الجينات المتعلقة الوظيفة المناعية وكوصي في قشرة الفص الجبهي في الفصام. بيول الطب النفسي عام 2007؛ 62: 711-721. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- ميدلتون FA، Mirnics K، Pierri JN، لويس DA، ليفيت P. التعبير الجيني التنميط يكشف عن تغيرات في المسارات الأيضية محددة في الفصام. J Neurosci 2002؛ 22: 2718-2729. | مجلات | ISI | CAS |
- براك H، K ديل Tredici، Sandmann-كيل D، فرك U، شولتز C. الخلايا العصبية معربا عن بروتينات الحرارة صدمة في مرض باركنسون. اكتا Neuropathol 2001؛ 102: 449-454.
- بايراموفيتش JJ، لاسمان H، فان Noort JM. التعبير عن alphaB-غلوبولين العدسة في الخلايا الدبقية خلال تطوير التقرحي في التصلب المتعدد. J Neuroimmunol 1997؛ 78: 143-151. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Stoevring B، O فانغ، كريستيانسن M. AlphaB-غلوبولين العدسة في السائل المخي الشوكي من مرضى التصلب المتعدد. كلين شيم اكتا 2005؛ 356: 95-101.
- وتتعزز شينوهارا H، Inaguma Y، انتقل S، Inagaki T، كاتو K. ألفا B غلوبولين العدسة وHSP28 في قشرة الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. J Neurol الخيال العلمي 1993؛ 119: 203-208. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- Renkawek K، Voorter CE، بوسمان GJ، فان Workum FP، دي يونج WW. التعبير ألفا B-غلوبولين العدسة في مرض الزهايمر. اكتا Neuropathol 1994؛ 87: 155-160.
- دبير DV، Trojanowski JQ، ريختر، ندسبرغ C، لي VM، فورمان MS. التعبير عن بروتين صغير للحرارة صدمة alphaB-غلوبولين العدسة في tauopathies يعانون من أمراض الدبقية. آم J Pathol 2004؛ 164: 155-166. | مجلات | CAS |
- لوي J، ماكديرموت H، I بايك، Spendlove الأول، لاندون M، ماير RJ. ألفا B غلوبولين العدسة التعبير في الأنسجة غير عدسي وجود انتقائية في الهيئات إدراج ubiquitinated في الأمراض التي تصيب البشر. J Pathol 1992؛ 166: 61-68. | المادة | مجلات | CAS |
- اوجها J، Karmegam RV، Masilamoni JG، تيري AV، Cashikar AG. العيوب السلوكية في كوصي نقص الفئران نموذج مرض الزهايمر. بلوس واحد 2011؛ 6: e16550.
- عثمان SS، Tomooka BH، فان Noort JM، Wawrousek EF، أوكونور KC، Hafler DA آخرون. الدور العلاجي والوقائي لalphaB-غلوبولين العدسة في إزالة الميالين المناعة الذاتية. الطبيعة 2007؛ 448: 474-479. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- أراك A، برونيل SE، روثبارد JB، تشن C، كو RM، بيريرا النائب وآخرون. زيادة النظامية من alphaB-غلوبولين العدسة يوفر فوائد علاجية اثنتي عشرة ساعة بعد السكتة الدماغية بداية طريق تحوير المناعة. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2011؛ 108: 13287-13292. | المادة | مجلات |
- هاجمان TL، Boelens WC، Wawrousek EF، عبث A. قمع GFAP سمية التي كتبها alphaB-غلوبولين العدسة في نماذج الماوس الكسندر المرض. همهمة مول جينيه 2009؛ 18: 1190-1199. | المادة | مجلات | CAS |
- راو NA، Saraswathy S، وو GS، Katselis GS، Wawrousek EF، بهات S. ارتقى التعبير شبكية معينة من الحرارة صغير بروتين الصدمة، alphaA-غلوبولين العدسة، ويرتبط مع حماية مستقبلة للضوء في التهاب القزحية التجريبية. انفست Ophthalmol فيس الخيال العلمي 2008؛ 49 : 1161-1171.
- Masilamoni JG، Jesudason EP، Baben B، Jebaraj CE، Dhandayuthapani S، جاياكومار R. الجزيئية كوصي ألفا غلوبولين العدسة يمنع الآثار الضارة للneuroinflammation. Biochim BIOPHYS اكتا 2006؛ 1762: 284-293. | مجلات | ISI | CAS |
- نينكوفيتش J، بينتو L، Petricca S، Lepier A، J الشمس، ريجر MA آخرون. وPax6 عامل النسخ ينظم بقاء الخلايا العصبية الدوبامين البصلة الشمية عبر غلوبولين العدسة alphaA. نيورون 2010؛ 68: 682-694. | المادة | مجلات | CAS |
- Liedtke T، Schwamborn JC، SCHROER U، ثانوس S. الاستطالة من المحاور خلال تجديد ينطوي على شبكية العين B2 غلوبولين العدسة بيتا (crybb2). خلية مول البروتيوميات 2007؛ 6: 895-907.
- Jobby MK، شارما Y. تشير إلى عدسة betaB2- وbetaA3-crystallins ملزم الكالسيوم أن كل crystallins بيتا هي بروتينات ملزم الكالسيوم. FEBS J 2007؛ 274: 4135-4147.
- راجيني B، Shridas P، سونداري CS، موراليدار D، Chandani S، F توماس وآخرون. الكالسيوم خصائص غاما غلوبولين العدسة ملزم: أيون الكالسيوم يربط على المفتاح اليوناني أضعاف بيتا غاما غلوبولين العدسة. J بيول كيم 2001؛ 276: 38464-38471.
- شارما Y، راو CM، Narasu ML، راو SC، Somasundaram T، Gopalakrishna A وآخرون. الكالسيوم ايون ملزمة لdelta- وبيتا crystallins. وجود "EF-اليد" عزر في دلتا غلوبولين العدسة التي تسعف في أيون الكالسيوم ملزمة. J بيول كيم 1989؛ 264: 12794-12799.
- وانغ YH، وانغ DW، وو N، وانغ Y، يين ZQ. ألفا غلوبولين العدسة يعزز الفئران النمو محوار الشبكية على ركائز المايلين في المختبر. العيون الدقة 2010؛ 45: 164-168.
- أدهيكاري AS، سينغ BN، راو KS، راو الفصل M. AlphaB-غلوبولين العدسة، وهو بروتين الصدمة الحرارية الصغيرة، وينظم النشاط NF-kappaB في الطريقة التي تعتمد على الفسفرة ويحمي العضلات من myoblasts TNF-ألفا الناجم عن السمية الخلوية. Biochim BIOPHYS اكتا 2011؛ 1813: 1532-1542.
- ستينمان L. ثلاثي الجزيئي في الانتكاس ومغفرة في التصلب المتعدد. نات القس IMMUNOL 2009؛ 9: 440-447. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- وو N، وانغ YH، تشاو HS، ليو DN، يينغ X، يين ZQ آخرون. ألفا غلوبولين العدسة downregulates التعبير عن TNF-ألفا و iNOS من قبل الفئران تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في المختبر والمجراة. العيون الدقة 2009؛ 42: 21-28.
- فاطمي SH، بيرس DA، بروكس AI، سيدويل RW. العدوى الفيروسية قبل الولادة في الماوس يسبب التعبير التفاضلية من الجينات في أدمغة الفأر ذرية: نموذج حيواني محتمل لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد. سنبس 2005؛ 57: 91-99. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- آسيا والمحيط الهادئ L، بيراكي S، F Aronsson، Rosvall L، أجرن SO، Kristensson K وآخرون. التغييرات التعبير الجيني في أدمغة الفئران التي تعرضت لعدوى فيروس الأمهات. NeuroReport 2005؛ 16: 1111-1115.
- اسين N، بيتمان JB، Estey T، Kuszak JR، النيص DW، Piatigorsky J وآخرون. وظائف متعددة والمضافة من ALDH3A1 وALDH1A1: النمط الظاهري إعتام عدسة العين والضرر التأكسدي العين في Aldh3a1 (- / -) / Aldh1a1 (- / -) الفئران خروج المغلوب. J بيول كيم 2007؛ 282: 25-25.
- Duester G. الريتينويك تركيب الحامض والإشارات خلال توالد المبكر. الخليوي 2008؛ 134: 921-931. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- انه M، KRATZ جنيه، ميشال JJ، فاييخو AN، فيريس L، كيلي RI آخرون. الطفرات في الجين البشري SC4MOL ترميز ستيرول الميثيل أوكسيديز سبب التهاب الجلد صدافية، صغر الرأس، وتأخر في النمو. J كلين استثمر 2011؛ 121: 976-984.
- البني NL، Dagenais SL، تشن CM، وتوصيف جلاسر T. الجزيئية ورسم الخرائط من ATOH7، وهو homolog اهن البشري مع الدور المتوقع في تطوير الخلايا العقدية للشبكية. Mamm الجينوم 2002؛ 13: 95-101. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
- دي ميراندا J، K Yaddanapudi، Hornig M، G فيلار، سيرج R، يبكين WI. تحريض الحصانة تول مثل مستقبلات 3 بوساطة أثناء الحمل يمنع تكوين الخلايا العصبية القشرية ويسبب الاضطرابات السلوكية. MBio 2010؛ 1: e00176-10.
- الذئب SA، ملنيك A، Kempermann G. زيادة ممارسة الرياضة البدنية تكوين الخلايا العصبية الكبار والنشاط تيلوميراز، ويحسن العجز السلوكية في نموذج الفأر من انفصام الشخصية. المخ Behav إمان 2011؛ 25: 971-980.
- Soumiya H، Fukumitsu H، فوروكاوا S. قبل الولادة التحدي المناعي التنازلات تطوير الطبقة العليا ولكن ليس الخلايا العصبية طبقة أعمق من الماوس القشرة المخية. J Neurosci الدقة 2011؛ 89: 1342-1350.
- دنغ MY، لام S، ماير U، فيلدون J لى Q، R وي آخرون. أمامي تحت القشرية البروتين التعبير التالي تعرض الجنين لالتهاب الأمهات. بلوس واحد 2011؛ 6: e16638.