العلاجات الغذائية والتغذوية للadhd

[رافت ابراهيم]

 

اضطرابات اللغة والكلام تنموية تغطي مجموعة واسعة من الظروف الطفولة مع الظواهر المتداخلة ولكن غير متجانسة ومسببات الكامنة. هذا التجانس مميزة يعيق التشخيص الدقيق، يمكن تعقيد استراتيجيات العلاج، ويسبب صعوبات في التعرف على العوامل المسببة. ومع ذلك، على مدى العقد الماضي، وقد تم تحديد المتغيرات الجينية التي قد يؤهب بعض الأفراد إلى جوانب مختلفة من صعوبات في النطق واللغة. في هذا الاستعراض، ونحن تلخيص التقدم في التحقيق وراثية من التلعثم واضطراب كلام سليم (SSD)، وضعف لغة معينة (SLI)، وخلل الأداء اللفظي التنموي (DVD). نناقش كيفية تحديد ودراسة الجينات ومسارات محددة، بما في ذلك FOXP2، CNTNAP2، ATP2C2، CMIP، والإنزيمات الليزوزومية، قد تقدم فهمنا لمسببات اضطرابات النطق واللغة وتمكننا من فهم أفضل للعلاقات بين الأشكال المختلفة انخفاض القيمة مختلف ألوان الطيف.


النص الرئيسي
اضطرابات اللغة والكلام

اضطرابات النمو الاتصالات تمثل أحد الأسباب الأكثر شيوعا للإحالات للأطفال (هاريل وآخرون، 1996)، وتمثل نسبة كبيرة من البيانات من الحاجة التعليمية (القانون وآخرون، 2000). وتشمل هذه الفئة السريرية العديد من الأفراد ومنهم من اضطرابات اللغة والكلام دليلا على وجود حالة تنموية أكثر عالمية، مثل اضطراب طيف التوحد، صعوبات التعلم، أو ضعف السمع. وبالنسبة لآخرين، يحدث عجز الكلام واللغة في مسار التطور الطبيعي خلاف ذلك، وليس له سبب واضح (المطران، 1994). وتصنف هذه كلمة الابتدائي واضطرابات اللغة حاليا إلى خمس فئات مختلفة هي: اضطراب معبرة اللغة، مختلطة اضطراب اللغة الاستقبالية، معبرة، واضطراب الصوتية، التأتأة، واضطراب التواصل المحدد لا خلاف ذلك (DSM-IV). اضطرابات الكلام تنطوي على وجود ضعف في إنتاج خطاب بطلاقة ومفهومة وتشمل التأتأة، حيث يتم تعطيل الطلاقة في الكلام؛ اضطراب الصوتية (بما في ذلك اضطراب الكلام الصوت [SSD])، والتي تكمن المشكلة في الإنتاج والاستخدام السليم لأصوات الكلام. وخلل الأداء اللفظي التنموي، التي يوجد فيها ضعف في التنسيق والمحرك لسيطرة الأجهزة الكلام. اضطرابات اللغة هي ربما أقل ملموس ولكنها ليست أقل عمقا. ويمكن أن تنطوي على مشاكل مع تشكيل الصحيح للكلمات (التشكل) أو جمل (النحو)، والاشتقاق من معنى (علم الدلالة)، أو استخدام السياق اللغوي (البراغماتية) ويمكن أن تؤثر اللغة التعبيرية و / أو تقبلا وكذلك اللغة غير اللفظية (على سبيل المثال، القراءة والكتابة التنموية عسر القراءة). وغالبا ما يستخدم ضعف لغة محددة الأجل (SLI) كمصطلح مظلة لاضطراب معبرة اللغة، مختلطة اضطراب اللغة الاستقبالية، معبرة، واضطراب الصوتي في بعض الأحيان.

على الرغم من أن العديد من هذه اضطرابات النطق واللغة ومتباينة على مستوى السريري، والمرضية للغاية أنهم مع بعضها البعض. العديد من الأطفال لا تقع تماما في كتلة واحدة التشخيص، والبعض الآخر قد تتغير بين فئات مع تطور لغتهم. ما يقرب من 15٪ من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات الكلام المستمرة أيضا اضطراب اللغة وحوالي 5٪ من الأطفال الذين يعانون من SLI أيضا تواجه صعوبات الكلام (Shriberg وآخرون، 1999). أكثر من 60٪ من تلميذا الحالية مع اضطرابات اللغة والكلام المتزامنة، والأكثر شيوعا منها هو اضطراب التعبير (واخ الدم.، 2003). وعلاوة على ذلك، على الرغم من أن المعايير التشخيصية لSLI تستدعي غياب الظروف الطبية التوضيحية، وقد وجدت الدراسات أن الأفراد المتضررين هم في خطر متزايد من التأخير المرتبطة التنموية وضعف الإدراك، والمشاكل الاجتماعية، والعجز محو الأمية، والصعوبات السلوكية (كونتي-رامسدن وBotting 1999، كونتي-رامسدن وآخرون، 2001، قانون وآخرون، 2000 وWadman وآخرون، 2008). تظل العلاقة الدقيقة بين العجز الكلام واللغة وهذه المشاكل التنموية الأخرى مثار جدل، والأساس المسبب للمرض من هذه التداخلات غير واضحة.

تم توثيقه جيدا أن العوامل الوراثية تساهم في التعرض للخطاب ولغة العاهات. الكلام ولغة العجز هي وراثية وتظهر تكدس عائلي قوي (على سبيل المثال، باري وآخرون، 2007، كلارك وآخرون، 2007، كونتي-رامسدن وآخرون، 2007 ولويس وآخرون، 2007). وعلاوة على ذلك، تفيد دراسات التوائم زيادة في معدلات الزيجوت التوافق التوأم على أن التوائم ثنائي الزيجوت، مما يشير إلى أن جزءا كبيرا من هذا التجميع يمكن أن يعزى إلى التأثيرات الجينية (أسقف، 2002، Felsenfeld وآخرون، 2000 وHayiou توماس، 2008). ومع ذلك، يعتقد عموما أن الآليات الوراثية الكامنة وراء التعرض لاضطرابات النطق واللغة هي متعددة العوامل في الطبيعة، التي تنطوي على تفاعلات معقدة بين عدة تنوعات جينية مشتركة والعوامل البيئية. وعلى الرغم من هذا التعقيد، وقد بدأ الباحثون مؤخرا للتعرف على العوامل الجينية التي قد تلعب دورا في مسببات اضطرابات الكلام واللغة (كانغ وآخرون، 2010، نيوبري وآخرون، 2009 وفيرنيس وآخرون، 2008). ومن المؤمل أن تحديد الاشتراكات عوامل الخطر الجينية سيسمح للتوضيح مسارات بيولوجية والآليات العصبية التي تسهم في عمليات الكلام واكتساب اللغة وتلعب دورا حاسما في مسببات اضطرابات النطق واللغة. في المقابل، فإن التحقيق في العوامل الوراثية التي تم تحديدها قد يساعد في فك العلاقات المعقدة بين اضطرابات النطق واللغة والظروف التنموية ذات الصلة.

في هذا الاستعراض، ونحن نقدم لمحة عامة عن التطورات الأخيرة في الدراسة الوراثية للاضطرابات اللغة والكلام التنموية المنطوقة. نحن لا تصف دراسة عسر القراءة التنموي كما مراجعات ممتازة لهذه المنطقة في الآونة الأخيرة تم نشر (Scerri وشولت Körne، 2010).
أساليب لتحديد المتغيرات الجينية على الاشتراكات

بالنسبة لبعض الاضطرابات الوراثية، فمن الممكن لتحديد الجينات مرشح على أساس وظيفتها وحدها. ومع ذلك، لاضطرابات اللغة والكلام، وفي هذه الآلية البيولوجية الأساسية غير واضحة، وتحديد الجينات الحساسية وعادة ما تبدأ مع نهج فحص غير متحيز. هذه الخطوة تتيح تحديد منطقة مرشح، وبالتالي تعمل على تقليل عدد الجينات المساهمة المحتملة لحجم معقول قبل تحقيق أكثر تعمقا. وعادة ما تستغرق هذه النهج فحص شكل الربط أو جمعية دراسات الجينوم على نطاق (إيلستون وآن سبنس، 2006).

في دراسة الربط، واحد يحقق الأسر التي لديها أفراد مصابون بهذا الاضطراب قيد الدراسة. من خلال التنميط الجيني علامات وراثية متعددة الأشكال المنتشرة في الجينوم، فمن الممكن لتوليد التدابير الهوية الجينية بين أزواج الأخوة. دراسات الربط للبحث عن مناطق الجينوم البشري الذي هناك علاقة بين مستوى الهوية الجينية ومستوى التشابه المظهري لأي زوج السيب معين. ربما يتم توفير المثال الأكثر بسيط من التحليل الربط من خلال دراسة اضطرابات احد الجينات في الأسر الكبيرة. في مثل هذه الظروف، واحد قادر على تحديد القطاعات كروموسوم المحددة التي cosegregate مع الحالة المرضية بين الأزواج النسبية المتضررة. ومع ذلك، على النحو المبين أدناه، ودراسة هذه الأنساب في الاضطرابات المعقدة هو الاستثناء وليس القاعدة. بدلا من ذلك، فإن غالبية الدراسات الربط لاضطرابات معقدة التحقيق أعداد كبيرة من الأسر النووية الصغيرة وقارن بين الهوية الجينية بين أزواج الأخوة داخل وحدات الأسرة. هذه التحليلات يمكن أن يؤديها في ظل افتراض نموذج الجيني محددة (تحليل الربط حدودي) أو باستخدام طريقة خالية من طراز (تحليل الربط اللامعلمية). يحلل الربط توفير وسيلة قوية وقوية للكشف عن العوامل الوراثية تسهم لكن تحمل انخفاض مستوى القرار. وهكذا، على الرغم من أن دراسات الربط يمكن أن تكتمل مع أحجام عينة صغيرة نسبيا، إلا أنها غالبا ما تؤدي إلى تحديد فترات الوراثية كبيرة، والتي تتطلب المتابعة العالي الدقة (جمعية المستهدفة) التحقيقات للسماح بتحديد الجين مرشح معين. وعادة ما تكتمل دراسات الربط على مستوى الجينوم على نطاق (أي، في جميع الكروموسومات، أي تحليل الروابط على نطاق الجينوم أو GWLA) ولكن قد تستهدف المناطق كروموسوم محددة (الربط المستهدف) إذا كان الباحث لديه بداهة سبب للقيام بذلك .

لأن الدراسات الربط ببساطة بالتحقيق في مستوى تبادل الجيني (الإرث المشترك)، فإنها لا تسمح بتحديد المتغيرات الجينية المحددة على الاشتراكات. لهذه الخطوة الحاسمة، مطلوب دراسة تكوين الجمعيات. وعلى النقيض من الربط، ويستند إلى دراسة الجمعية على مبدأ أن المتغيرات الجينية الاشتراكات سوف تكون أكثر شيوعا في المتضررة (الحالات) من يتأثر (الضوابط) الأفراد. في أبسط سبيل المثال، إذا كان البديل الجيني نظرا اللازم والكافي لظهور هذا الاضطراب ثم فإننا نتوقع أن هذا البديل ليكون حاضرا في 100٪ من الحالات ولكن أبدا في الضوابط. في اضطرابات معقدة، وليس من المتوقع أن يكون صارخ لذلك من تأثير ولكن المنطق لا يزال ساريا. وتوفر دراسات الجمعية قرارا أفضل للمعلومات الوراثية من دراسات الربط ولكنها ليست قوية كما وتحتم التنميط الجيني لعدد كبير من علامات وراثية في عينات كبيرة للغاية. هذه العوامل تجلب مضاعفات خاصة بهم من حيث الخدمات اللوجستية توليد البيانات والقضايا اختبار متعددة. ومع ذلك، فمن الممكن الآن لتوليد روتيني التراكيب الوراثية لل2500000 المتغيرات الجينية (الأشكال واحدة النوكليوتيدات [تعدد الأشكال]) آلاف حالة ومراقبة الأفراد تمكين دراسة ما يسمى الروابط على نطاق الجينوم (GWA). حقيقة أن النماذج جمعية وضعت لأفواج الحالات والشواهد يعني أنها في كثير من الأحيان لا توفر وسيلة مريحة لرسم الخرائط على ما يرام من قمم الربط في عينات القائمة على الأسرة. ومع ذلك، فمن الممكن تطبيق هذه الأساليب إلى البيانات الجينية التي تم جمعها من الأسر باستخدام الآباء أو الأشقاء غير المصابين والضوابط (Lunetta وآخرون، 2000) أو عن طريق تطبيق ملحقات شبه الجمعيات (Abecasis وآخرون، 2000). هذه الطرق توفر الحلول المهمة لرسم الخرائط على ما يرام، والتحقيق في الصفات الكمية ويمكن تقديم المزيد من السلطة للكشف عن المتغيرات المسببة.

وتجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من الدراسات جمعية قادرة نظريا على تحديد المتغيرات السببية محددة مع أحجام تأثير منخفض نسبيا، في ممارسة المتغيرات الجينية التي حددتها الدراسات جمعية ليست وظيفية بالضرورة. بدلا من ذلك، فإنها تميل إلى أن تكون وكلاء التي تميز موقف التقريبي للمتغير جيني خاص بأسباب الأمراض داخل قطعة صغيرة من الحمض النووي. وهكذا، في حين توفر دراسات جمعية نقطة انطلاق قوية للدراسات وظيفية، حتى عالي الكثافة شاشات جمعية SNP ستتطلب تحقيقات المتابعة لتمكين إثبات العلاقة السببية (مكارثي وهيرشهورن، 2008).

وجاءت الربط وتكوين الجمعيات التحقيقات في اضطرابات النطق واللغة على من تحقيقات مماثلة من اضطراب عسر القراءة التنموي ذات الصلة في 1990s (Scerri وشولت Körne، 2010). على مدى العقد الماضي، والباحثين من اضطراب كلام سليم طبقت دراسات الربط المستهدفة، في حين كان أداء المحققين من SLI والتلعثم دراسات الربط الجينوم على نطاق واللاحقة الدراسات جمعية المستهدفة. بالإضافة إلى ذلك، ويعزى شكل نادر ومحددة من خلل الأداء اللفظي إلى حدوث طفرات في جين معين يعرف FOXP2. ملخص من مواضع التي تورطت في هذه مختلف اضطرابات اللغة والكلام، وكذلك جينات معينة التي تم تحديدها، ويرد في الجدول 1.

الجدول 1.

ملخص الامكنه المتورطين في اضطرابات اللغة والكلام
كروموسوم منطقة جين اضطراب جين تحديد طريقة تحديد المراجع النسخ المتماثل ملاحظات
1P NA اضطراب النطق والصوت الربط المستهدفة Miscimarra وآخرون. ربط (2007) المنطقة أيضا لعسر القراءة
1Q NA التأتأة GWLA رياض وآخرون. (2005)
2Q NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006) منسوخ من قبل Wittke طومسون وآخرون. (2007)
3 اضطراب NA النطق والصوت الربط المستهدفة شتاين وآخرون. ربط (2004) المنطقة أيضا لعسر القراءة
3p14 FOXP1 تأخر في النمو مع تعيين إزفاء الكلام واللغة ضعف وشاشة شذوذ صبغي Pariani وآخرون، 2009، كار وآخرون، 2010، والقرن الأفريقي وآخرون، 2010 وفيرنيس وآخرون، 2009 منسوخ عبر العديد من الأفراد مع الظواهر المتغيرة
3Q NA التأتأة GWLA Wittke طومسون وآخرون. (2007) الصلة 3Q وجدت أيضا رضا وآخرون. (2010)
5Q NA التأتأة GWLA رياض وآخرون. (2005) منسوخ من قبل Wittke طومسون وآخرون. (2007)
6P NA اضطراب النطق والصوت الربط المستهدفة سميث وآخرون. ربط (2005) المنطقة أيضا لعسر القراءة
7q31 FOXP2 اللفظي خلل الأداء GWLA مع تعيين النبات لاحقا في غير ذات صلة فيشر المتضررين من الأفراد وآخرون، 1998 ولاي وآخرون، 2001 تعطل في أي صغير. الأفراد مع خلل الأداء اللفظي. غير المرتبطة SLI أو التوحد.
7Q NA التأتأة GWLA رياض وآخرون. (2005) منسوخ من قبل سوريش وآخرون. (2006) في الأفراد الذكور فقط
7q36 CNTNAP2 SLI جمعية المستهدفة من مرشح الجينات فيرنيس وآخرون. (2008) يرتبط أيضا مع مجموعة من الاضطرابات النمائية العصبية الأخرى. بالتعاون مع SLI بعد تكرارها.
9P NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006)
12q23 GNPTAB التأتأة GWLA وهادفة لاحق مرشح التسلسل الجيني كانغ وآخرون، 2010 ورياض وآخرون، 2005 الربط تكرارها من قبل سوريش وآخرون. (2006) عندما تكييف على 7Q مركز حقوق الانسان التأتأة مكان
13 NA SLI GWLA بارتليت وآخرون. (2002) منسوخ من قبل بارتليت وآخرون. (2004)
13q NA التأتأة GWLA Wittke طومسون وآخرون. (2007) التداخل مع بارتليت الربط SLI
15P NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006)
15q NA التأتأة GWLA Wittke طومسون وآخرون. (2007)
15q NA اضطراب النطق والصوت الربط المستهدفة سميث وآخرون. ربط (2005) المنطقة أيضا لعسر القراءة. منسوخ من قبل شتاين وآخرون. (2006)
16p13 GNPTG التأتأة تسلسل الجينات المستهدفة مرشح كانغ وآخرون. (2010)
16p13 NAGPA التأتأة مرشح المستهدفة التسلسل الجيني كانغ وآخرون. (2010)
16q24 ATP2C2 SLI GWLA وتكوين الجمعيات المستهدفة اللاحقة نيوبري وآخرون، 2009 وSLI اتحاد، 2002 الربط نسخ من قبل Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC) 2004. الشراكة مع SLI بعد تكرارها.
ATP2C2 المرتبطة ADHD (ليش وآخرون، 2008)
16q24 CMIP SLI GWLA وتكوين الجمعيات المستهدفة اللاحقة نيوبري وآخرون، 2009 وSLI اتحاد، 2002 الربط نسخ من قبل Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC) 2004. الشراكة مع SLI بعد تكرارها.
18P NA التأتأة GWLA Shugart وآخرون. (2004)
19q13 NA SLI GWLA SLIC (2002) الربط نسخ من قبل Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC)، 2004.
21P NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006) الربط في الأفراد الإناث فقط

GWLA، تحليل الربط على نطاق الجينوم. SLI، وضعف لغة معينة.

خيارات الجدول

FOXP2

الجين الأول الذي تورط في كلمة وتم تحديد اضطراب اللغة من خلال التحقيق في عائلة كبيرة تتأثر شكلا مميزا من اضطراب الكلام المعروف باسم خلل الأداء اللفظي. يتميز خلل الأداء اللفظي من قبل صعوبات في السيطرة على العضلات فموي وجهي مما أدى إلى عجز في إنتاج خطاب بطلاقة. بالإضافة إلى مشاكل في النطق، وكان أعضاء المتضررين من هذه العائلة أيضا عجز اللغة التعبيرية والاستقبالية و، في بعض الحالات، مشاكل اللغة المكتوبة وضعف الادراك غير اللفظي (واتكينز وآخرون، 2002). كان شيئا رائعا عن الخطاب واللغة العاهات التي لوحظت في هذه العائلة أن نمط الميراث أشارت إلى أنها قد تكون ناجمة عن طفرة في جين واحد (Vargha-كاظم وآخرون، 1995). حدد تحليل الروابط على نطاق الجينوم الربط كروموسوم 7Q (فيشر وآخرون، 1998) ورسم الخرائط الدقيقة للمكان حددت بالفعل طفرة في جين FOXP2 (OMIM 605317) التي كانت موجودة في جميع أعضاء الأسرة المتضررة، ولكن ليس في الأفراد تتأثر ( لاي وآخرون، 2001). وأيد أهمية الطفرات FOXP2 إلى حالات أخرى من خلل الأداء اللفظي من قبل التعرف على طفل لا علاقة لها مع شكل مماثل من اضطراب الكلام الذي وجد أن إعادة ترتيب الكروموسومات التي عطلت هذا الجين FOXP2 (لاي وآخرون، 2001). ومنذ ذلك الحين تم تأكيد هذه البيانات عن طريق عدة دراسات فرز FOXP2 المستقلة التي حددت الأفراد إضافي مع اضطرابات من هذا الجين، وجميعهم لديهم أعراض التي تتميز خلل الأداء اللفظي (Feuk وآخرون، 2006، لاي وآخرون، 2000، لينون وآخرون .، 2007، MacDermot وآخرون، 2005، Pariani وآخرون، 2009، Shriberg وآخرون، 2006، Tomblin وآخرون، 2009 وZeesman وآخرون، 2006). جين FOXP2 يشفر / forkhead بروتين ملزمة DNA الحلزون المجنح من عائلة FOX. يعمل هذا البروتين على أنه قامع النسخي وأربعة إيسفورمس البديلة (بروس ومارغوليس، 2002، لاي وآخرون، 2001 وشرودر ومايرز، 2008). يظهر الجين FOXP2 نمط واسع النطاق من التعبير عبر غالبية الأنسجة والنقاط الزمنية التنموية. ومع ذلك، في كل الأنسجة يظهر التعبير عنها إلى تنظيم محكم في نمط معقد من التعبير مع وجود درجة عالية من الحفظ عبر الأنواع (فيرلاند وآخرون، 2003، لو وآخرون، 2002، شرودر ومايرز، 2008، شو وآخرون .، 2001 وشو وآخرون، 2007).

افتتح تحديد FOXP2 يصل حقل كامل من البحوث التي تشمل مجموعة واسعة من التخصصات بما في ذلك تصوير الأعصاب، نماذج حيوانية (في المقام الأول الماوس ومطربة)، والدراسات الجزيئية وظيفة الجينات والتعبير، والسكان والدراسات التطورية (إعادة النظر في فيشر، 2006 وفيشر وScharff، 2009). على الرغم من أن الدور الدقيق للFOXP2 في قضية خلل الأداء اللفظي لم يتم بعد توضيح، فمن الواضح أن هذا الجين له أهمية خاصة في تطوير مناطق الدماغ المسؤولة عن مراقبة دقيقة للسيارات (القشرة الحركية، المخطط، والمخيخ) والتي تعطيل للله عواقب وخيمة للغاية لتطوير الخطاب. العديد من الاستعراضات مفصلة من FOXP2 وقد نشرت سابقا ونشير للقارئ أن هذه لمناقشة أكثر عمقا من هذا الجين (فيشر، 2006 وفيشر وScharff، 2009).

وعلى الرغم من أهمية واضحة في الأشكال الحادة والنادرة من خلل الأداء اللفظي، يبدو من غير المحتمل على نحو متزايد أن FOXP2 يمثل أحد عوامل الخطر العام لأشكال معقدة وراثيا من ضعف اللغة (Meaburn وآخرون، 2002، نيوبري وآخرون، 2002 واوبراين وآخرون .، 2003)، كما أنه ليس من المتوقع أن تلعب دورا في الاضطرابات التوحد ذات الصلة (غوتييه وآخرون، 2003، لاروش وآخرون، 2008، لي وآخرون، 2005، فودز وآخرون، 2005 وWassink وآخرون آل.، 2002). ومع ذلك، فإن تحديد هذا الجين بشرت بعهد جديد للدراسة وراثية من الكلام واللغة لأنها سمحت لتحديد بعض المسارات والآليات البيولوجية الهامة لعمليات الكلام واكتساب اللغة. منذ FOXP2 هو عامل النسخ، فإنه ينظم التعبير عن الجينات الأخرى، وبعضها قد يكون من المتوقع أن تشارك في أشكال أكثر شيوعا من الكلام واللغة العجز. شاشات استهداف الجين تشير إلى أن بروتين FOXP2 هو المسؤول عن downregulation من بين 300 و 400 الجينات العصبية، وكثير منها تمثل وظيفيا الجينات المرشحة جيدة لاضطرابات الكلام واللغة (سبيتيري وآخرون، 2007 وفيرنيس وآخرون، 2007) .









FOXP1

على أساس البيانات FOXP2، وقد اقترح الباحثون أن الجينات ملزمة forkhead أخرى تمثل مرشحا جيدا للمشاركة في الكلام واللغة العاهات. وتتكون الأسرة الجينات FOX الإنسان لأكثر من 40 عضوا تصنيفها إلى 19 تحت العوائل (فوكسا المعينة ل[فوإكسس]) وفقا لزخارف محددة في مجال الحمض النووي ملزم (Hannenhalli وكايستنر 2009). وتشمل فصيلة FOXP أربع جينات (FOXP1-4) مع وظائف متنوعة. وتوجد البروتينات المشفرة بواسطة هذه الجينات لربط بعضها البعض لتكوين جزيئات الحمض النووي ملزم مغاير النشط (لي وآخرون، 2004 ولي وآخرون، 2007). على وجه الخصوص، فقد قيل أن FOXP1 وFOXP2 قد يكون لها علاقة وثيقة وخاصة مع تداخل الوظائف التي تسمح لهم بالعمل بطريقة تعاونية خلال تطوير الأنسجة (شو وآخرون، 2007). في عام 2009، Pariani وآخرون. وصف المريض مع حذف كروموسوم 3 التي عطلت هذا الجين FOXP1 وحذف ثلاثة نصوص أخرى (EIF4E3، GPR27، وPROK2). وقد وصفت السريرية الأولية كما تضيق الأجفان (تدلى الجفون) واعوجاج المفاصل (التقلصات في اليدين والقدمين). ومع ذلك، قدم الأطفال أيضا مع تأخر النمو والكلام واللغة العجز، الذي المؤلفين الافتراض قد يكون سببه اختلال FOXP1 (Pariani وآخرون، 2009). شاشة التسلسل اللاحقة للFOXP1 تسلسل الترميز في 49 probands مع التشخيص السريري للخلل الأداء اللفظي التنموي وصفت تغيير nonsynonymous الترميز الذي لوحظ في المستلفت واحد (فيرنيس وآخرون، 2009). ومع ذلك، تم توثيق تغيير مماثل في عنصر تحكم الفرد يتأثر (فيرنيس وآخرون، 2009). في الآونة الأخيرة، وصفت دراسة المريض مع خياري الأول تشوه (المخيخ وزة شذوذ) والتصريف صرعي مع فترات اعتقال المحرك (كار وآخرون، 2010). وأحيل هذا الطفل في البداية بسبب المخاوف من تأخر الكلام وجدت أن يكون الحذف تنطوي فقط الجين FOXP1 (كار وآخرون، 2010). على الرغم من أن الأعراض السريرية لهذا المريض اختلف بشكل كبير عن تلك التي لوحظت من قبل Pariani وآخرون، يقترح المؤلفان أن تضيق الأجفان واعوجاج المفاصل في الحالة الأولى قد يكون سبب حذف النصوص إضافية. يذهبون إلى الظن بأن الاضطرابات FOXP1 من المحتمل أن تمثل أوجه التشابه في النمط الظاهري المريض، وهي العجز في النمو الحركي والكلام التأخير. وقد اكتسبت هذه الفرضية مؤخرا بدعم من دراسة واسعة النطاق لحالات الشذوذ الصبغي في عام 1523 الأفراد مع العجز عن التعلم (القرن وآخرون، 2010). حدد هذا التحقيق الحذف من الجينات FOXP1 في ثلاثة مرضى لا علاقة لها (اثنين من الذكور، امرأة واحدة) مع الإعاقات المتوسطة التعلم، وتأخر النمو العالمية، والكلام الشديد واضطرابات اللغة. لم MRI وكهربية من المرضى لم تكشف عن أي تشوهات في المخ هيكلية جسيمة، ولوحظ كروموسوم حذف مماثل مرة أخرى في الفرد التحكم الذي لم يبلغ عنها لصعوبات التعلم.

وتوضح الدراسات المذكورة أعلاه صعوبات ربط الاختلاف الجيني مع ميزات المظهرية محددة. حتى في الحالات التي يكون فيها انقطاع تسلسل يمكن البرهنة نهائيا عبر عدد من الأفراد، وإثبات العلاقة السببية ليست واضحة دائما. ولئن كان صحيحا أن جميع الحالات المذكورة أعلاه واجهت صعوبات النطق واللغة القاسية، هذا الضعف غالبا ما تشكل جزءا من تأخر في النمو العالمي أكثر لم يكن بالضرورة متناسقة عبر الأفراد. بالإضافة إلى ذلك، أفاد أفراد السيطرة من دون وجدت المشاكل التنموية أيضا للقيام انقطاع تسلسل FOXP1. وعلاوة على ذلك، كما ارتبط FOXP1 مع البهاق مرض جلدي (جين وآخرون، 2010)، المضيف استجابة لقاحات التهاب الكبد (دافيلا وآخرون، 2010)، واحتمال البقاء على قيد الحياة سرطان (فوكس وآخرون، 2004 و JAIS وآخرون، 2008). تنوع هذه البيانات هي نموذجية وبأي حال من الأحوال يوحي بأن هذه النتائج معينة يجب أن تكون زائفة. في الواقع، وقد وصفت نتائج مماثلة من قبل CNTNAP2 وصفت دراسات FOXP2 أعلاه من المهم أن نتذكر أن أي منتج الجين يعمل في عزلة. قد تختلف وظيفة الجينات في مختلف نقاط وقت التنموية والأنسجة المختلفة ومنظم من قبل عدد كبير من المتغيرات العشوائية التي تختلف بين الأفراد. وبالتالي، فإنه من غير المحتمل أن أي تحقيق الجيني سوف يكون من أي وقت مضى قادرة على رسم علاقة بسيطة بين جينات معينة، ونتيجة محددة. وعلاوة على ذلك، فمن الممكن تماما أن عامل النسخ، مثل FOXP1، الذي لديه القدرة على تتقاطع العديد من المسارات البيولوجية، قد تلعب دورا في العديد من الاضطرابات تبدو غير ذات صلة. وهكذا، نظرا للتقارب الأخير من الأدلة، فمن المرجح أن FOXP1 تشارك في العمليات الحيوية التي تكتسب أهمية خاصة في تطوير الكلام واللغة.

تبقى وظيفة البروتين FOXP1 في الدماغ غير واضحة، ولكن تشير الدراسات الحديثة أنه قد تلعب دورا في تنويع الخلايا العصبية الحركية، من خلال التفاعل مع بروتينات هوكس (Dasen وآخرون، 2008 وRousso وآخرون، 2008)؛ في هجرة الخلايا العصبية، التي النابضة ريلين reelin مسارات الإشارات (Palmesino وآخرون، 2010)؛ وتمايز الخلايا العصبية، عبر تنظيم البروتين Pitx3 (Konstantoulas وآخرون، 2010).

وبالتالي تراكم البيانات الأخيرة تشير إلى أن مثل FOXP2 شريكتها FOXP1 يمكن أيضا أن تشارك في تحديد الدوائر العصبية الهامة لتطوير الكلام واللغة.
اضطراب النطق والصوت

وبصرف النظر عن FOXP2، أهدافها المصب، والشركاء ملزمة لها، وقد استنتج الباحثون أن الجينات المرشحة أو المناطق الجينية المتورطين في عسر القراءة قد تمثل أيضا مرشحة جيدة لاضطرابات الكلام واللغة. هذا صحيح بشكل خاص لاضطراب الكلام الصوت (SSD)، التي تتميز استبدال أو انبعاث أصوات الكلام مما يؤدي إلى خطاب واضح هذا. أخطاء النطق والصوت هي سمة مشتركة في عملية اكتساب اللغة ولكن في الأطفال الذين يعانون من SSD استمرت إلى ما بعد النقطة المناسبة الوقت التنموية. على سبيل المثال، تشير التقديرات إلى أنه في حين أن ما يقرب من 16٪ من الأطفال يبلغ من العمر 3-الاستخدام غير الملائم تشكيلات خطاب الصوت، هذه الأخطاء تستمر إلا في 4٪ من الأطفال في سن 6 سنوات (Shriberg وآخرون، 1999). ويعتقد اضطراب النطق والصوت وجود مشكلة معينة مع تطور الوعي الصوتي (أي وضع تصور الوحدات خطاب الصوت) يقترح وعلى هذا النحو، من جميع اضطرابات النطق واللغة لمشاركة أكبر تداخل المسبب للمرض مع التنموية عسر القراءة. ودعما لهذه النظرية، وقد تبين وجود مشاكل في الكلام في وقت مبكر لتمثيل عامل خطر كبير للضعف القراءة والكتابة في وقت لاحق، وخصوصا عندما تقترن المشاكل خطاب العجز المتعلقة باللغة إضافية (بيترسون وآخرون، 2009، Raitano وآخرون .، 2004 وSices وآخرون، 2007). وقد أدت هذه التشابهات الباحثين من SSD للتركيز كليا على المناطق الجينية المحددة التي سبق لها أن حددت دراسات الربط من عسر القراءة، وهي الكروموسومات 1P، 3، 6P، و15q (Scerri وشولت Körne، 2010)، وفي بعض الحالات، وقد أثبت هذا النهج الناجح. وقد وصفت مستويات كبيرة من الربط (minP = 0.00002) بين كروموسوم 3 (DYX5، OMIM 606896) والذاكرة الصوتية والصفات فك الصوتية في الأسر SSD (شتاين وآخرون، 2004). تم الإبلاغ عن مستويات توحي الربط على الكروموسومات 1 (DYX8، OMIM 608995) (minP = 0.0009، Miscimarra وآخرون، 2007) 6 (DYX2، OMIM 600202) (minP = 0.0006، سميث وآخرون، 2005)، و 15 (DYX1، OMIM 127700) (minP = 0.004، سميث وآخرون، 2005). وجدت دراسة إضافية الربط إلى حالة المودة ثنائي SSD والمقاييس الكمية للتحكم عن طريق الفم السيارات، والتعبير، والذاكرة الصوتية على المدى القصير في المنطقة التي يحيط بموضع DYX1 (شتاين وآخرون، 2006، 15 ميجا بايت البعيدة). سبق أن تورط في هذه المنطقة التوحد (AUTS4، OMIM 608636) ويتم حذف عادة في متلازمة برادر ويلي (كوك وآخرون، 1998). فمن الممكن أن هذه النتيجة قد تمثل تغيرات في مواقف محددة من قمم الربط، الذي قد يكون سبب الاختلافات في التركيبة الجينية، أو قد يكون أن هناك اثنين من مواضع على الكروموسوم 15 التي تسهم في SSD المسببات، واحدة من التي تتداخل مع موضع التوحد والثانية من الذي يتزامن مع DYX1.

وقد أدت الدراسات الأخيرة الجمعيات المستهدفة في عائلة تعاني من الديسليكسيا إلى تحديد الجينات المرشحة محددة في مواضع عسر القراءة الربط المشار إليها أعلاه (إعادة النظر في Scerri وشولت Körne، 2010). يثير الاهتمام والفضول، وكثير من هذه الجينات لها وظائف في هجرة الخلايا العصبية، وهي خطوة حاسمة في تطور القشرة (مراجعته من قبل جابل وآخرون، 2010). هذه البيانات تكمل نتائج الدراسات تشريحي عصبي بعد الوفاة الكلاسيكية من الأفراد المصابين (Galaburda وآخرون، 1985)، وتشير إلى أن هذه العملية قد تلعب دورا في مسببات اضطرابات القراءة. ان التقييم المباشر لهذه المتغيرات المخاطر المحددة في السكان SSD توفر بشكل قاطع جوابا على سؤال حول المسببة التداخل بين هذه الاضطرابات اثنين.
معين انخفاض قيمة اللغة

وعلى النقيض من SSD، التحقيقات في SLI طبقت نهج الربط على نطاق الجينوم لتحديد جينات أو المناطق المرشحة. يتم تشخيص SLI واضطراب غير متوقع في اكتساب اللغة على الرغم من الذكاء وفرصة كافية وفي غياب أي ظرف من الظروف الطبية التفسيرية (على سبيل المثال، التوحد أو ضعف السمع) (القانون وآخرون، 2000). بحكم التعريف، SLI هو اضطراب غير متجانسة جدا أن يتضمن اضطرابات الكلام التي ليس لها مسببات حركية واضحة، ويتضمن العجز في مناطق أخرى من اللغة التعبيرية (على سبيل المثال والنحو وبناء الجملة، وعلم الدلالة)، وكذلك ضعف في القدرات اللغوية الاستقبالية.

وقد أجريت شاشتين الربط كامل الجينوم تحديد ثلاثة مواقع رئيسية من الربط SLI. هذه هي على الصبغي 13 (SLI3، OMIM 607134) (بارتليت وآخرون، 2002)، 16 (SLI1، OMIM 606711) (SLIC، 2002)، و 19 (SLI2، OMIM 606712) (SLIC، 2002). هذه الدراسات سواء تشارك أعداد صغيرة نسبيا من الأسر المتضررة وأسفرت عن الشريط الحدودي القيم ص كبيرة. ومع ذلك، من جميع البيانات الربط قدمت في هذا الاستعراض، وهذه مواضع ثلاثة ربما تمثل أقوى والأكثر تطورا النتائج لأنها كلها قد أكد بواسطة النسخ المتماثل لاحق وغرامة رسم الخرائط دراسات (بارتليت وآخرون، 2004، Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC)، 2004). وكانت المنطقة SLI1 على الصبغي 16 تخضع لمعظم التحقيق المتعمق، وتمكين دراسة جمعية استهدفت مؤخرا تحديد المتغيرات الجينية المحددة التي قد تسبب الربط في هذا الموضع (نيوبري وآخرون، 2009). وحددت جمعية كبيرة لمجموعتين متميزتين من المتغيرات الجينية المشتركة التي تقع داخل الجين ATP2C2 (OMIM 613082، minP = 2 × 10-5) والجين CMIP (OMIM 610112، minP = 6 × 10-7). التباين في كل من هذه الجينات كان مرتبطا في الغالب مع الأداء على مهمة الذاكرة الصوتية على المدى القصير، ودعم أهمية عمليات الذاكرة في اكتساب اللغة (نيوبري وآخرون، 2009). وأشار نماذج الانحدار التي ATP2C2 وCMIP المبذولة تأثير مستقل على قدرة الذاكرة الصوتية، ودعم دور لكلا المنطقتين في القدرة اللغوية. ضمن هذه الدراسة جمعية المستهدفة، لوحظ وجود، اتجاه هام هامشي مماثل من جمعية لATP2C2 (minP = 0.006) في عينة من الأداء منخفضة اللغة المختارة من فوج السكان. وهكذا، على الرغم من ولعل هذا هو موضع الأكثر تحقيقا دقيقا وصفها في هذا الاستعراض، وهذه النتائج لا تزال بحاجة إلى تكرار الخارجي، ومتغير وظيفي أو آلية لم يتم بعد التعرف عليها. ولا يعرف سوى القليل بشأن وظائف CMIP والبروتينات ATP2C2 في الدماغ ولكن كلا تمثيل المرشحين معقول. ATP2C2 يشفر أتباز الكالسيوم المسؤول عن تنظيم الكالسيوم الخلوي ومستويات المنغنيز. الكالسيوم هو رسول الخلايا مهم وتشارك في العديد من العمليات العصبية بما في ذلك الذاكرة على المدى القصير (داش وآخرون، 2007). أيونات المنغنيز سامة للخلايا العصبية في تركيزات عالية (بيرل وOlanow، 2007)، ويرتبط نقص المنغنيز مع الصرع (كارل وآخرون، 1986). وقد تم تحديد CMIP من خلال الشاشة لتحديد البروتينات الكبيرة التي أعرب عنها في الدماغ (ناغاسي وآخرون، 2000) ويشفر بروتين محول يعتقد أن جزءا من الهيكل الخلوي (Grimbert وآخرون، 2003). إعادة هيكل الخلية يلعب دورا رئيسيا في تشكيل متشابك وهجرة الخلايا العصبية (هنغ وآخرون، 2010). وقد تبين أن البروتين CMIP للتفاعل مع FilaminA (Grimbert وآخرون، 2004)، تحور الذي يرتبط مع الخلايا العصبية اضطراب الهجرة مرتبطة X انتباذ البطينات الدماغية (OMIM 300017). وقد وجدت دراسات أخرى أن يتفاعل أيضا مع RELA (وحدة فرعية من عامل النسخ NF-kappaB) (كمال وآخرون، 2009) وPI3 بروتينات كيناز (كمال وآخرون، 2010)، مما يدل على ذلك، كما هو موضح في البروتينات FOX أعلاه، CMIP قد تعمل عبر مسارات بيولوجية متعددة. وقد تم تحديد لا CMIP ولا ATP2C2 كهدف FOXP2 (سبيتيري وآخرون، 2007 وفيرنيس وآخرون، 2007)، ويمكن أن تصاغ أي علاقات واضحة بين الجينين أو مع أن هذا الجين CNTNAP2، مشيرا إلى أن متابعة هذه البيانات قد تورط مسارات والعمليات التي تعتبر مهمة لتطوير لغة جديدة. ومن المثير للاهتمام، المتغيرات داخل ATP2C2 ارتبطت مع اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD، ليش وآخرون، 2008) تشير إلى أن الآثار عديد المظاهر وصفها لآخرين مواضع اللغة قد تمتد أيضا إلى هذه المنطقة.

بالإضافة إلى النهج الجينوم على نطاق المذكورة أعلاه، وقد حققت مجموعة واحدة على وجه التحديد المكاني المرتبطة عسر القراءة والمنطقة FOXP2 من كروموسوم 7 في الأسر ضعاف اللغة (رايس وآخرون، 2009). وجدت هذه الدراسة على مستوى توحي الربط المتغيرات في جميع المناطق التحقيق في الكروموسومات 1 (DYX8)، 3 (DYX5) و 6 (DYX2) و 7 (FOXP2)، و 15 (DYX1)، مع تدابير مختلفة من القدرة اللغوية. تحليلات رابطة لوحة أكثر كثافة من المتغيرات في FOXP2 وكشف KIAA0319 مستوى هامشي من جمعية (minP = 0.01) بين KIAA0319 والتدابير الكلام واللغة والقراءة وبين FOXP2 والقراءة واللغة والتعبير (رايس وآخرون، 2009)، مشيرا إلى أن الآثار السلوكية لهذه الجينات قد تمتد عبر الظواهر ذات الصلة. يدعم هذه الدراسة أيضا العلاقات المسببة بين عسر القراءة والكلام واضطرابات اللغة، على النحو الذي اقترحه التحقيقات SSD هو موضح أعلاه.
تمتمة

وقد تم مؤخرا أظهرت إمكانات مؤسس والأقارب الأنساب من تحديد مسارات الوراثية التي قد تكون مهمة في مسببات التلعثم. يتم تعريف التلعثم واضطراب في طلاقة الكلام تتميز انقطاع في تدفق الكلام والتكرار غير الطوعي أو استطالة المقاطع (Prasse وKikano، 2008). هذا الاضطراب هو واضح نسبيا من SSD وSLI و هو مستمر في ما يقرب من 20٪ من الحالات، وخاصة الذكور (Prasse وKikano، 2008). غالبية الدراسات الجينية الجزيئية من التأتأة وركزت على الأنساب الأقارب الكبيرة التي التلعثم ويبدو أن العائلية ومستمرة. وقد تم تنفيذ أربعة الربط الجينوم على نطاق ودراسة جمعية واحدة على نطاق الجينوم لالتأتأة العائلية الثابتة. وقد أسفرت هذه التحقيقات الربط موحية إلى الكروموسومات 2، 3، 5، 7، 9، 12، 15، 18، و 21، وتشير إلى وجود تأثير جنس قوي ولكنها معقدة في العلاقات بين المتغيرات المخاطر (رضا وآخرون، 2010، رياض وآخرون آل.، 2005، Shugart وآخرون، 2004، سوريش وآخرون، 2006 وWittke طومسون وآخرون، 2007). ومع ذلك، أسفرت هذه الدراسات دليلا فقط معتدلة من الربط أو جمعية لأي منطقة واحدة، وكان التداخل بين نتائج متفرق. المنطقة أكثر اتساقا وكبيرة متورطة هي على الصبغي 12q (STUT2، OMIM 609261) (رياض وآخرون، 2005 وسوريش وآخرون، 2006). تسلسل 45 الجينات عبر STUT2 كشف أربع طفرات الترميز في الجين GNPTAB التي كانت موجودة في أفراد الأسرة بشكل ملحوظ أكثر المتضررين من الأفراد تتأثر (كانغ وآخرون، 2010) الجين GNPTAB (OMIM 607840) بترميز مفارز من N-acetylglucosamine-1 انزيم -phosphotransferase، الذي يلعب دورا في عمليات الليزوزومية الاستهداف. يتم ترميز وحدة فرعية إضافية على هذا الانزيم من الجين GNPTG (OMIM 607838) على الصبغي 16P وانزيم المصب، يتم ترميز N-acetylglucosamine-1-phosphodiester ألفا-N-acetylglucosaminidase بواسطة الجينات NAGPA على الصبغي 16P (OMIM 607985). تسلسل هذه النصوص المتعلقة كشف الطفرات الترميز الإضافية التي لم تراع في الأفراد التحكم (كانغ وآخرون، 2010). عبر GNPTAB، GNPTG، والجينات NAGPA، وقد لوحظت الطفرات في 3.2٪ من الكروموسومات حالة وبنسبة 0.5٪ من الكروموسوم السيطرة فحص (كانغ وآخرون، 2010). وبالتالي تورط هذه الدراسة آلية بيولوجية إضافية في الاضطرابات التي خطاب مسار انزيم الليزوزومية. وقد سبق ووصف الطفرات في GNPTAB وGNPTG الجينات يسبب اضطرابات التمثيل الغذائي داء شحمي مخاطي أنواع الثاني والثالث على التوالي (OMIM 252500 و252605) (بايك وآخرون، 2005 ورأس روتشيلد وآخرون، 2000). لا تتميز هذه الاضطرابات من التأتأة ولكن بدلا من ذلك تشوهات الهيكل العظمي، وتقييد حركة المفاصل، واضطرابات في القلب، الكبد، والطحال. في بعض الحالات (وخاصة النوع الثاني)، ويرافق هذه الميزات عن التأخير والكلام المشاكل التنموية ولكن ليس التأتأة عادة. ومع ذلك، فإن أيا من الطفرات التي حددها كانغ وآخرون. كانت متطابقة لتلك التي سبق أن تورط في داء شحمي مخاطي. وعلاوة على ذلك، لأن داء شحمي مخاطي هو اضطراب المتنحية، يجب أن الأفراد المتضررين تحمل نسختين من الطفرات. في الفوج متعثرة، ولكن كل شخصين تحمل نسخة طبيعية واحدة من GNPTAB وGNPTG الجينات. ولذا قد هذا الحساب لالنمط الظاهري أقل حدة صفها في هذه العينة. لم يتم بعد تكرار هذه الدراسة مثيرة للاهتمام أو توسيع نطاقها، وهناك العديد من الأسئلة المثيرة للاهتمام التي يمكن أن يطلب بشأن آلية القابلية للالتأتأة في هؤلاء الأفراد.
النتائج

باختصار، شهد العقد الماضي انفجار في فهمنا للأساس الجيني للاضطرابات النطق واللغة. تحديد FOXP2 عجل حقل كاملة من البحوث التي تواصل تقدمها فهمنا للأسس الكلام واللغة. ومن المرجح أن يتم في المستقبل، والتحقيق في الممرات التي تنطوي على وتتقاطع مع FOXP2 وتحديد العديد من الجينات والآليات الكامنة وراء اضطرابات النطق واللغة مرشح. وقد تبين من التحريات من SSD أن هذا الاضطراب يمكن أن تشترك بعض الأساس الجيني يعانون من عسر القراءة التنموي. وقد مكنت هذه الدراسة من SLI تحديد اثنين من الجينات على الكروموسوم 16 مرشحا (ATP2C2 وCMIP)، وحددت البحوث متعثرة مسار انزيم الليزوزومية (GNPTAB، GNPTG، وNAGPA) كآلية مرشح آخر.

على الرغم من التقدم الذي أحرز مؤخرا في هذا المجال واعد، وتجدر الإشارة إلى أنه، بالمقارنة مع الاضطرابات النمائية الأخرى بمساهمة الوراثية، اضطرابات النطق واللغة هي بالقدر الكافي نسبيا. العديد من الدراسات المذكورة أعلاه المعنية عينات صغيرة نسبيا وحتى الآن لم يتم تكرارها في الأفواج المستقلة. ومع تطور التقنيات الجينية، وتوليد مجموعات البيانات الكبيرة يصبح أسهل تدريجيا، مما يسمح بتحديد المتغيرات الجينية مع أحجام تأثير أصغر. ومع ذلك، فإن تطبيق هذه التقنيات تتطلب وجود مجموعات عينة كبيرة مع التثبت وتقييم معايير ثابتة. حتى ذلك الحين، كما رأينا أعلاه، وكما يتضح من العديد من الدراسات GWA أخرى، وتفسير النتائج أبعد ما يكون عن مباشرة. وقد مكنت الدراسات GWA في اضطرابات أخرى معقدة ثورة في تحديد الجينات مرشح، ولكن التقديرات تشير إلى أن هذه المكاني ما زالت تشكل إلا نسبة ضئيلة من المجموعات العائلية الملاحظة. مصدر هذا ما يسمى ب "التوريث في عداد المفقودين" لا يزال مثار جدل ولكن تم اقترح أن تنشأ من وجود تباين وراثي مشترك مع أحجام تأثير الحد الأدنى، المتغيرات نادرة، الانحرافات الهيكلية، والتعديلات الجينية والتفاعلات التي ليست كذلك تتميز المتاحة حاليا تكنولوجيا GWA أو خوارزميات (Manolio وآخرون، 2009).

بفضل التقدم في مجال التكنولوجيا، ولكن منهجيات بديلة تتوفر لاستكمال GWA الآن. فمن الممكن الآن لتسلسل الجينوم بأكمله مباشرة لأحجام عينة كبيرة على نحو متزايد، وهذا سيكون مهما في تحديد الطفرات النادرة (Cirulli وغولدشتاين، 2010). أيضا ومن المسلم به الآن أن النجاح GWAs تعتمد على أحجام عينة كافية وphenotyping دقيق، وتحقيق ذلك، قد تكون هناك حاجة التحليلات الوصفية. تحسن أحجام العينات والتحقيق في السكان بديل كلا تحمل زيادة القدرة على الكشف عن المتغيرات مع أحجام تأثير الأصغر وتمكين التحقيق في الجينات الجين آثار التفاعل (Manolio وآخرون، 2009). وبالإضافة إلى ذلك، والتحقيق على نطاق الجينوم من آثار جينية يمكن أن تحدد مصادر بديلة للالاختلاف الجيني التي لم يتم التقاطها بسهولة عن طريق نهج GWA (Maunakea وآخرون، 2010). ومن المتوقع أن هذه التطورات سوف يسهل تحديد أعداد أكبر من المتغيرات المخاطر، وهذا ينعكس في الاتجاه الحالي بعيدا عن تحديد "جينات المرض" نحو فهم المسارات البيولوجية التي تكمن وراء أمراض محددة. ونظرا لهذا الإقبال على مجموعات البيانات الكبيرة من أي وقت مضى، ربما يكون من المفارقات أن الجينة التي وفرت لنا معظم المعلومات المتعلقة اضطرابات النطق واللغة التي حددها التحقيق من عائلة واحدة مع شكل نادر ومحددة من يعانون صعوبات في النطق. يوضح قصة FOXP2 استمرار صلاحية النهج وراثية ومثالا كيف يمكن استخدام هذه البيانات لاستكمال وإبلاغ أكبر التحقيقات الجينوم على نطاق ومسار بيولوجي.

من خلال هذا الاستعراض، ونحن نأمل ليس فقط للخصت نتائج التحقيقات الوراثية للاضطرابات الكلام واللغة ولكن أيضا قد أشارت إلى التحديات التي تواجهها أثناء التحقيق الجيني لهذه الاضطرابات. مع توسع الإنتاجية الوراثية، فإن التحدي الحقيقي ليس توليد البيانات ولكن تفسير النتائج وإثبات العلاقة السببية. سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت النتائج الأخيرة المتعلقة اضطرابات النطق واللغة يمكن تكرارها وكيف يمكن لهذه السبل من التحقيق سوف تتحد في نهاية المطاف مع تلك التي تم إنشاؤها من دراسات عالية الإنتاجية الكبيرة. في نهاية المطاف، ومن المؤمل أن الأبحاث الموجزة في هذه الورقة سوف تسمح لفهم أفضل لأسباب الكلام واضطرابات اللغة والعلاقات المعقدة بين هذه العاهات، وبالتالي تيسير أفضل جداول التشخيص والعلاج للأفراد المتضررين.

 

[رافت ابراهيم]

 

http://www.nature.com/mp/journal/v13.../4002049a.html

https://translate.google.com.eg/tran...tml&edit-text=


ويرتبط CNTNAP2 اختلاف الجرعة الجينات مع الفصام والصرع

 

[رافت ابراهيم]

 

اضطرابات النمو الكلام واللغة والحساب الاتصالات 40٪ من الإحالة إلى services.1 الأطفال على الرغم من أن العديد من الأطفال تنمو من تأخير لغة في وقت مبكر، والبعض الآخر الصعوبات المستمرة مع التعبير اللغوي والفهم، وعلى الرغم من قدرة شفهي الطبيعية وعدم وجود سبب واضح . في بعض الأطفال والتنموية الكلام أو اللغة العاهات وجزءا من متلازمة أوسع مثل التوحد، والتي تقترن هذا العجز عن طريق السلوكيات المتكررة غير عادية، واضطرابات في التفاعل الاجتماعي. أكثر شيوعا، وتحدث مثل هذه العاهات في غياب الدراسات الطولية features.2 التوحد وأشار إلى أن استمرار ضعف اللغة عند سن المدرسة، فمن المرجح أن تكون مرتبطة مع دائمة problems.3 الأكاديمية والنفسية

اضطرابات اللغة والكلام التنموية هي وراثية للغاية، مع معظم الحالات تظهر مجمع متعدد العوامل inheritance.4 وعزل التأثيرات الجينية ذات الصلة سوف تسفر عن رؤى جديدة في أسباب مثل هذه العاهات، جنبا إلى جنب مع تحسين التصنيف والتشخيص والعلاج. كان واحدا نجاحا ملحوظا في هذا المجال اكتشاف أن الاضطرابات متخالف للجين FOXP2 تسبب خطاب مندلي نادرة ولغة الطفرات نقطة disorder.5-9 وشذوذ الكروموسومات التي تؤثر FOXP2 ترتبط صعوبات في التعلم وإنتاج تسلسل حركات الفم ، التي تعوق الكلام (وتسمى أيضا التنموي اللفظي أو خلل الأداء الطفولة تعذر الأداء الكلام) 0،5-9 الأشخاص المتضررين أيضا مستويات متفاوتة من ضعف في اللغة التعبيرية والاستقبالية، وتمتد إلى مشاكل مع إنتاج وفهم grammar.10 ومع ذلك، تعطل FOXP2 نادرة. وتشير التقديرات إلى أن حوالي 2٪ من الأشخاص الذين يعانون من خلل الأداء اللفظي تحمل طفرات نقطة سببياتي في هذا gene.6

اضطراب اللغة المحدد هو الشكل الأكثر تشخيص كثيرا من اضطراب لغوي التنموي، مما يؤثر على ما يصل الى 7٪ من الأطفال الذين هم 5 أو 6 سنوات من age.11 بالرغم من وجود تباين كبير في الملف الشخصى العجز اللغوية لوحظ والوظائف المتضررة (معبرة ، تقبلا، أو كليهما)، و 12 ضعف لغة معينة غالبا ما يحدث دون المرافق صعوبات في صياغة الكلام. على سبيل المثال، أظهرت دراسة الوبائية أن حوالي 5-8٪ من الأطفال الذين يعانون صعوبات لغوية محددة مستمر كان لها delay.13 خطاب هام وعلاوة على ذلك، وتحلل من FOXP2 في الأشخاص الذين يعانون من أشكال نموذجية من ضعف لغة معينة ويتم الكشف عن الطفرات سببياتي أو أدلة association.14،15 الطفرة من FOXP2 نفسها ولذلك من غير المرجح أن يكون عامل خطر رئيسي لضعف لغة مشتركة. في الواقع، حتى الآن نحن لا نعرف تقرير الجينات المرتبطة نموذجية impairment.12 لغة محددة

لأن FOXP2 بترميز عامل النسخ أعرب neurally، 16،17 نحن مسبب أن واحدا أو أكثر من الجينات التي ينظمها في الدماغ قد تكون متورطة في الظواهر ذات الصلة لغة مشتركة. نحن هنا وصف عزلة هدف التنظيم FOXP2 الرواية مع وظائف العصبية وتقديم أدلة على ارتباطه العجز المتعلقة باللغة في مجموعة كبيرة من الأسر تتميز بشكل جيد مع ضعف لغة معينة.
طرق
الكشف عن أهداف FOXP2

نحن المهندسة خط العصبية خلية SH-SY5Y الإنسان في التعبير عن ثابت FOXP218 ثم، وذلك باستخدام هذا الخط خلية transfected، نفذت فحص غير متحيز لمواقع الجينومية ملزمة بروتين FOXP2. وشمل ذلك استخدام لونين مناعي مع الأجسام المضادة لمكافحة FOXP2، تليها بندقية تسلسل الحمض النووي النقى عملية الاستنساخ بشكل عشوائي شظايا من الحمض النووي ومن ثم تحديد تسلسلها (لمزيد من التفاصيل، انظر الملحق التكميلي، وهي متاحة مع النص الكامل لهذا المادة في www.nejm.org). نحن مصممون مواقف تسلسل الحمض النووي التي تم عزلها مع لونين مناعي، وذلك باستخدام BLAT على جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز، الجينوم خادم (http://genome.ucsc.edu/)، والتي مكنت من تحديد الجينات المستهدفة المفترضة.
التحقق من الربط والتنظيم من قبل FOXP2

ربط FOXP2 لاستهداف المواقع والتحقق منها بشكل مستقل وكذلك المترجمة مع استخدام نصف كمي البلمرة سلسلة رد الفعل (PCR) فحص من لونين عزل من التجارب لونين مناعي إضافية الكهربائي والمقايسات التحول التنقل (EMSAs)، وفقا لبروتوكولات ذكرت سابقا. تم تقييم 18 تنظيم الجينات المستهدفة المفترضة مع استخدام الكمي العكسية الناسخ PCR (RT-PCR) من الحمض النووي الريبي المستخرج من الخلايا SH-SY5Y معربا عن مستويات FOXP2 مختلفة، كما previously18 وصفها (انظر الجدول S1 في الملحق التكميلي لمتواليات التمهيدي) . في الموقع التهجين أجريت على أدمغة الأجنة البشرية، 19 كما هو موضح في قسم طرق في الملحق التكميلي.
الموضوعات الدراسة

وقد تم توظيف هذه العائلات الخاضعين للدراسة أفراد أسرهم التأكد الوبائية والسريرية التي حددها ضعف اللغة المحدد Consortium.20،21 من أربعة مواقع في المملكة المتحدة: مركز Newcomen في مستشفى غايز، 20،21 مشروع خطاب اللغة كامبريدج و 22 وقد تم اختيار وزارة حياة وصحة الطفل في جامعة أدنبرة، 23 وأسر مانشستر اللغة Study.24 من خلال المستلفت مع اضطراب اللغة المحدد الذي كان 1.5 SD أو أكثر أقل من المتوسط ​​المعياري لعمر الطفل على مهارات اللغة الحالية أو السابقة تقييم السريري اللغة أساسيات المنقحة (CELF-R) على نطاق و، 25 الأداة التي يتم استخدامها بشكل روتيني لتشخيص ومتابعة تقييم اضطرابات اللغة عند الأطفال في سن المدرسة. (تشير النتائج على نطاق جدول 50-150، بمتوسط ​​100 والانحراف المعياري من 15 في عموم السكان. انخفاض درجات الأداء الأكثر فقرا.) ونحن استبعاد أي الأطفال الذين يعانون من معدل الذكاء غير اللفظي أقل من 80، التشخيص السريري لاضطراب التوحد الطيف، أو حالة أخرى معروفة الطبية أو التنموية التي يمكن أن تضعف اللغة، مثل فقدان السمع، الشفة المشقوقة أو الحنك المشقوق. وعلاوة على ذلك، للحصول على عينات التأكد سريريا، تم تقييم الأطفال بشكل شامل على مقاييس تقييم اللغة، الذكاء، والسلوك، والذين يعانون من صعوبات عملية العلنية، استبعدت أيضا الخصائص السلوكية المرتبطة بالتوحد، أو تاريخ عائلي يدل على مرض التوحد.

جمعنا البيانات المظهرية الكمي من probands وجميع الأشقاء المتاحة. ثم أننا مصممون المركبة عشرات CELF-R لالقدرات اللغوية التعبيرية والاستقبالية. كما استخدمنا مقياس القدرة على تكرار الكلمات هراء، واختبار الأطفال من Nonword التكرار، 26 التي أنشئت باعتبارها endophenotype قوية من impairment.12 لغة محددة (النتائج على نطاق جدول 46-141، بمتوسط 100 وانحراف معياري من 15 في عموم السكان. انخفاض درجات تشير إلى أداء أكثر فقرا.) ويعتقد أن هذا الإجراء لتوفير مؤشر phonologic المدى القصير memory.12 الأطفال الذين يعانون من اضطراب اللغة المحدد أداء سيما سيئة على هراء كلمة التكرار، و وقد اقترح ضعف الصوتية الأجل الذاكرة القصيرة بوصفها العجز الأساسي في اضطراب. وجود ضعف في القدرة على تكرار الكلمات هراء الوراثية إلى حد كبير، استمر في الأشخاص الذين يعانون من مشاكل اللغة التاريخية التي حلها بطريقة أخرى، 27 ويبدو أن بعيدة نسبيا عن factors.28 البيئية معلومات إضافية عن الأسر كونسورتيوم تم الإبلاغ previously20،21 و يتوفر في الجدول S2 في الملحق التكميلي، مما يدل على المتوسطات الحسابية والانحرافات المعيارية، والعلاقات المتبادلة intertrait لتدابير اللغة المستخدمة في هذه الدراسة. تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من جميع المواد أو أولياء أمورهم؛ تم الحصول على موافقة من الأطفال في سن المناسب.
واحد النيوكليوتيدات-تعدد الأشكال التنميط الجيني

لاختبار مباشرة الفرضية القائلة بأن المتغيرات الهدف FOXP2 تم تحديدها (الجين CNTNAP2) قد يزيد القابلية للضعف لغة مشتركة، ونحن مرمزة الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد) في الأسر اتحاد، تليها جمعية الكمية تحليلات تدابير اللغة التعبيرية والاستقبالية قدرات وهراء كلمة التكرار. نحن مرمزة والتحقق من صحتها 38 النيوكلوتايد من موضع CNTNAP2 على الصبغي 7q35 في عينات من 847 عضوا من 184 أسرة اتحاد، وذلك باستخدام فحوصات البوابة الذهبية على منصة البورشيد (لمزيد من التفاصيل، راجع قسم طرق والجدول S3 في الملحق التكميلي).
التحليل الاحصائي

لتحليل الاختلافات في التعبير الجيني في الخلايا SH-SY5Y، قمنا بتقييم إحصائيا باستخدام المفردة ر اختبارات (الذيل الثاني). لتحليلات جمعية الأسرية البيانات SNP من سلسلة اتحاد، استخدمنا الاختبار الكمي اختلال التوازن الإرسال (QTDT)، واعتماد نموذج جمعية متعامد أن لا ينظر إلا التباين داخل الأسرة وغير قوية لstratification.29 السكان بعد تحديد مهمة واحدة جمعيات SNP، استخدمنا package30 ميرلين لتوليد النسخ المتنوعة لمجموعة من تسعة تعدد الأشكال المرتبطة بها، والتي تم تحليلها على نحو مماثل مع QTDT. وأخيرا، فإننا التحقيق في احتمال وجود تأثير للجنس أو يطبع داخل QTDT، وذلك باستخدام هذه النسخ المتنوعة تسعة SNP العلامة.
النتائج
CNTNAP2 في دائرة الاستهداف FOXP2

لتحديد الجينات المرشحة التي قد يكون متورطا في ضعف لغة معينة نموذجي، استخدمنا طريقة الفرز غير متحيز لعزل شظايا الجينومية من بروتين FOXP2 ملزمة في لونين من الخلايا neuronlike الإنسان. ونحن بالتالي اكتشاف جزء محدد FOXP2 التي كانت ذات أهمية خاصة، لأنها كانت تقع داخل إنترون 1 من CNTNAP2 (الشكل 1AFigure 1Identification من CNTNAP2 باعتباره العصبية الهدف المباشر ملزمة من قبل FOXP2 الإنسان). بترميز هذا الجين CASPR2، وهو عضو في الفصيلة neurexin من البروتينات عبر الغشاء، التي عثر عليها في العقد من رانفييه في الألياف العصبية مياليني. في الفئران، Caspr2 مهم لتنظيم توطين وصيانة شاكر من نوع تنشيط الجهد channels31 البوتاسيوم ومتورط في التعرف على الخلايا العصبية والخلايا adhesion.32 في البشر، وقد اقترح أن CASPR2 تشارك في تطوير القشرية، وربما التوسط التفاعلات بين الخلايا أثناء الهجرة أرومة عصبية والصفحي organization.33

كنا PCR لتضخيم متواليات تمتد على جزء محدد FOXP2 من CNTNAP2 في عينات FOXP2 لونين مناعي مستقلة والعينات الخاضعة لسيطرتها التي لم تستخدم الأجسام المضادة، ولاحظ أدلة على تخصيب فقط عندما استخدمت الأجسام المضادة FOXP2 محددة لعزل لونين ( الشكل 1A). لم الاشعال تضخيم مناطق 1000 سنة مضت أو أكثر بعيدا عن جزء المنضم يتم عرض-FOXP2 ونين تخصيب مناعي. ويعتقد FOXP2 لربط لونين باعتبارها ديمر، ويحلل لدينا في سيليكون من لونين التخصيب مناعي جزء حددت موقعين المجاورة، مفصولة 48 قواعد، مطابقة تسلسل المعروف توافق في الآراء بشأن FOXP2 ملزم (CAAATT). تحليلات أشارت EMSA أن FOXP2 يمكن ربط كلا الموقعين (لا تظهر البيانات). في كل موقع، ملزمة يمكن أن تعطلت بسبب طفرة من ثلاثة النيوكليوتيدات الأساسية للتسلسل الاعتراف (CAAATT → CGGGTT)، مع تأثيرات أكثر دراماتيكية وحظ ل 'الموقع 5. وأظهرت فحوصات المنافسة الكاملة لهذا الموقع ذات كفاءة عالية ومحددة وملزمة من قبل FOXP2 (الشكل 1B).

ثم استخدمنا الكمي RT-PCR لاختبار ما إذا كان التشكيل مباشرة من مستويات البروتين FOXP2 سيحقق تغير التعبير CNTNAP2. في الواقع، خفضت CNTNAP2 مستويات الرنا المرسال باستمرار وبشكل كبير في الخلايا neuronlike التي تم ستابلي مع FOXP2، بالمقارنة مع عينات ضبط transfected صورية (الشكل 2AFigure 2Analyses من آثار FOXP2 على التعبير العصبية من CNTNAP2).

تحليل genomewide مؤخرا التفاضلية التعبير الجيني في تطوير القشرة الدماغية الإنسان أبرزت بشكل مستقل CNTNAP2 باسم الجينات في تخصيب كبير في المادة الرمادية الأمامية، التي تقتصر في المقام الأول إلى المنطقة الواقعة بين التلفيف المداري ومتفوقة أمامي بدأة، والتي تمتد أمامي أقل شأنا والمتوسطة gyri.34 لأن أعرب FOXP2 أيضا في القشرة الإنسان النامية، 16،34،35 نفذنا يحلل التعبير عن هذا الهيكل في أنسجة الجنين (الحمل 18-22 أسابيع) من خلال التهجين في الموقع. لاحظنا أنماط متكاملة فيما يتعلق تصفيح القشرية: كان التعبير CNTNAP2 أدنى في الطبقات التي أظهرت أعلى مستويات FOXP2 (الشكل 2B). هذه النتائج في الجسم الحي تتفق مع البيانات المتوفرة لدينا من النماذج العصبية، ودعم التنظيم السلبي للالبشري التعبير CNTNAP2 التي كتبها FOXP2.
تحليلات رابطة CNTNAP2

أكدت العديد من الدراسات CNTNAP2 باسم الجينات مرشح مقنعة ولا سيما لاختبار بالتعاون مع ضعف لغة معينة. بالإضافة إلى تحديد لدينا من ذلك كهدف العصبي المباشر للFOXP2، والمعروف الوظائف العصبية، 31،32 ويتم تخصيبها التعبير عنها في circuitry.34 المتعلقة باللغة البشرية وعلاوة على ذلك، يتم تعطيل الجين في العائلة يعانون من متلازمة توريت، 36 وطفرة نقطة نادرة يؤدي إلى اضطراب شديد المتنحية التي تنطوي على خلل التنسج القشرية والصرع البؤري، ويرتبط مع تراجع اللغة والدراسات المستقلة الأخيرة characteristics.33 التوحد قد تورط المتغيرات في موضع CNTNAP2 في اضطرابات التوحد الطيف، 37-39 مع دراسة واحدة تظهر بالتعاون مع قدر من التأخير اللغة (سن الكلمة المنطوقة الأولى) في متعدد التوحد families.37

لذا ذهبنا لتقييم مشاركة CNTNAP2 في اضطراب اللغة المحدد من قبل التنميط الجيني الأشكال عبر موضع في سلسلة كبيرة من الأسر اتحاد واختبار للجمعية علامة، سمة، وذلك باستخدام طريقة تكوين الجمعيات القائمة على الأسرة. باستخدام النهج الذي يتسق مع الدراسات السابقة من هذه السلسلة، 21،22 قمنا بتحليل الظواهر الكمية من probands وجميع الأشقاء المتاحة، بغض النظر عن تشخيص اضطراب اللغة المحدد، وتركز على تدابير التشخيص مركبة من القدرات اللغوية التعبيرية والاستقبالية، كما كذلك اختبارا لهراء كلمة التكرار، التي أنشئت سابقا منصب endophenotype.12 قوية

لاحظنا جمعيات كبيرة (مع قيم P ،01-5،0 × 10-5) بين هراء كلمة التكرار وتسعة تعدد الأشكال intronic (rs851715، rs10246256، rs2710102، rs759178، rs1922892، rs2538991، rs17236239، rs2538976، وrs2710117)، عن تعيين بين الإكسونات 13 و 15. وكان SNP الأكثر ارتباطا قويا rs17236239 (P = 5.0 × 10-5) (الشكل 3AFigure 3Association بين CNTNAP2 واللغة العجز في الأسر مع انخفاض قيمة محددة اللغة، والجدول S3 في الملحق التكميلي). حتى بعد أن تم تصحيح Bonferroni المحافظ أكثر من اللازم لاختبار تعدد الأشكال متعددة، وظلت هذه القيمة P هامة (P = 0.002). كان rs17236239 SNP أيضا علامة تظهر أقوى دليل على ارتباط مع قدرات اللغة التعبيرية (P = 0.008). والمنطقة اكسون 13-15 تورط بالمثل في تحليل القدرات اللغوية الاستقبالية، ولكن في هذه الحالة لوحظ أقوى رابطة لSNP مختلفة، rs4431523 (P = 0.003).

اقمنا النسخ المتنوعة multimarker مع 9 تعدد الأشكال المتورطين في القدرة على تكرار الكلمات هراء، ولاحظ 11 مجموعات مختلفة. مثلت أربعة النسخ المتنوعة 94٪ من الموضوعات (الجدول S4 في الملحق التكميلي). والنمط الفرداني الأكثر شيوعا، HT1، أثرت سلبا على القدرة على تكرار الكلمات هراء. كان أكثر حضورا في كثير من الأحيان أفراد الأسرة مع عشرات الفقراء (تردد من 40٪ بين من هم مع عشرات من> 2 SD أقل من متوسط ​​عدد السكان) في تلك مع عشرات جيدة (تردد من 29٪ بين من هم مع عشرات> 0.5 SD فوق متوسط ​​عدد السكان). نحن المصنفة probands والأشقاء وفقا لعدد من نسخ (أي واحد أو اثنين) من هذا النمط الفرداني المخاطر المفترضة لديهم واحتساب متوسط ​​الدرجات للهراء كلمة تكرار لكل مجموعة (الشكل 3B). كان هناك انخفاض حوالي 6 نقاط (0.4 SD) بين متوسطات درجات عن هراء كلمة تكرار أطفال يحملون أي نسخ من HT1 (يعني 95.2) وأولئك الذين يحملون نسختين (يعني 89.4). لاحظنا وجود اختلاف في حجم مماثل في حسابات بين الأطفال تحمل أي نسخ من HT1 وأولئك الذين يحملون نسخة واحدة من HT1 (يعني 89.7)، وهو الاكتشاف الذي يشير إلى وجود تأثير مهيمن. على الرغم من أن فقط 49 طفلا حمل نسختين من HT1، بالمقارنة مع 176 مع عدم وجود نسخة و 174 مع نسخة واحدة، لاحظنا نتائج مشابهة جدا في البيانات تضاف مجموعة تشمل جميع الدرجات الأبوية المتاحة (الشكل 3B). وعلاوة على ذلك، تحليلات جمعية الكمية القائمة على الأسرة من النسخ المتنوعة تسعة علامة وعشرات على هراء كلمة التكرار حققت قيمة P من 6.0 × 10-4 لHT1، مشيرا مرة أخرى أن هذا النمط الفرداني يرتبط بشكل كبير مع الأداء اللغوي ضعف (الجدول S4 في الملحق التكميلي).

وأظهرت التحقيقات في CNTNAP2 في المرضى الذين يعانون من مرض التوحد رابطة زيادة في الأسر التي لديها males37 تضررا واقترحت أيضا إمكانية imprinting.38 لذا كررنا التحليل QTDT لدينا من المفردات المرتبطة ضعف هراء كلمة التكرار في الأسر التي لديها ضعف لغة معينة، وذلك باستخدام الجنس باعتباره متغيرا واختبار للاختلافات في انتقال الأليلات الأب والأم. لم نعثر على أي دليل على وجود دور الجنس (P = 6.0 × 10-4 مع أي تعديل لممارسة الجنس، P = 8.0 × 10-4 مع التعديل لممارسة الجنس) أو من يطبع (P = 0.27) في هذا الموضع.
مناقشة

لقد أثبتنا أن FOXP2، وهي متحولة في الناس مع خطاب نادر واضطراب لغوي، وينظم التعبير عن الجينات CNTNAP2 مباشرة. ذهبنا إلى إظهار أن ترتبط المتغيرات من CNTNAP2 مع العجز في الأشكال الشائعة من ضعف اللغة. في القيام بذلك، ونحن نقدم مثالا لكيفية معرفة سبب وراثي نادر من اضطراب واحد الجينات مدخلا إلى أسباب النمط الظاهري أكثر تعقيدا. تحليلات المزيد من الشبكات التنظيمية ذات الصلة - بما في ذلك المسار FOXP2-CNTNAP2 المحددة هنا - قد يؤدي إلى فهم أفضل للآليات العصبية الوراثية المشاركة في اضطرابات اللغة نموذجية.

جزء محدد FOXP2 من CNTNAP2 يقع خارج المناطق التنظيمية يعرف تقليديا من الجينوم ممثلة في ميكروأرس القائم على المروج المتاحة. ولذلك هرب كشف في الجهود التي نشرت مؤخرا في الذي يقترن مناعي لونين مع الأجسام المضادة FOXP2 لفحص مثل microarrays.18،40 الواقع، وقد أشارت الدراسات الاستقصائية على نطاق واسع من النسخ عامل ملزم متواليات التنظيمية الوظيفية غالبا ما تقع بعيدا عن المروجين معروف، مع العديد من الخرائط متواليات من هذا القبيل داخل introns.41

حتى الآن، CNTNAP2 هو الهدف FOXP2 الوحيد الذي اختبرناها للجمعية في اضطراب اللغة المحدد. جميع أهداف FOXP2 تحديدها حتى الآن، نحن 18،40 الأولوية CNTNAP2 لاختبار الجمعية في اضطرابات اللغة المشتركة لأنها تمثل أكثر إلحاحا من المرشحين، مع تتلاقى بدعم من عدة أسطر من تحقيق مستقل. ان كانت هذه التحليلات أول جمعية الإيجابية يوضح وعد نهجنا القائم على وظيفة. في العمل في المستقبل، سوف نذهب إلى تقييم أهداف العصبية الأخرى FOXP2 بطريقة مماثلة.

هناك جدلا كبيرا حول وجود أسباب مشتركة من المتلازمات العصبية النمائية التي يتم التعامل معها على أنها متميزة في التشخيص، مثل التوحد وimpairment.2،42،43 لغة معينة في هذه الدراسة، لاحظنا وجود ارتباط بين endophenotype من الهراء كلمة التكرار و الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 من CNTNAP2 في الأطفال الذين يعانون صعوبات لغة معينة. وأظهرت دراسة الجين في الأطفال الذين يعانون autism37 وجود علاقة بين هذه الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 (تركز بالمثل على rs2710102 علامات-SNP) وعمر في الكلمة المنطوقة الأولى. ارتبطت نفس الأليلات SNP مع قابلية في كلتا الدراستين (الجدول S3 في الملحق التكميلي). لذلك، قد المتغيرات CNTNAP2 مماثلة تمثل عوامل التعرض لعجز اللغة ذات الصلة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد.

الجمعيات CNTNAP2 وصفنا هنا لضعف لغة معينة ليست مجرد تكرار تلك التي ذكرت سابقا للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف. بذلنا جهدا صارم لاستبعاد الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف من تحليلنا. على الرغم من أن حدود التشخيص ليست دائما واضحة، فمن غير المرجح أن الأشخاص الذين حصلوا على خطأ في التشخيص من اضطراب التوحد الطيف بقي في هذه الأرقام التي كانت تمثل قوة للرابطة أن لاحظنا. وعلاوة على ذلك، استخدمنا endophenotype محددة كميا المقترحة سابقا تكمن وراء ضعف لغة معينة نموذجية، بدلا من تعيين القاطع لوضع المتضررين.

بدلا من ذلك، النتائج التي توصلنا إليها هي متوافقة مع الفكرة القائلة بأن مكونات مختلفة من اضطرابات التوحد الطيف (العجز التواصل والتفاعل الاجتماعي وضعف، والسلوكيات جامدة أو المتكررة) قد تكون تحت influences.44 وراثية مختلفة في هذا الرأي، لوحظ ضعف اللغة نقية نسبيا شكل في ضعف لغة معينة، ولكن عند حدوثها بالاشتراك مع غيرها من العجز الاجتماعية والسلوكية، مثل هذه العاهات يمكن أن يؤدي إلى تشخيص autism.45 وهكذا، يمكن أن تتغير وظيفة CNTNAP2 أو تنظيم تمثل آلية مشتركة تسهم في endophenotypes المتعلقة باللغة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد. وتوضح هذه النتائج قيمة استخدام endophenotypes للتشريح الجيني لهذه الاضطرابات.

في الختام، من خلال دمج علم الجينوم وظيفية وتحليلات سمة الكمية، حددنا مسار العصبية الوراثية المشتركة التي تشعر بالانزعاج في أشكال متميزة من ضعف اللغة. ويمثل هذا العمل خطوة بعيدا عن دراسات متفرقة من الجينات الفردية ونحو فهم الشبكات الجزيئية التي قد تذهب سدى في الاضطرابات العصبية النمائية التي تؤثر على اللغة.


مناقشة

لقد أثبتنا أن FOXP2، وهي متحولة في الناس مع خطاب نادر واضطراب لغوي، وينظم التعبير عن الجينات CNTNAP2 مباشرة. ذهبنا إلى إظهار أن ترتبط المتغيرات من CNTNAP2 مع العجز في الأشكال الشائعة من ضعف اللغة. في القيام بذلك، ونحن نقدم مثالا لكيفية معرفة سبب وراثي نادر من اضطراب واحد الجينات مدخلا إلى أسباب النمط الظاهري أكثر تعقيدا. تحليلات المزيد من الشبكات التنظيمية ذات الصلة - بما في ذلك المسار FOXP2-CNTNAP2 المحددة هنا - قد يؤدي إلى فهم أفضل للآليات العصبية الوراثية المشاركة في اضطرابات اللغة نموذجية.

جزء محدد FOXP2 من CNTNAP2 يقع خارج المناطق التنظيمية يعرف تقليديا من الجينوم ممثلة في ميكروأرس القائم على المروج المتاحة. ولذلك هرب كشف في الجهود التي نشرت مؤخرا في الذي يقترن مناعي لونين مع الأجسام المضادة FOXP2 لفحص مثل microarrays.18،40 الواقع، وقد أشارت الدراسات الاستقصائية على نطاق واسع من النسخ عامل ملزم متواليات التنظيمية الوظيفية غالبا ما تقع بعيدا عن المروجين معروف، مع العديد من الخرائط متواليات من هذا القبيل داخل introns.41

حتى الآن، CNTNAP2 هو الهدف FOXP2 الوحيد الذي اختبرناها للجمعية في اضطراب اللغة المحدد. جميع أهداف FOXP2 تحديدها حتى الآن، نحن 18،40 الأولوية CNTNAP2 لاختبار الجمعية في اضطرابات اللغة المشتركة لأنها تمثل أكثر إلحاحا من المرشحين، مع تتلاقى بدعم من عدة أسطر من تحقيق مستقل. ان كانت هذه التحليلات أول جمعية الإيجابية يوضح وعد نهجنا القائم على وظيفة. في العمل في المستقبل، سوف نذهب إلى تقييم أهداف العصبية الأخرى FOXP2 بطريقة مماثلة.

هناك جدلا كبيرا حول وجود أسباب مشتركة من المتلازمات العصبية النمائية التي يتم التعامل معها على أنها متميزة في التشخيص، مثل التوحد وimpairment.2،42،43 لغة معينة في هذه الدراسة، لاحظنا وجود ارتباط بين endophenotype من الهراء كلمة التكرار و الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 من CNTNAP2 في الأطفال الذين يعانون صعوبات لغة معينة. وأظهرت دراسة الجين في الأطفال الذين يعانون autism37 وجود علاقة بين هذه الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 (تركز بالمثل على rs2710102 علامات-SNP) وعمر في الكلمة المنطوقة الأولى. ارتبطت نفس الأليلات SNP مع قابلية في كلتا الدراستين (الجدول S3 في الملحق التكميلي). لذلك، قد المتغيرات CNTNAP2 مماثلة تمثل عوامل التعرض لعجز اللغة ذات الصلة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد.

الجمعيات CNTNAP2 وصفنا هنا لضعف لغة معينة ليست مجرد تكرار تلك التي ذكرت سابقا للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف. بذلنا جهدا صارم لاستبعاد الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف من تحليلنا. على الرغم من أن حدود التشخيص ليست دائما واضحة، فمن غير المرجح أن الأشخاص الذين حصلوا على خطأ في التشخيص من اضطراب التوحد الطيف بقي في هذه الأرقام التي كانت تمثل قوة للرابطة أن لاحظنا. وعلاوة على ذلك، استخدمنا endophenotype محددة كميا المقترحة سابقا تكمن وراء ضعف لغة معينة نموذجية، بدلا من تعيين القاطع لوضع المتضررين.

بدلا من ذلك، النتائج التي توصلنا إليها هي متوافقة مع الفكرة القائلة بأن مكونات مختلفة من اضطرابات التوحد الطيف (العجز التواصل والتفاعل الاجتماعي وضعف، والسلوكيات جامدة أو المتكررة) قد تكون تحت influences.44 وراثية مختلفة في هذا الرأي، لوحظ ضعف اللغة نقية نسبيا شكل في ضعف لغة معينة، ولكن عند حدوثها بالاشتراك مع غيرها من العجز الاجتماعية والسلوكية، مثل هذه العاهات يمكن أن يؤدي إلى تشخيص autism.45 وهكذا، يمكن أن تتغير وظيفة CNTNAP2 أو تنظيم تمثل آلية مشتركة تسهم في endophenotypes المتعلقة باللغة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد. وتوضح هذه النتائج قيمة استخدام endophenotypes للتشريح الجيني لهذه الاضطرابات.

في الختام، من خلال دمج علم الجينوم وظيفية وتحليلات سمة الكمية، حددنا مسار العصبية الوراثية المشتركة التي تشعر بالانزعاج في أشكال متميزة من ضعف اللغة. ويمثل هذا العمل خطوة بعيدا عن دراسات متفرقة من الجينات الفردية ونحو فهم الشبكات الجزيئية التي قد تذهب سدى في الاضطرابات العصبية النمائية التي تؤثر على اللغة.

بدعم من منح المشاريع والبرامج من ويلكوم ترست (لد. فيشر وموناكو، على التوالي)، منحة التجريبية من التوحد يتحدث (للدكتور فيشر) والجوائز (MH75028-R21، MH081754-RO1، MH60233-R37، وHD055784 -P50) من المعهد الوطني للصحة العقلية (للدكتور Geschwind)، منحة العلوم البيولوجية كريستوفر وولش من جامعة أكسفورد (للدكتور فيرنيس)، زمالة ما بعد الدكتوراه من جمعية متلازمة توريت (للدكتور آبراهامز)، وزمالة البينية الأوروبي ماري كوري (للدكتور Nicod). الدكتور موناكو هو مدير يلكوم ترست زميل بحوث، والدكتور فيشر هو زميل أبحاث الجمعية الملكية. د. نيوبري، موناكو، وفيشر والسيدة وينشستر هي أعضاء في ضعف اللغة المحدد اتحاد.

تم الإبلاغ عن أي تضارب محتمل في المصالح ذات الصلة لهذه المادة.

تم نشر هذا المقال (10.1056 / NEJMoa0802828) في www.nejm.org في 5 تشرين الثاني 2008.

نشكر جميع العائلات الذين شاركوا في هذه الدراسة من خلال ضعف اللغة المحدد الاتحاد وأعضاء الاتحاد الآخرين على مساهماتهم في هذا العمل: L. أبابا، مركز ويلكوم ترست لعلم الوراثة البشرية في جامعة أكسفورد. IM Goodyer، مشروع خطاب كامبريدج اللغة و. E. Simonoff وP.F. قسم الطب النفسي للمراهقين مركز مجلس البحوث الطبية بولتون، الطفل ووالاجتماعية والتنموية والطب النفسي الوراثية ومعهد الطب النفسي. V. Slonims وG. بيرد، مركز Newcomen، مستشفى غي. A. إيفيريت، E. هينيسي، M. الرئيسية، D. شو، وPJ هيلمز، قسم صحة الطفل، جامعة أبردين. AD Kindley، مركز Raeden وجرامبيان الثقة المستشفيات الجامعية. A. كلارك واطسون والكلام والسمع العلوم، جامعة الملكة مارغريت. A. أوهير، قسم العلوم الإنجابية والتنموية، جامعة ادنبره. J. Seckl، مركز الطب الجزيئي في جامعة أدنبرة. H. كوي، قسم النطق واللغة العلاج، مستشفى رويال للأطفال المرضى، أدنبرة، جورج كوهين، قسم الدراسات التربوية والفنية، جامعة ستراثكلايد. J. ناصر، العلوم التنموية السريرية، جامعة سانت جورج في لندن. D.V.M. أسقف، قسم علم النفس التجريبي في جامعة أكسفورد. Z. سيمكين وG. كونتي-رامسدن والاتصالات الإنسان والصمم، كلية العلوم النفسية في جامعة مانشستر. وM. Falcaro وA. المخللات، الإحصاء الحيوي المجموعة، مدرسة علم الأوبئة والعلوم الصحية، جامعة مانشستر، وكذلك D.V.M. أسقف، G. بيرد، G. كونتي-رامسدن، وA. أوهير لمساعدتهم في إعداد المخطوطة.
معلومات مصدر

من مركز ويلكوم ترست لعلم الوراثة البشرية (SCV، DFN، LW، JN، MG، APM، مؤسسة التبادلات عبر المضيق) ووحدة الجينوم وظيفية مجلس البحوث الطبية (SCV، منظمة التحرير الفلسطينية، KED)، جامعة أكسفورد، أكسفورد، المملكة المتحدة؛ وقسم علم الأعصاب (BSA، MA، دج) ومعهد سيميل وقسم الوراثة البشرية (دج)، كلية ديفيد جيفن للطب في جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، لوس أنجلوس.

طلبات عنوان طبع للدكتور فيشر في مركز ويلكوم ترست لعلم الوراثة البشرية في جامعة أكسفورد، روزفلت الدكتور، هيدينجتون، أكسفورد OX3 7BN، المملكة المتحدة، أو في simon.fisher@well.ox.ac.uk.

 

[رافت ابراهيم]

 

http://www.nature.com/mp/journal/v11.../4001869a.html

https://translate.google.com.eg/tran...tml&edit-text=

اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) هو اضطراب النمو العصبي شيوعا، بدءا من مرحلة الطفولة المبكرة والمستمرة في مرحلة البلوغ في غالبية الحالات. وقد أثبتت الأسرة ودراسات التوائم أهمية العوامل الوراثية والدراسات جمعية الجين مرشح قد حددت عدة مواضع التي تمارس آثار صغيرة ولكنها كبيرة في ADHD. لتوفير مزيد من التوضيح من الجمعيات المبلغ عنها وتحديد رواية المرتبطة الجينات، درسنا 1038 الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد) التي تغطي 51 الجينات المرشحة تشارك في تنظيم الممرات العصبي، وخاصة الدوبامين، النورادرينالين والسيروتونين مسارات، بالإضافة إلى جينات إيقاع الساعة البيولوجية. التحليل المستخدمة في الاختبارات الأسرة الجمعيات في عينة من 776 DSM-IV ADHD جنبا إلى جنب الحالات نوع التحقق لموضوع الوسط الدولي مشروع ADHD الجينات. وجدنا أهمية رمزية مع واحد أو أكثر من تعدد الأشكال في 18 الجينات، من بينهم اثنان من أكثر النتائج تكرارها في الأدب: DRD4 وDAT1. اختبارات واسعة الجينات، وتعديل لعدد من تعدد الأشكال التي تم تحليلها في كل الجينات والجمعيات التي تم تحديدها مع TPH2، ARRB2، ليرة سورية، DAT1، ADRB2، HES1، MAOA وPNMT. وستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد أو دحض الجمعيات وحظ وتعميمها على عينات أخرى.
الكلمات المفتاحية:

ADHD، دراسة تكوين الجمعيات، والدوبامين، النورادرينالين والسيروتونين، الجينات مرشح، الربط اختلال التوازن

أعلى الصفحة تقديم

اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) هو اضطراب النمو العصبي شيوعا والوراثية إلى حد كبير 1 الذي يصيب 3-10٪ من الأطفال و2-4٪ من البالغين، 2، 3 اعتمادا على معيار يستخدم والسكان عينات. ويتميز هذا الاضطراب قبل بداية الطفولة من العمر غير مناسب وإضعاف فرط النشاط والاندفاع وعدم الانتباه. وكثيرا ما يقترن ADHD مشاكل التنموية، بما في ذلك عسر القراءة وصعوبات التعلم المحددة والعامة ومستويات عالية من الاعتلال المشترك مع المعادي للمجتمع، والمزاج، والقلق واضطرابات تعاطي المخدرات. أطفال ADHD هم في خطر كبير من النتائج السلبية على المدى الطويل بما في ذلك التحصيل الأكاديمي، والبطالة، ومعدلات الحوادث المرتفعة وصعوبة الحفاظ على علاقات مستقرة. 4 الاعتراف والعلاج المناسب من ADHD عبر عمر ولأهمية كبيرة هو. 5، 6
تم تأسيس خطر عائلي لADHD مع نسبة خطر الأخوة المقدرة ( الصورة = خطر على الأشقاء من probands ADHD / الخطر السكاني) لADHD يعرف على نطاق واسع من حول ثلاثة إلى أربعة أضعاف. وتقدر القيم الصورة لDSM-IV بالنوع الثالث أن تكون أعلى قليلا، بين خمسة إلى ستة أضعاف. 7 التحليل من تود وآخرون. 7 تشير إلى أن DSM-IV مجتمعة نوع ADHD قد تكون مجموعة فرعية متجانسة وراثيا، لأن هذا النوع الفرعي سقطت داخل المستمدة تجريبيا الطبقة الكامنة واحدة التي أظهرت مستويات عالية من سلالة التوافق في مجموعة البيانات الخاصة بهم من أحادي الزيجوت والتوائم ثنائي الزيجوت. وانتهت مراجعة 20 دراسة التوأم التوريث من ADHD أن يكون 76٪. 8 heritabilities المجموعة، والمستمدة من دي فرايز وFulker (DF) تحليل الانحدار مع عتبات مختلفة على جداول ADHD الأعراض، تشير إلى أن التأثيرات الجينية على ADHD توزع بشكل مستمر في جميع أنحاء عدد السكان. كلا الفروق الفردية وDF النهج لثنائي المتغير تحليل التوأم إيجاد مستوى عال من التأثيرات الجينية المشتركة بين ADHD ومختلف الاضطرابات المرضية / الصفات بما في ذلك عسر القراءة، 9، 10 اضطرابات السلوك والقدرة المعرفية العامة. 11
حتى الآن، كانت هناك أربع مسح الجينوم الربط نشرت من ADHD. ثلاث دراسات زوج شقيقتها المصابة واحدة من 16 الأنساب متعددة. 12، 13، 14، 15، 16، 17، 18 وقد أبرزت هذه الدراسات عدد من المناطق الربط المحتملة لمزيد من الاستكشاف، على الرغم من أن هناك حتى الآن أي توافق واضح في مختلف وقد تم تحديد مجموعات البيانات وليس الجينات التي تمثل إشارات الربط. العديد من مناطق الربط تتداخل في اثنين أو أكثر من هذه الدراسات، بما في ذلك مناطق من الكروموسومات 5P، 6Q، 7P، 11q، 12q و17P، مما يشير إلى أن مواضع واحد أو أكثر من تأثير كبير بشكل معتدل قد تكون موجودة.
وقد حددت التحليلات التحويلية للدراسات الجينات مرشح بنجاح عدة جينات تأثير صغير المرتبطة ADHD. وتشارك الجينات التي تم تحديدها حتى الآن في تنظيم الكاتيكولامين ومسارات الناقلات العصبية الأخرى ومتابعة على من فرضيات مسبقة من دور مسارات الدوبامين على وجه الخصوص. كل من الأطفال والبالغين الذين يعانون من ADHD تظهر استجابة علاجية سريعة لالميثيلفينيديت والأمفيتامين، وهو بوساطة الحصار الدوبامين إعادة امتصاص مع زيادة لاحقة في الدوبامين متشابك.
واقترح دور للنظام السيروتونين منذ فمن المعروف للتفاعل مع الدوبامين في السيطرة على السلوك المتهور، 19 ويتوسط استجابة المنشطة من فرط النشاط في نقل الدوبامين الفئران خروج المغلوب. 20 التأثيرات العلاجية لاتومكيسيتين، وهو نورأدريني reuptake المانع محددة، مباشرة توريط بافراز. الجينات المرشحة التي اقترحها هذه الملاحظات تشمل الجينات التي تكود للمستقبلات الكاتيكولامين العصبي، والإنزيمات تشارك في عملية التمثيل الغذائي وتدهور الناقلات العصبية والجينات التي تنظم الافراج الحويصلي من الناقلات العصبية (البروتينات synaptosomal)، 21 وتأثير العصبية سيولة الغشاء والاستجابة (الأحماض الدهنية إنزيمات دياستيريز). 22
وجد التحليل التلوي من المتغيرات الجينية ذكرت أن تترافق مع ADHD في ثلاثة أو أكثر من الدراسات متوسط ​​نسب الأرجحية (OR) عبر الدراسات إلى أن يكون في أمر من 1،2-1،4. المتغيرات الجينية الواردة في هذه الدراسة تشمل أليل 7-تكرار لاكسون 3 متغير عدد جنبا إلى جنب تكرار (VNTR) في الدوبامين D4 جين مستقبلات (DRD4)، أليل مشترك من علامة الصغرية في المنطقة المجاورة للدوبامين D5 جين مستقبلات (DRD5)، أليل 10-تكرار علامة VNTR في المنطقة 3'UTR من الجينات نقل الدوبامين (DAT1)، وتكرار طويلة من VNTR في المنطقة PROMOTOR من السيروتونين نقل الجين (HTTLPR) واحدة النوكليوتيدات تعدد الأشكال (النيوكلوتايد) الموجود في البروتين synaptosomal المرتبطة بها (SNAP-25) وجين مستقبلات السيروتونين 5HT1B (HTR1B). على افتراض نموذج بسيط مضافة ويقدر حجم التأثير المشترك عبر المتغيرات الجينية المرتبطة بها للمساهمة حوالي 3-4٪ من التباين المظهري ترك جزء كبير من التأثيرات الجينية المضافة على ADHD الى شرح (Kuntsi وآخرون، قيد الاستعراض).
مجموعة أخرى من الجينات المرشحة التي لم يتم التحقيق فيها هي الجينات إيقاع الساعة البيولوجية. الأساس المنطقي لإدراجها في الدراسات الجينية من ADHD هو أن الأرق يحدث في ما يصل إلى 54٪ من الحالات، لافتا إلى اضطراب ممكن من إيقاعات الساعة البيولوجية. 23 ويتألف نظام الساعة البيولوجية ثلاثة عناصر رئيسية هي: مؤشرات التذبذب الذاتية (الساعات) توليد إيقاع الساعة البيولوجية، مسارات إدخال الجر إيقاع الساعة البيولوجية لليوم الفيزياء الفلكية، ومسارات الإنتاج توزع إشارات من مذبذب إلى المحيط. نماذج حيوانية تشير إلى دور محتمل للجينات إيقاع الساعة البيولوجية في أعراض ADHD عبر تنظيم الافراج عن أستيل كولين في قرن آمون، الذي يرتبط مع الانتباه والتعلم والذاكرة. 24
لمزيد من التحقيق الجينات المرتبطة سابقا مع ADHD وتوسيع نطاق التحليل لجينات مرشحة إضافية، أكملنا في تحليل معمق من 51 الجينات في عينة متعددة المواقع الأوروبية من ADHD جنبا إلى جنب نوع probands والأشقاء والآباء. استخدمت الدراسة أول مجموعة من 674 أسرة تم جمعها للمشروع الدولي متعددة المواقع ADHD جين (المشروع IMAGE). اخترنا الجينات المرشحة أولوية عالية على أساس الأدلة مسبق من التحقيقات الدوائية، العصبية الحيوية والجينية. 25 عن طريق اتخاذ النهج "النظم البيولوجية" لاختيار الجينات مرشح، بما في ذلك الجينات الواعدة التي تم تحديدها حتى الآن، ونحن تهدف إلى تحقيق أقصى قدر من فرصنا في الكشف عن جمعيات متعددة مع جينات معروفة أو افترض للمشاركة في تنظيم الناقلات العصبية الممرات (الدوبامين، النورادرينالين والسيروتونين)، وإيقاعات الساعة البيولوجية. نحن تهدف للاستفادة من ارتفاع الكثافة خرائط SNP المعاصرة لتوفير التغطية واسعة النطاق من كل جين، عن طريق فحص كل من تعدد الأشكال علامات مختارة من هاب ماب، 26 وتعدد الأشكال داخل المناطق الوظيفية المعروفة.

أعلى الصفحة المواضيع والأساليب

المواضيع وجمع العينات

تم تعيين موضوعات القوقازية الأوروبية من 12 مركزا متخصصا في ثمانية بلدان هي: بلجيكا، ألمانيا، هولندا، ايرلندا، اسرائيل، اسبانيا وسويسرا والمملكة المتحدة. سجلت الموافقة الأخلاقية لهذه الدراسة تم الحصول عليها من المعهد الوطني للصحة مجالس المراجعة الأخلاقية لكل مركز. وقدمت ورقة معلومات مفصلة والموافقة المستنيرة الحصول عليها من غالبية الأطفال ومن كل من والديهم. وكانت أعمار جميع probands ADHD وأشقائهم 5-17 عاما في ذلك الوقت للدخول إلى الدراسة وكان مطلوبا الحصول على أحد الوالدين أو كليهما البيولوجي لجمع الحمض النووي. وكانت معايير الدخول لprobands التشخيص السريري لDSM-IV مجتمعة ADHD النوع الفرعي وجود واحد أو أكثر الكاملة الأشقاء المتاحة لالتثبت من المعلومات السريرية وجمع الحمض النووي. معايير الاستبعاد التي تنطبق على كلا probands والأشقاء وتشمل التوحد، والصرع، IQ <70، واضطرابات الدماغ وأي اضطراب وراثي أو طبي المرتبطة السلوكيات خارجيا التي قد تحاكي ADHD.
مجموعة البيانات النهائية المستخدمة في هذه الدراسة يتكون من 674 DSM-IV نوع جنبا إلى جنب مع probands 808 الأشقاء. وكان مائة واثنين من أشقائه أيضا جنبا إلى جنب نوع ADHD اتخاذ مجموعة من البيانات الكلي 776 الأفراد المتضررين.كان DNA متاحة لكل من الآباء والأمهات في 614 أسرة (90٪) ومن أحد الوالدين في 49 أسرة (7٪). كانت 93.5٪ من الحالات ADHD المواضيع الذكور. الفئة العمرية لكلا probands والأشقاء تراوحت 5-17 سنوات مع متوسط ​​أعمارهم 11.2 (SD = 2.7) لprobands و 11.2 (SD = 3.1) للأشقاء.
منذ قمنا بتقييم كل الأشقاء المتاحة (ن = 808)، بما في ذلك مجموعة من DSM-IV نوع مجتمعة الحالات ADHD (ن = 102)، قدرنا الصورة قيمة DSM-IV بالنوع الثالث أن يكون حول خمسة باستخدام انتشار عدد سكانها 0،024 المقدرة من دراسة أجريت مؤخرا في المملكة المتحدة. 27 وقبل الدخول في الدراسة، خضع كل probands التقييم السريري من قبل طبيب الأطفال أو طبيب نفسي والطفل على حد سواء القائمة وأدرجت المرضى الجدد في الدراسة. حيثما كان ذلك ممكنا، انسحبت الأسر الأدوية المنشطة لل1 أسبوع قبل تقييم البحوث للسماح التثبت أكثر دقة من المستوى الحالي من أعراض ADHD والسلوكيات. بدلا من ذلك، ونحن ضمان قدر الإمكان أن التقييم تم على أساس فترات خالية من الدواء. تم استبعاد Probands من الدراسة إذا كانت فترة حرة الدواء الماضي قبل أكثر من 2 سنوات.

الإجراءات السريرية

حساب الوالدين من أعراض في مرحلة الطفولة (PACS)

PACS هو semistructured، موحدة، مقابلة القائم على محقق المتقدمة كأداة لتوفير مقياس موضوعي لسلوك الطفل. 28 A المقابلة تدريب تدير PACS مع الآباء والأمهات، الذين طلب وصفا مفصلا للسلوك الطفل النموذجي في مجموعة من الحالات المحددة . وتعرف مثل هذه الحالات إما عن طريق أحداث خارجية (مثل مشاهدة التلفزيون أو قراءة كتاب أو كوميدي، ولعب وحده، واللعب مع الأصدقاء، والذهاب إلى الفراش، والسفر) أو عن طريق السلوكيات هو موضح (على سبيل المثال البكاء، والحديث قلق، الغضب، والقتال مع الأشقاء). المقابلات ثم جعل تصنيفاتها الخاصة على أساس التدريب الرسمي والتعاريف خطية من السلوكيات أن يتم تقييم، على نطاق وأربع نقاط من شدة وتواتر في الأسبوع الماضي والعام الذي سبقه. الموثوقية بين التصنيفات عالية مع الارتباط المنتج لحظة لأزواج من المقابلات تتراوح 0،79-0،96. ويتكون فرط النشاط الفروع الجانبية يصل لمدى اهتمام (الوقت المستغرق في نشاط واحد، وصنف على حدة لأربعة أنواع مختلفة من النشاط)، والأرق (تتحرك حول خلال نفس الأنشطة)، التململ (حركات أجزاء الجسم خلال نفس الأنشطة) ، ومستوى النشاط (تصنيفا لحالات المهيكلة مثل تناول وجبات الطعام والرحلات سيارة)، مع الفروع الجانبية الأخرى التي تغطي الاضطرابات المرضية على تحديها والعاطفية وغيرها بما في ذلك اضطرابات طيف التوحد.

جداول تصنيف

وتضمنت مقاييس ومعايير التقييم المستخدمة لقياس أعراض ADHD النسخة طويل من كونرز "تصنيف الرئيسي مقياس (CPRS-R: L)، نسخة طويلة من كونرز" المعلم تصنيف مقياس (الظهور-R: L)، 29 نسخة الأصل من نقاط القوة والصعوبات الاستبيانات (SDQ) ونسخة المعلم من SDQ. 30 من أجل استبعاد اضطرابات طيف التوحد التي قد يتغلب على تحليل ADHD، كما تم عرض كل من probands والأشقاء باستخدام استبيان التواصل الاجتماعي (15) جنبا إلى جنب مع حجم الموالية للمجتمع من SDQ (4). تم تقييم الأفراد يسقط فوق هذه العتبات باستخدام مزيد من القسم اضطراب طيف التوحد من المقابلة PACS.

تشخيص DSM-IV

تتركز جميع البيانات الخام وتخزينها في قاعدة بيانات آمنة في مركز الأبحاث MRC الوراثية الاجتماعي التنموي الطب النفسي في لندن. يتم تطبيق خوارزمية موحدة لPACS لاستخلاص كل من 18 بنود ADHD DSM-IV، وتوفير التعاريف التشغيلية لكل الأعراض السلوكية. يتم الجمع بين هذه مع العناصر التي سجل 2 أو 3 من المعلم تقييما كونرز "ADHD الفروع الجانبية، إلى توليد عدد من العناصر من DSM-IV أعراض المرجعية. وقد عرفت انتشار الظرفية إلى بعض الأعراض التي تحدث داخل اثنين أو أكثر من حالات مختلفة من المقابلة PACS، فضلا عن وجود واحد أو أكثر من الأعراض سجل 2 أو أكثر من الفروع الجانبية ADHD المعلم تقييما كونرز ". لم تستخدم غيرها من المقاييس ADHD أعراض والتدابير من شارك في الاعتلال في الخوارزمية التشخيصية للتحليلات في هذه الورقة.

جمع الحمض النووي وفحوصات النمط الجيني

وأرسلت عينات دم المجموعة التالية مباشرة عن طريق خدمة البريد السريع الدولي إلى خلية جامعة روتجرز ومستودع DNA، نيو جيرسي (RUCDR). واستخدمت هذه إما لتوليد خطوط الخلايا اللمفاوية التي تم استخراج DNA، أو تم استخراج DNA مباشرة من جزء من عينة الدم والخلايا الليمفاوية cryopreserved للانتعاش في المستقبل. في حالات قليلة حيث كان الأفراد غير قادرين على تزويد عينة الدم، استخدمنا تقنية أخذ العينات الفم مسحة واستخراج الحمض النووي في مختبرات SGDP في لندن. وتم ضم الأسهم DNA لمجموعة البيانات بالكامل في لندن حيث تم تخزينها وتنظيمها ومطلي خارج لمزيد من التحليل. Geneservice المحدودة، يقوم كامبريدج (UK) كامل الجينوم التضخيم في جميع العينات مع <100 DNA ز الأوراق المالية، وذلك باستخدام REPLI-ز مجموعة (Quiagen المحدودة، كراولي، المملكة المتحدة). تم المحتشدة عينات DNA إلى لوحات 96-جيدا بتركيز 50 نانوغرام / لتر وتسليمها إلى البورشيد شركة (سان دييغو، الولايات المتحدة الأمريكية) تحت الثلج الجاف. بالإضافة إلى عينة IMAGE شملنا لوحة من 30 CEPH ثلاثيات من أصل أوروبي شمالي المستخدمة في المشروع هاب ماب. 26
تم الانتهاء من جميع المقايسات الوراثي SNP على مجموعة مخصصة باستخدام البورشيد جولدن جيت الفحص TM (البورشيد شركة، سان دييغو، الولايات المتحدة الأمريكية). بالإضافة إلى ذلك، نحن وشملت تحليل الأشكال VNTR من اكسون ثلاثة من DRD4، ومنطقة 3'untranlsated وإنترون 8 من DAT1، والمنطقة PROMOTOR من ناقل السيروتونين (سرت) الجينات، التي سبق المرتبطة ADHD. 8، 28 كانت تستخدم البروتوكولات القياسية PCR لجميع علامات VNTR وتضخيم المنتجات تصور على 2٪ الاغاروز تحت ضوء الأشعة فوق البنفسجية، كما هو موضح سابقا. 31، 32، 33

SNP اختيار

اعتمدنا نهجا "النظم البيولوجية" من ​​خلال ترشيح 46 الجينات التي يحتمل أن ممارسة تأثير من خلال تنظيم الدوبامين والسيروتونين والنورادرينالين العصبي، فضلا عن ستة جينات إيقاع الساعة البيولوجية. انخفضت الجينات المحددة في المجموعات الوظيفية التالية: مستقبلات الدوبامين، مستقبلات السيروتونين، مستقبلات بافراز، التمثيل الغذائي العصبي والإنزيمات تقويضي، النقل العصبية، متشابك الحويصلة البروتينات المرتبطة بها، الأحماض الدهنية الانزيمات desaturase والجينات إيقاع الساعة البيولوجية (المدرجة في الجدول 1). وشملت جينات منتقاة 23 التي سبق أن ذكرت لاحتواء متغيرات متعددة الأشكال المرتبطة ADHD في الدراسات واحد أو أكثر، بالإضافة إلى 28 الجينات التي لم يتم التحقيق في ADHD أو لم تظهر إشارة الجمعية في الدراسات السابقة.
الجدول 1 - معظم الجينات التي ستدرج في هذه الشاشة SNP سبق التحقيق فيما يتعلق ADHD.

الجدول الكامل

لSNP اختيار نحن تهدف إلى تحليل شامل للكل الجينات باستخدام نهجين رئيسيين. أولا، تحليل الارتباط المباشر لتعدد الأشكال التي تقع في المناطق الوظيفية، ويكون لها فرصة زيادة أهمية وظيفية بحكم موقعها. لهذا النهج الذي استهدف تعدد الأشكال التي تقع داخل الترميز مناطق (مرادف وnonsynonymous)، 5 'و 3' المناطق غير مترجمة، إنترون تسلسل مسافة 300 سنة مضت من الحدود إنترون / اكسون، وSNP واحد لكل كيلوبايت تغطي 5 كيلو بايت المنبع من بداية النسخ أو المعروف 5 "المناطق التنظيمية بما في ذلك PROMOTOR.
ثانيا، نحن تهدف إلى استخدام الجمعيات غير المباشرة للكشف عن بالتعاون مع الاختلاف الجيني المشترك عبر كل الجينات. لهذا الأسلوب نحن استهدف مجموعة nonredundant من تعدد الأشكال علامات (tSNPs) الذي يرتبط بعلاقة متبادلة مع تعدد الأشكال مع تواتر الصبغيات القاصر (MAF) 0.05، وذلك باستخدام لوحة CEPH من قاعدة البيانات هاب ماب. اخترنا tSNPs باستخدام طريقتين. استخدمنا 'روتينية CompleteLink "ضمن CLUSTAG التي تطبق خوارزمية التجميع الهرمي (http://hkumath.hku.hk/web/link/CLUSTAG/CLUSTAG.html. 34 التجميع الهرمي يبدأ مع مصفوفة مربعة من مسافات الزوج الحكيم ( كما حددتها 1- R 2) بين تعدد الأشكال إلى التجمع. الأساس المنطقي هو أن المعلمة noncentrality (NCP) لtSNP هي نتاج لحزب المؤتمر الوطني في SNP السببية وR 2. ومن أجل ضمان فرصة كبيرة للكشف عن جمعية غير المباشرة، استخدمنا عتبة R 2 من 0.8.والطريقة الثانية المستخدمة لtSNP اختيار خوارزمية الافتراضي في Haploview (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) مأخوذ من غابرييل وآخرون (2002). 35 ثقة 95٪ على حدود-D رئيس ل ولدت ويسمى كل مقارنة "LD قوية '،' حاسمة 'أو' إعادة التركيب القوي". يتم إنشاء كتلة إذا 95٪ من المقارنات بالمعلومات تندرج في فئة "LD قوي". الإعداد الافتراضي لهذه الخوارزمية فرز قائمة جميع الكتل الممكنة، بدءا من أكبر وإضافة كتل طالما أنها لا تتداخل مع كتلة أعلن بالفعل. وقد تم تبادل 39.6٪ (132 من أصل 437 tSNPs) من CLUSTAG تعدد الأشكال و 71.8٪ (241 من أصل 437 tSNPs) من طريقة غابرييل تعدد الأشكال. أدرجت 7.0٪ (77 من أصل 1105، تعدد الأشكال وظيفي) في معايير tSNP. لتجنب التكرار من المعلومات علامة، حيث طريقتين أوصت اختيار اثنين من تعدد الأشكال المختلفة التي تقع ضمن نفس المجموعة التي يحددها CLUSTAG، اخترنا تفضيلي tSNP أوصت به خوارزمية CLUSTAG. إذا كان ذلك بسبب القيود التي تفرضها التكنولوجيا البورشيد على tSNPs ترشحهم CLUSTAG لا يمكن التنميط الجيني لتم اختيار أحد SNP البديل تقع في نفس المجموعة.
تم الانتهاء SNP التنميط الجيني باستخدام البورشيد الإنتاجية العالية التكنولوجيا BeadArray ™ (http://www.illumina.com). هذه المجموعة قيود على اختيار SNP، بناءا على تقديرات من البورشيد من نسبة نجاح النمط الجيني لكل SNP. وتضمنت البيانات المقدمة من البورشيد قائمة تعدد الأشكال وتقدر نسبة نجاح النمط الجيني من أجل كل الجينات، مع تقدير عام لل"معدل النجاح" الذي يأخذ في الاعتبار كلا من الحزب الوطني الاسكتلندي حالة التحقق من صحة وdesignability لمنصة مجموعة. بالإضافة إلى ذلك، علامات أقل من 60 سنة مضت بعيدا لا يمكن أن يكون كل من التنميط الجيني. عندما حدث هذا اخترنا SNP وفقا لأعلى تقدير نسبة النجاح الإجمالية، تليها أعلى MAF. لtSNPs مختارة من هاب ماب، كثيرا ما تكون هناك تعدد الأشكال الإضافية التي تقع ضمن مجموعة SNP التي يمكن اختيارها في تفضيل واحد مع تقدير منخفض من معدل النجاح. نقوم بتحديد الحد الأدنى للMAF 0.05. ومع ذلك، فإننا تضمنت نسبة عالية من تعدد الأشكال nonvalidated وتعدد الأشكال مع تغاير غير معروف من المناطق "وظيفية".
نحن تجميع معايير الاختيار لتعدد الأشكال على النحو التالي: المجموعة 1 تتألف من تعدد الأشكال مع تغاير المعروفة ومرمزة سابقا على منصة البورشيد. المجموعة 2 تتكون من تعدد الأشكال مع تغاير معروفة ولكن ليس مرمزة سابقا على منصة البورشيد. المجموعة 3 تألفت من تعدد الأشكال التصديق عليها من قبل ثبت 2hit-2-أليل (وقد لوحظ كل أليل في اثنين على الأقل من الكروموسومات؛ المجموعة 4 يتألف من تعدد الأشكال الأخرى في مستويات مختلفة من التحقق من صحة المقدمة البورشيد تقديرات النجاح الشامل على برامجهم: مع ارتفاع كان designability تصنيف المجموعة 1 النيوكلوتايد نسبة النجاح 90-95٪، المجموعة 2 نسبة النجاح 80-85٪، المجموعة 3 نسبة النجاح 30-50٪، والمجموعة 4 معدل نجاح غير معروف.
من 1536 النيوكلوتايد تضمينها في مجموعة SNP، كان هناك 173 المقايسات التي فشلت تماما في جميع العينات. إضافي 34 المقايسات SNP فشلت فقط في كامل الجينوم تضخيم (WGA) DNA. كان المتبقية التراكيب الوراثية من DNA WGA الخطأ الوراثي مماثل، والقيم تغاير وهاردي واينبرغ، التوازن (HWE) توزيعها على DNA nonamplified، مما يدل على فشل الأسلوب WGA لتضخيم ما يقرب من 2٪ من مواضع، ولكن انخفاض لا أليلية واضحة للخروج أو فقدان للجودة مقارنة DNA nonamplified. وكانت عشرات GenCall مراقبة الجودة التي توفرها البورشيد أعلى من 0.25 في 99.78٪، مما يشير إلى ارتفاع متوسط ​​درجة جودة مع عدم وجود عينات انخفاضه إلى ما دون عتبة أوصى مراقبة جودة ،2-0،25. كما هو متوقع، تنوعت SNP MAFs ضمن مختلف الفئات صلاحية استخدامها لاختيار 1363 النيوكلوتايد المتبقية: MAF تم العثور على 5٪ في 88٪ من المجموعة الأولى تعدد الأشكال، و 86٪ من المجموعة 2 تعدد الأشكال، و 21٪ من مجموعة 3 تعدد الأشكال، و 20٪ المجموعة 4 تعدد الأشكال. باستخدام معايير التحقق من صحة NCBI (أثبته العنقودية؛ ثبت من التردد؛ ثبت من مقدم؛ ثبت من 2hit-2allele)، كان 75.7٪ MAF 2٪ و 70.2٪ MAF 5٪، في حين أن لNCBI nonvalidated تعدد الأشكال 16.4 فقط و 11.3٪ كانت متعددة الأشكال في نفس عتبات MAF. كان معدل النجاح الشامل 925 (67.1٪) تعدد الأشكال مع MAF، و 860 (63.1٪) مع MAF 5٪.

الشيكات خطأ النسب

عشرة عينات من مجموع 2937 عينة (<0.04٪) لا يمكن التنميط الجيني حتى بعد محاولات متعددة وأزيلت من مجموعة البيانات. لعينات المتبقية (وليس بما في ذلك 34 علامات التي فشلت على DNA WGA) انخفاض متوسط ​​التركيب الوراثي من كان معدل 0.02٪.
للتحقيق نسبة الخطأ التنميط الجيني العشوائي، ونحن شملت 15 عينة DNA مكررة في لوحة الفرز، التي أنتجت أكثر من 40 000 المكالمات الوراثي (1363). وكانت جميع الأنماط الجينية تكرار 100٪ متسقة، وبالتالي يمكن تقدير نسبة الخطأ التنميط الجيني العشوائي كما أقل من 0.005٪ (1/20 000). للتحقيق نسبة الخطأ التنميط الجيني المنهجي على منصة البورشيد، ومرمزة 30 ثلاثيات CEPH عرضه في المشروع هاب ماب أيضا باستخدام لوحة SNP لدينا. من خلال المقارنة بين 879 تعدد الأشكال مرمزة في كلا المشروعين، كان هناك 0.12٪ (92 من أصل 77 871) التناقضات النمط الجيني. منذ أكثر من 95٪ من البيانات الوراثية هاب ماب لم تكرارها على منصات مختلفة ونحن نقدر أن نصف التناقضات (0.06٪) ومن المقرر أن الأخطاء النظامية على منصتنا. ولذلك الخطأ التنميط الجيني الكلي (مجموع معدلات الخطأ عشوائية ومنهجية) تكون أقل من 0.065٪ (0.06 + 0.005).
عن طريق تشغيل PEDCHECK لنقطة واحدة التناقضات المندلية على 987 علامات جسمية متعددة الأشكال في البيانات الأولية مجموعة من 680 أسرة، حددنا 47 عائلة مع أخطاء النسب المحتملة. داخل هذه الأسر من أعداد الأخطاء المندلية تتراوح 16-312 ولا يمكن تفسير الأخطاء التنميط الجيني. التعرف على المشكلة الحقيقية من هذه الأخطاء النسب التي قد تكون المبادلة DNA، nonreported غير الأبوة، nonreported نصف sibs أو أية أخطاء أخرى غير متوقعة، وتنفيذ الخطوات التالية ودققت في الحد من الأخطاء المندلية بعد كل خطوة: (1) تعيين عشوائيا أي موضوعين من عائلة والآباء. (2) إسقاط موضوع واحد في وقت واحد من الأسرة. (3) إدراج الموضوعات الخاطئة مرة أخرى إلى أي مكان فارغ خطوة 2. غادر عن طريق هذا الإجراء حددنا 16 مقايضة DNA، ثمانية غير أبوي وسبع حالات نصف السيب، الذي مسح عن الأخطاء المندلية من 40 عائلة. هذا ترك سبع عائلات مع أخطاء نسب المجهولة التي أزلنا من التحليل. وتضمنت البيانات النهائية المحددة لتحليل الجمعية 674 أسرة التي تحتوي على 156 أخطاء المندلية متفرقة من 987 علامات جسمية. وبالتالي فإن معدل اكتشاف الشامل للأخطاء مندل هو 0.02٪، وهو ما يتسق مع كفاءة المقدرة علامات SNP (13-75٪، للكشف عن مثل هذه الأخطاء من خلال تحديد الأخطاء المندلية ونسبة الخطأ الوراثي الكلي المقدر أقل من 0.065٪). ويمكن تفسير وجود عدد كبير من الأخطاء نسب من الإجراءات المعقدة الكامنة في عملية تعاونية دولية كبيرة.

هاردي واينبرغ، التوازن (HWE)

اختبرنا HWE في جميع تعدد الأشكال الشائعة (MAF 0.05) باستخدام Pedstats. وأجريت الاختبارات HWE على مجموعات تتألف من الآباء IMAGE والنسل. عموما حددنا 16 تعدد الأشكال في المجموعة الأم، و 35 تعدد الأشكال في المجموعة النسل، مع HWE P <0.01. وقد تم تبادل اثنين من هذه النيوكلوتايد عبر المجموعتين وأزيلت من التحليل. أحد التفسيرات المحتملة لزيادة معدل HW اختلال التوازن في النسل هو أن جمعية هو مرتبك مع اختبار HWE (الجدول التكميلي 1).

اختبارات جمعية

نفذت التحليلات الأساسية المستخدمة اختبارات اختلال التوازن الإرسال (TDT) باستخدام UNPHASED www.rfcgr.mrc.ac.uk/~fdudbrid/software/unphased) وWHAP (www.genome.wi.mit.edu/~shaun/whap) برامج .

اختبارات علامة واحدة من الجمعيات

لتحليل علامة واحدة، استخدمنا نهج الاسمي، واختبارين التقليب لضبط مختلف القضايا اختبار متعددة على مستوى واسع الجينات. 36 على الرغم من أن عمليات استخدام الإحصائية الرئيسية أكثر من واحد قد يؤدي إلى مزيد من مشكلة متعددة الاختبار، ونحن نعتبر أن زيادة مستوى المعلومات، ويوفر المعرفة أكمل لإشارة الجمعيات ضمن كل جين:

• قيم P الاسمية: تم الحصول على -values ​​P الاسمية باستخدام تطبيقات مختلفة للاختبار TDT في UNPHASED وWHAP. UNPHASED في الاستفادة من توليد نسب انتقال لكل SNP ويتعامل مع كل جسمي وعلامات X كروموسوم. وقد استخدم القيم أهمية تحسب UNPHASED لترتيب ترتيب الجينات على أساس SNP الأكثر أهمية داخل كل الجينات. وقد استخدم WHAP بمثابة اختبار الثانوية لتقديم معلومات إضافية حول إشارة الجمعيات والتأكيد على أن كلتا الطريقتين تعمل بشكل صحيح. ولكن لا يعالج علامات X كروموسوم. وتستمد القيم أهمية في WHAP تجريبيا عن طريق التقليب وبالتالي فهي قوية لنظرية مقارب. استخدمنا 500 التباديل للبيانات والتباديل 5000 ل-values ​​P <0.05.
• العالمية-P: لكل الجينات، ونحن المستمدة جمعية SNP القصوى من UNPHASED، معدلة لجميع تعدد الأشكال في كل الجينات. Global- P- يتم تحديد القيم في UNPHASED لمقارنة الحد الأقصى لوحظ SNP النتيجة في البيانات احظ ضد كل أقصى النتيجة SNP في البيانات مبدل مجموعة.
• قيم P-SUM: نحن المستمدة الأدلة العالمي للجمعية في كل الجينات التي كتبها محصلة -values ​​SNP P عبر كل الجينات تم تحديد P القيم -SUM باستخدام WHAP للمقارنة بين مجموع -values ​​P لجميع تعدد الأشكال في كل الجينات، و. مجموع الدرجات التي لوحظت في البيانات مبدل مجموعة. ولذلك قد يعكس المستويات أهمية P -SUM مجموعات إما مفردة أو متعددة من تعدد الأشكال المرتبطة بها عبر الجينات.

اختبارات Multimarker تكوين الجمعيات

قررنا مسبقا لتقييد يحلل النمط الفرداني للتحقيق في الجينات التي أظهرت دليلا على ارتباط مع علامات SNP واحدة، وذلك للحد من النوع الأول الخطأ الناشئة عن إجراء اختبارات متعددة. وبالتالي فإننا تقييد أنفسنا إلى الجينات التي تحتوي على واحد أو أكثر النيوكلوتايد تحقيق أهمية الاسمية (P <0.05). وكان الهدف العام من هذه التحليلات لاستخدام هذه البيانات لتحديد أقصى حد ممكن في المناطق المرتبطة المفترضة.
لاعتبارات النمط الفرداني، اعتمدنا نهجين رئيسيين. طبقنا تعريف كتلة الافتراضي في HAPLOVIEW (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) باستخدام أسلوب جبريل وآخرون. 35 وفي هذه الطريقة يتم إنشاء 95 حدود الثقة٪ على D رئيس لكل pair- مقارنة الحكيمة. يتم تشكيل كتلة SNP إذا 95٪ من المقارنات بالمعلومات هي في 'LD قوي ". على الرغم من أن هذا الأسلوب يسمح للكتل متداخلة متعددة، الأسلوب الافتراضي هو التعرف على أكبر كتل وتجنب تداخل الكتل. تم تشغيل اختبارات المفردات الجمعيات باستخدام برنامج UNPHASED على كتل من علامات SNP التي تم تحديدها في HAPLOVIEW. لاستكشاف المزيد من البيانات، وكنا أيضا مهتمة لتحديد ما إذا كان تحليل تعدد الأشكال المتتالية التي قد لا تكون دائما في LD قوية مع بعضها البعض، يمكن أن توفر معلومات إضافية. لهذا التحليل حسبنا 5-SNP جمعيات النمط الفرداني باستخدام طريقة انزلاق نافذة تنفيذها في برنامج WHAP.

أعلى الصفحة النتائج

مجموعة البيانات النهائية يتكون من 674 أسرة مع 776 الأفراد المتضررين مع DSM-IV مجتمعة ADHD سلالة منها 598 (88.7٪) من الأسر قد كلا الوالدين، 73 (10.83٪) وكان أحد الوالدين فقط، وثلاثة (0.45٪) ليس لديها الآباء. يتم سرد موجز لمجموعة نهائية من الجينات وتعدد الأشكال المستخدمة في هذا التحليل في الجدول 1.

تحليلات علامة واحدة

ويرد موجز للقيم أهمية القصوى لكل الجينات في الشكل 1 (ملخص مفصل لP -values ​​من UNPHASED وWHAP في الانترنت التكميلي جداول 2A، ب و 3) والجينات الأكثر أهمية مع الاسمية P -values ​​0.05 في الجدول 2. وقد حددنا ستة جينات مع الاسمية عشرات SNP كبيرة 0.01 و12 جينات إضافية مع عشرات هامة الاسمية> 0.01 و 0.05.باستخدام Global- P اختبار على نطاق الجينات تكوين الجمعيات، حددنا ثلاثة جينات مع Global- P- تقدر 0.1 (ADRB2، HES1، MAOA) وثلاثة جينات إضافية مع Global- P -values ​​0.05 (TPH2، ARRB2، SYP). باستخدام اختبار على نطاق الجينات P-SUM كانت الجينات أهم DAT1 (P <0.02)، PNMT (P <0.03)، HES1 (P <0.1) وTPH2 (P = 0.1).
الشكل 1.

أقصى قدر من غير المعدلة P -values ​​لكل الجينات. وترد الجينات في الخريطة أجل كروموسوم 1 من خلال الكروموسوم X. الجينات مع واحد أو أكثر من تعدد الأشكال مع اسمية P -values ​​<وصفت 0.05.

الرقم الكامل وأسطورة (75 K)

الجدول 2 - الجدول نتائج أعمالها عن 18 الجينات وجدت لتكون موحية الجمعيات في الشاشة SNP.

الجدول الكامل

نحن التحقيق ما مجموعه 925 SNPS مع MAF 2٪ ويتوقع 46 تعدد الأشكال عند مستوى 0.05 وتسعة تعدد الأشكال على مستوى 0.01 في حين لاحظنا 51 تعدد الأشكال و12 تعدد الأشكال في كل قيمة أهمية على التوالي. على الرغم من أن أكبر عدديا من التوقعات، التوزيع العام للP لم يزد -values ​​كثيرا عن التوقعات. لتحديد احتمال أننا قد الكشف عن واحد أو أكثر الحقيقية النتائج، ونحن في المرتبة الاسمي P -values ​​من التحليل UNPHASED وتطبيق معدل اكتشاف كاذبة من 50٪. هذا حددت 10 علامات SNP التي تقع ضمن ثلاثة جينات. TPH2، DAT1 وARRB2.

تحليلات النمط الفرداني

وتتلخص نتائج اختبارات النسخ المتنوعة باستخدام أسلوب جبرائيل لتحديد كتل النمط الفرداني والنهج نافذة انزلاق في الجدول 3، الشكل 2 والجداول التكميلية 4 و 5. باستخدام طريقة جبرائيل، نجد أدلة الاسمي للجمعية مع ARDRB2 (P < 0.002)، SNAP-25 (P <0.004) وTPH2 (P <0.01). باستخدام نافذة 5-SNP انزلاق، نجد أدلة الاسمي للجمعية مع CHRNA4 (P <0.05)، HTR1A (P <0.03)، PER2 (P <0.04)، NET1 (P <0.005)، TPH2 (P <0.01)، ADRB2 (P <0.03) وMAOA (P <0.04). غالبية المفردات نافذة الجمعيات الواردة تعدد الأشكال التي كانت كبيرة عندما ينظر من تلقاء نفسها. وقد تم تحديد جمعيتين إضافية مع ويندوز النمط الفرداني في NET1 وCHRNA4 التي لا تتضمن تعدد الأشكال التي يظهر الدليل على الجمعيات في اختبارات علامة واحدة.
الرقم 2.

5-SNP انزلاق تحليل نافذة النمط الفرداني باستخدام UNPHASED (-log P -values)، لمدة سبع الجينات مع النمط الفرداني الاسمي P -values ​​<0.05. نوافذ منزلقة تشغيل 5 'إلى 3' من أجل SNP. أرقام النافذة هي نفس عدد أول SNP داخل كل مجموعة 5-SNP. أرقام SNP لكل الجينات يمكن الاطلاع على الجدول التكميلي على الانترنت 2.

الرقم الكامل وأسطورة (216 K)

الجدول 3 - تحليل النمط الفرداني تستخدم 5-SNP انزلاق أسلوب النافذة وتحليلها باستخدام UNPHASED.

الجدول الكامل

تحليل مناطق الجينات ترتبط مع ADHD

حددنا 18 الجينات التي تظهر أدلة الاسمي تكوين الجمعيات مع ADHD من وجهة نظرنا الشاشة SNP 674 أسرة ADHD (الجدول 2). ويمكن تقسيم هذه الجينات إلى ثلاث مجموعات؛ تلك التي تم تكرارها مرتين أو أكثر، تلك التي لديها تقارير واحدة من الجمعيات وتلك التي هي نتائج جديدة. لهذا الغرض، ونحن نفترض أن مكررات SNP ينبغي أن يكون الأليل أو النمط الفرداني تحديدا، منذ السيناريوهات الأخرى هم أقل عرضة للتفكير جمعيات الحقيقية. وتتلخص هذه البيانات والمباراة لتعدد الأشكال كبيرة لدينا في الجدول رقم 4.
الجدول 4 - جدول النتائج الأدب ل18 الجينات مع واحد أو أكثر من تعدد الأشكال مع الاسمية P 0.05 من هذه الدراسة.

الجدول الكامل

فشلت لدينا فريق SNP لفحص بعض من تعدد الأشكال ذكرت أن تترافق مع ADHD في الدراسات السابقة. بالنسبة لأولئك تعدد الأشكال التي تم مرمزة في المشروع هاب ماب خرائط LD لدت من التنميط الجيني عادتنا SNP مجموعة على لوحة هاب ماب قوقازي CEPH استخدمت لتحديد SNP في لوحة لدينا أن يعمل بمثابة وكيل معقول لجمعية غير المباشرة. لهذا الغرض، ونحن لدينا المتكاملة الأنماط الجينية لوحة CEPH مع تلك من هاب ماب المرحلة الأولى صدور البيانات (أكتوبر 2005) وبنى خريطة LD مع 1947 النيوكلوتايد إضافية ضمن مناطق الجينوم الفحص لدينا. وفي حالات قليلة لم نكن قادرين على التحديد الواضح لهوية تعدد الأشكال التي أعلن عنها في الأدبيات بسبب الاختلافات في التسميات.

مجموعة تقارير متعددة

تحتوي المجموعة الأولى جمعيات الوراثية التي تم الإبلاغ عنها مرتين أو أكثر في الأدب ADHD. وتشمل هذه الجينات DAT1، NET1، DRD4، MAOA وSNAP25.

DAT1

وكان من النتائج التي تم على نطاق واسع هو الارتباط بين ADHD و10-تكرار أليل من VNTR في المنطقة 3'UTR من DAT1. ولوحظ وجود overtransmission nonsignificant من الآباء متغايرة لأبنائهم المتضررين (أليل معين P = 0.21)، مع نسبة الأرجحية (OR = 0.11) قريبة جدا من OR (1.12) تقدر في التحليل التلوي الأخير من البيانات المتاحة. 8 وفي الآونة الأخيرة التحقيق في الاختلاف الجيني في DAT1 اقترح في اللغة الإنجليزية وعينات التايوانية أن الجمعية هي محددة إلى النمط الفرداني من 10 تكرار الأليل، مع أليل 3-تكرار لVNTR الثاني يقع داخل إنترون 8. 31 تحليل هذه العلامات اثنين في هذه العينة كشفت نفس النمط، فقط مع النمط الفرداني 10-3 يظهر على انتقال العدوى من الآباء إلى الأبناء متغايرة المتضررين من (مفردات محددة P <0.06، OR = 1.19). بما يتفق مع جمعية 10-3 النمط الفرداني في الدراسة السابقة.
وقد تم تسليط الضوء على اثنين من تعدد الأشكال في دراسات سابقة. rs27072 34 وrs6347. 38، 39 اكتشفنا وجود اتجاه مع أكثر من انتقال من نفس الأليل (A-أليل) في rs6347 وأي ارتباط مع rs27072. أننا مع ذلك كشف أدلة إضافية للجمعية في 3'UTR، إنترون 10 و إنترون 13. LD بين تعدد الأشكال يرتبط بها من كان ضعيفا بوجه عام مع أقوى علاقة بين rs1042098 وrs3776513 (ص 2 = 0.378). واحدة من تعدد الأشكال المرتبطة بها (rs40184) يبين بعض LD مع rs27072 (ص 2 = 0.274).
تم الإبلاغ عن أية نتائج إيجابية من الجمعيات في الكتابات المنشورة مع تعدد الأشكال في المنطقة المحيطة 5 ". لاحظنا أربعة تعدد الأشكال في هذه المنطقة مع P <0.05. ثلاثة من تعدد الأشكال المرتبطة بها (rs2652511، rs10070282 وrs2550946) تظهر LD قوية جدا بمتوسط ​​R 2 حول 0.97، بينما يظهر rs11564750 ضعف LD مع هذه المجموعة 3-SNP (R 2 حوالي 0.14).

DRD4

وقد حقق العديد من الدراسات العلاقة بين ADHD وأليل 7-تكرار لVNTR متغير بدرجة كبيرة في اكسون 3 من DRD4. نحن أيضا الكشف عن overtransmission من هذا الأليل من الآباء إلى الأبناء متغايرة المتضررين من (أليل محددة P <0.09) مع OR (1.18) الذي كان قريبا جدا من المتوسط ​​أو (1.17) تقدر في التحليل التلوي الأخير من البيانات المتاحة. بما يتفق مع جمعية الوراثية صغيرة ولكنها مهمة.
تم الإبلاغ عن العديد من علامات إضافية في DRD4 أن تترافق مع ADHD بما في ذلك A-أليل من rs180955 في دراستين مستقلة 41، 41 وأدلة ضعيفة للجمعية من C-أليل من rs747302. وكلاهما يقع في المنطقة PROMOTOR. كنا قادرين على التركيب الوراثي هذه العلامات اثنين، لكننا لم نلاحظ جمعية الاسمية مع rs9195457. ليس لدينا أي معلومات عن هيكل LD بين هذه العلامة واثنين من تعدد الأشكال ذكرت سابقا.

NET1

اثنين من دراسات سابقة ذكرت بالاشتراك مع اثنين من تعدد الأشكال (rs998424، rs3785157) في NET1 بالإضافة إلى SNP الثالث (rs2242447) في واحدة من الدراسات. 38، 42 ومرمزة rs2242447 وعلامة وكيل (rs1861647) لrs3785157 (ص 2 = 0.84 في لوحة CEPH). لم يكن أي من هذه العلامات اثنين من أظهر الأدلة على الجمعيات في العينة. العثور على تعدد الأشكال أن تكون مرتبطة اسميا في هذه الكذبة الدراسة ضمن أول (rs3785143) والخامس (rs11568324) إنترونات ويجب أن تعامل على أنها نتائج جديدة.

MAOA

جيانغ وآخرون 43 أفادت باستخدام عينة الصينية دليل على ارتباط مع تكرار ثنائي النوكليوتيد تقع داخل إنترون 2، والذي أعقبه اتجاه المبلغ عنها بالتعاون مع هذه العلامة في عينة القوقازية مستقلة. 44 A 30 سنة مضت VNTR 2-5 يكرر في المنطقة PROMOTOR التي قد تظهر لتنظيم MAOA مستويات النسخ وSNP (G941T) في اكسون 8 كما تم دراستها. عزبة وآخرون. 45 وجدت أليل 4-تكرار للVNTR لتترافق (P = 0.036) مع إعطاء الأفضلية للانتقال الأمهات. ومع ذلك، دراستين 44، 46 جمعية تحديدها مع الأليلات قصيرة من VNTR واحد مع G-أليل من G941T. 44
في دراستنا وجدنا أهمية الاسمية مع خمسة تعدد الأشكال بالإضافة إلى اثنين من تعدد الأشكال مع P <0.1. المنطقة التي تحتوي على هذه النيوكلوتايد تمتد حوالي 31 كيلوبايت من إنترون 5 إلى 3'UTR بمتوسط ​​ص 2 0.8، مما يشير إلى LD قوية. وتضم هذه المنطقة ذكرت G941T في واحدة من الدراسات السابقة، وبالتالي قد تعكس نفس إشارة الجمعيات؛ ومع ذلك، كنا قادرين على تحديد عدد RS إشارة لهذا SNP.

SNAP-25

وقد تورط أربع دراسات المنطقة 3'UTR مع جمعية اثنين من تعدد الأشكال. 47، 48، 49، 50 وقد تم تفسير هذه البيانات صعب مع توليفات مختلفة من الأليلات جدت لتكون كبيرة عبر الدراسات الثلاث: T-أليل من rs1051312، 48 TC النمط الفرداني من rs1051312 وrs3746544 49، 50 والنمط الفرداني TT من تعدد الأشكال اثنين. 50 وكنا قادرين على التركيب الوراثي هذه العلامات اثنين لأسباب فنية. أننا مع ذلك تحقيق اثنين من تعدد الأشكال البديلة في 3'UTR ولم يكشف عن إشارة الجمعيات.
علامات SNAP25 أخرى ذكرت أن تترافق مع ADHD تشمل SNP في المنطقة المحيطة 5 '(A-2015T)، 50 علامة الصغرية في إنترون 1 51 وG-أليل من SNP في إنترون 7 (G-80609A). 50 تم الإبلاغ عن أكثر مؤخرا جمعيات SNP مع العديد من تعدد الأشكال في إنترونات 2 و 4 و اكسون 5. نحن شملت اثنين من تعدد الأشكال المرتبطة بها أربعة ورد في هذه الدراسة، لم يكن أي من الذي أعطى إشارة الجمعيات. أننا مع ذلك كشف كتلة واحدة المرتبطة اسميا تتكون من اثنين من تعدد الأشكال في 5'UTR (rs363020، rs362567، ص 2 = 0.95). لم نتمكن من العثور على SNP A-2015T على NCBI.

واحدة مجموعة تقرير

تحتوي المجموعة الثانية ذكرت جمعيات SNP مع ADHD مرة واحدة في الأدب. وهذا يشمل CHRNA4، TPH2، FADS2 وليرة سورية. 52، 53، 54، 55

CHRNA4

العلاقة بين ADHD وCHRNA4 سبق أن ذكرت مع اثنين من تعدد الأشكال التي تقع في اكسون 2 و 5 'نهاية إنترون 2. 52 ومع ذلك، لم نعثر على أي دليل على ارتباط مع هذه العلامات اثنين (rs6090384، rs2273506) أو من تحليل النسخ المتنوعة في المنطقة. وSNP المرتبطة في عينة لدينا في المنطقة المحيطة 5 "و هو النتيجة الرواية.

TPH2

Sheenan. وآخرون 53 ذكرت ثلاث جمعيات علامة واحدة في TPH2: تي أليل من rs1843809، وC-أليل من rs1386493 وA-أليل من rs1386497. وجدنا جمعية لالأولين من هذه العلامات. ومع ذلك كانت الأليلات خطر يست هي نفسها في الدراستين. A علامة الثالثة (rs1007023) التي كانت في LD الكمال (R 2 ارتبط = 1) مع rs1386497 في هاب ماب في عينة لدينا (P = 0.004). عبر هذه النيوكلوتايد أربعة متوسط ​​R 2 في جميع أنحاء المنطقة أكبر من 0.8. تحليل النسخ المتنوعة، في حين كبيرة اسميا، لم يقدم أي أدلة إضافية للجمعية. وبالإضافة إلى ذلك، فإننا التحقيق واحدا من اثنين تعدد الأشكال في المنطقة المحيطة 5'، التي أبلغ عنها Walitza وآخرون، 54 ولكنها لم تجد دليلا على الجمعيات.

ليرة سورية وFADS2

بالاشتراك مع اثنين من تعدد الأشكال في ليرة سورية (rs2293945) وFADS2 تم الإبلاغ عن (rs498793) في عينة مستقلة من probands سلالة الإنجليزية جنبا إلى جنب، 21، 55 rs498793 فقط في FADS2 يمكن التنميط الجيني على منصة البورشيد وهذا لا تكرار النتيجة التي توصل إليها. وSNP في FADS2 تبين جمعية الاسمية في هذه الدراسة (rs174611) يقع داخل إنترون 7 ويظهر ضعف LD مع rs498793 (ص 2 = 0.1 في لوحة CEPH من هاب ماب). وSNP المرتبطة في SYP يقع وجد في هذه الدراسة (rs5906754) في المنطقة المحيطة 5 "، في حين rs2293945 يقع في 3'UTR.

DDC

جمعية لعلامات DDC نقلته حاوي وآخرون. 57 الذي لاحظ زيادة انتقال من 4 بي بي الإدراج / حذف في اكسون 1 و أليل 213 سنة مضت من علامة الصغرية (D7S2422) في نهاية 3'من الجين. 44 يقع SNP المرتبطة بها في هذه الدراسة (rs11575454) داخل إنترون 8؛ ليست لدينا معلومات عن LD بين هذه العلامات المختلفة.

مجموعة الحقائق الجديدة

وضمت المجموعة الثالثة HES1، PER2، SLC9A9، PNMT، ADRA1A، HTR1E، ADRB2 وARRB2. أيا من هذه النتائج منهج دراسة واسعة أو الجينوم مستويات واسعة من أهمية، وحتى هذه يجب أن يكون كل اعتبار النتائج المضاربة من الأهمية المحتملة حتى يتم الانتهاء من إجراء المزيد من الدراسات النسخ المتماثل. من هذه، ARRB2 كان أقوى النتيجة الرواية، مع الاسمية P <0.005 وGlobal- P <0.02 مع rs7208257 SNP تقع في إنترون 5.
P كان -SUM كبيرة لPNMT على الرغم من لا SNP شائع بشكل خاص (MAF 0.05). وR 2 وكان الارتباط بين هذه العلامات اثنين فقط 0.001، مما يوحي بأن بالتعاون مع هذه النيوكلوتايد التردد المنخفض هما مستقلة عن بعضها البعض. على الرغم من علامات اثنين من كونها تقع أقل من 1 كيلو بايت بعيدا في نهاية 5'من الجين. تحليل النمط الفرداني من هذه العلامات اثنين يعطي اسمية P -value من 0.0016. اقترح الاختبار الشرطي مساهمة كل من هذه العلامات إلى جمعية النمط الفرداني باستخدام WHAP أن كلا من مواضع تساهم في جمعية النمط الفرداني.
SLC9A9 عرض المرتبطين اسميا تعدد الأشكال في عدة مناطق عبر الجينات. إنترون 14 (P <0.04)، إنترون 12 (P <0.02)، إنترون 6 (P <0.02)، إنترون 5 (P <0.03)، إنترون 2 (P <0.05، والمناطق 5 المرافقة (P <0.02). كان SLC9A9 أكبر منطقة الجين نحن التحقيق، والتي تمتد على مسافة إجمالية قدرها 578 كيلو بايت وبما في ذلك تحليل 167 تعدد الأشكال. ورغم أن أيا من هذه النيوكلوتايد من الأمور الهامة عند تعديله لينسجم مع عدد من تعدد الأشكال التحقيق في هذا الجين، حددنا ما مجموعه 16 تعدد الأشكال مع P <0.05 و 29 مع P <0.1، مقارنة مع العدد المتوقع من 8 و 17 تعدد الأشكال، على التوالي.

أعلى الصفحة مناقشة

أكملنا شاشة جمعية 51 الجينات المرشحة في عينة من 776 DSM-IV المواد مجتمعة نوع ADHD وأولياء أمورهم. نحن تهدف إلى توفير تغطية عالية من كل جين من خلال تحديد تعدد الأشكال داخل أو بالقرب من المناطق الوظيفية المعروفة، بالإضافة إلى اختيار مجموعة من tSNPs التي ميزت التباين المشترك عبر كل الجينات. من 1536 شملت تعدد الأشكال في مجموعة SNP، و 925 النيوكلوتايد مع انخفاض معدل الخطأ المقدر وMAF أدرجت 0.02 في التحليل النهائي. بالإضافة إلى ذلك، لتحليل تعدد الأشكال، ونحن التحقيق بالتعاون مع أربع علامات VNTR التي أظهرت دليلا على ارتباط من الدراسات الوصفية التحليلية في DRD4، DAT1 وسرت.
نحن أبرز الجمعيات الواعدة من خلال ترتيب الجينات على أساس اسمية P -values ​​لتعدد الأشكال الأكثر أهمية داخل كل الجينات. هذا تحديد 18 جينات تحتوي على واحد من أكثر النيوكلوتايد مع الاسمية P 0.05.نحن تعديل لاختبار تعدد الأشكال المتعددة عبر كل الجينات باستخدام اختبارين التقليب. والعالمية P الإحصائية -value التي حددت SNP أهم تعديل لعدد من تعدد الأشكال في كل جين، وP -SUM الإحصائية التي تلخيص الأدلة العام للجمعية عن طريق summating P -values ​​عبر كل الجينات. قدمت اختبارات التقليب وأفضل دليل على ارتباط مع TPH2 (Global- P = 0.051، P -SUM <0.1)، ARRB2 (Global- P <0.02)، ليرة سورية (Global- P <0.04)، DAT1 (Global- P = 0.11 ، P -SUM <0.02) وPNMT (Global- P = 0.02، P -SUM <0.03). بالإضافة إلى أدلة أكثر هامشية لHES1 (P -SUM <0.1، Global- P = 0.08)، ADRB2 (Global- P = 0.09)، HES1 (Global- P = 0.08) وMAOA (Global- P = 0.07).
وقد سبق أن ذكرت عشرة من أصل 18 أعلى مرتبة الجينات لإظهار بعض الأدلة على الجمعيات في الدراسات السابقة؛ ومع ذلك، وليس دائما مع نفس علامات أو نفس الأليلات. ذات أهمية خاصة هي علامات VNTR في DAT1 وDRD4 على حد سواء نتائج بارزة في الأدب جمعية الحالي لADHD. من أجل كل من هذه الجينات وجدنا دليلا على مدى انتقال الأليلات خطر سبق تحديدها، بما يتفق مع آثار صغيرة ولكنها مهمة. وأو المقدرة لهذه الأليلات كانت قريبة جدا من تلك التي أنشئت من التحليل التلوي، ويناسب تماما مع التوقعات من هذه الدراسة متعددة المواقع الكبيرة نسبيا.
كان DAT1 واحد من الجينات التي كانت لدينا أدلة على نطاق الجينات لجمعية باستخدام إحصائية P -SUM. لهذا الجين، وجدنا دليلا للجمعيات SNP في ثلاث مناطق من الجين. أولا، اكتشفنا إشارة جمعية (تحليلها بشكل مستقل من اثنين من علامات VNTR) لتعدد الأشكال في نهاية 3'من الجين. ثانيا، لاحظنا الأدلة رواية للجمعية مع تعدد الأشكال في المنطقة المحيطة 5 ". وأخيرا، لاحظنا الأدلة هامشي للجمعية مع rs6347، وهو SNP nonsynonymous في اكسون 9 التي أظهرت ضعف التنظيم في دراسة سابقة واحدة. 96 لكلا DAT1 وDRD4 نستنتج أن التأثيرات الجينية صغيرة ولكنها مهمة أثبتت عندما تعتبر هذه البيانات إلى جانب الأدب موجود.
من الجينات الأخرى، وأظهرت TPH2 قيمة Global- P- كبيرة والمفردات المرتبطة بها. كان النمط الفرداني المخاطر التي تم تحديدها في هذه الدراسة، ومع ذلك، فإن النمط الفرداني واقية في دراسة سابقة من Sheenan وآخرون. 53 سوف تكون هناك حاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات لتوضيح العلاقة بين المتغيرات الجينية في TPH2 مع ADHD. ليرة سورية، FADS2 وDDC، حددنا تعدد الأشكال المرتبطة أبعاده التي لا يبدو أن في LD مع تعدد الأشكال المرتبطة اسميا ورد في دراسات سابقة. لNET1 ذكرت دراستان السابقة أدلة ضعيفة للجمعية مع تعدد الأشكال في إنترونات 7 و 9؛ ومع ذلك، كانت الأليلات المرتبطة مختلفة في التقريرين، وأننا لم نجد دليلا على الجمعية في هذه المنطقة. أننا مع ذلك العثور على أدلة لجمعية من علامات واحدة وتحليل النمط الفرداني مع تعدد الأشكال في المنطقة التي تمتد إنترونات 1-5. MAOA هو جين اهتمام المشاركين في الانتقاض من الناقلات العصبية الكاتيكولامين مع الأدلة من LD واسعة في جميع أنحاء موضع الجينات. حصلنا على أدلة لجمعية تتفق مع التقرير السابق واحد. لSNAP-25 لم نكن قادرين على تكرار الجمعيات أفادت أن يكون حاضرا في نهاية 3 'من الجينات، ولكن لم يكشف عن إشارة الجمعيات في 5' UTR، بما يتفق مع النتائج التي أبلغ عنها مطحنة وآخرون. 50 وأخيرا، فإننا الكشف عن عدة جمعيات جديدة مع أقوى الأدلة القادمة من PNMT وSLC9A9، بالإضافة إلى دليل على ارتباط مع اثنين من الجينات في النظام إيقاع الساعة البيولوجية.
باستثناء DRD4 وDAT1، لا يمكننا استخلاص نتائج مؤكدة. وبالتالي تكون هناك حاجة مزيد من التحقيقات لتوضيح ما إذا كانت ترتبط الاختلافات الوراثية في الجينات التحقيق في هذه الدراسة مع ADHD. السبب الغالب لصعوبة في تحديد الأليلات خطر تكوين الجمعيات هو تأثير أحجام صغيرة جدا لوحظت حتى النتائج رابطة الأكثر تكرارها مع ADHD. ويتجلى ذلك من خلال البيانات من DRD4 وDAT1، حيث يمكننا إلا أن نخلص إلى مستوى تصديق الأدلة تم الحصول يرجع إلى العديد من الدراسات السابقة واستنتاجات من التحليل التلوي من البيانات العالمية، التي تنطوي على عدة آلاف من الحالات التي تم تشخيصها. في حالة DAT1 وجد تحليل تلوي حديث ليس له تأثير الصافي الكلي لل10-تكرار الأليل في شعوب القوقاز رغم وجود عدد كبير من التقارير الإيجابية؛ دليل على عدم التجانس والنمط الفرداني الجمعيات في المنطقة ولكن بما يتسق مع جمعية (لي وآخرون، 2006)، ومطلوب مزيد من العمل لتحديد المتغيرات الوظيفية في المنطقة. 96 والصغيرة أو التي تم تحديدها لتعدد الأشكال في هذه الجينات هما مماثلة ل تلك التي لوحظت على حد سواء نتائج هامة أبعاده وnonsignificant في هذه الدراسة، مما يدل على الحاجة إلى الدراسات المستقبلية في التركيز على العديد من البيانات تعاوني كبير يحدد للكشف، وبعد تكرار النتائج الرئيسية.
في هذه الدراسة التي واجهتنا العديد من الصعوبات. على الرغم من أننا كنا قادرين على كشف العديد من تعدد الأشكال يرتبط بها من دراسات سابقة، في بعض الحالات تعدد الأشكال وتوقع أن تكون هناك فرصة منخفضة من النجاحات التنميط الجيني على منصة البورشيد، وبالتالي تم استبعاده من مجموعة SNP. كان هذا هو الحال بالنسبة لتعدد الأشكال في SNAP-25 (rs3787283؛ rs6039806 وrs362987، TPH2 (rs1487275؛ rs4570625)، NET1 (rs2242447) وCHRNA4 (rs6090384 وrs2273506) لسبعة من هذه النيوكلوتايد كنا قادرين على أداء فحوصات غير مباشرة، وذلك باستخدام أ SNP بالوكالة في LD قوي (R 2> 0.8) مع SNP ذكرت كنا قادرين على تحقيق هذا التحليل منذ أدرجنا من مجموعة SNP لدينا على CEPH القوقازية وحة المستخدمة في المشروع هاب ماب؛ تمكننا من ربط كتبها العلاقة LD كثيرة غير هاب ماب-تعدد الأشكال المدرجة في دراستنا، مع تعدد الأشكال على قاعدة بيانات هاب ماب (بالإضافة إلى تعدد الأشكال بالفعل في قاعدة البيانات هاب ماب).
وثمة مشكلة أخرى أن العديد من النتائج SNP المنشورة لا يشمل "RS" عدد التسميات. كنا قادرين على التعرف على معظم هذه تعدد الأشكال باستخدام PCR تسلسل التمهيدي، لضمان التحديد الصحيح للSNP قاعدة البيانات ذات الصلة. كانت هناك بعض الحالات التي لم نتمكن من تحديد عدد روبية أو موقعها بالتحديد، وهذه قد لا تكون حاليا على قواعد البيانات العامة. لضمان سهولة التكرار وتقليل احتمالات الأخطاء عدم التعرف من تعدد الأشكال، من المستحسن أن المحققين في المستقبل استخدام التسميات عدد التمرير والعصا لتعدد الأشكال قاعدة بيانات كلما أمكن ذلك. تعدد الأشكال رواية التحقق من الدراسات الفردية، وينبغي أن تقدم لإدراجها في قواعد البيانات العامة.
لا مفر منه من التحليل الجيني للاضطرابات وراثية معقدة في دراسات من هذا النوع هي مشاكل اختبار متعددة. بدلا من اختبار كل شيء يمكننا اختبار ربما حققنا بعض الاعتبارات باسم الحفاظ على عدد من الاختبارات محدودة. من وجهة نظر واحدة علامة، في الحد الأدنى، ونحن فقط إجراء تحليل واحد لكل SNP. لقد وسعنا على أن الحد الأدنى، من خلال الاستفادة من اثنين من علامة واحدة التقنيات التحليلية، التي نفذت في UNPHASED وWHAP. هذه المناهج علامة واحدة تختلف بمهارة ولكن ترتبط إلى حد كبير. أن ارتباط يخفف من مشكلة الاختبار المتعددة التي تنشأ عن استخدام تقنيات متعددة، حيث بلغ عدد اختبارات جديدة أجريت في إطار تحليل الثانوي أو الجامعي كبيرة بقدر مقدار من إشارة تقييمها بشكل مستقل من قبل تلك التقنية فقط. كما نلاحظ، وجود علاقة بين 0.70 -values ​​P لدينا لتحليل علامة واحدة في WHAP وUNPHASED، في الواقع، قمنا فقط من أصل 1.3 مرة اختبارات كثيرة كما هو الحال مع هذين النهجين، بدلا من الضعف. في رأينا، وهذا هو عبء مقبول للمعلومات وأضاف حول إشارة في مجموعة البيانات، والتأكيد على أن كلتا الطريقتين تعمل بشكل صحيح.
والاعتبار الثاني للاختبار المتعدد هو كيفية التعامل مع تحليل النمط الفرداني. تحليل النمط الفرداني يختلف عن تحليل علامة واحدة في أن عددا من النهج الممكنة هو أكبر بكثير (مثل انزلاق تحليل نافذة مقابل كتلة النمط الفرداني مقابل tSNPs؛ وجميع النسخ المتنوعة مقابل أهمها؛ جميع النسخ المتنوعة مقابل بعض نسبة قطع). بالإضافة إلى ذلك، فإن تفسير إشارة جمعية النمط الفرداني في غياب جمعية علامة واحدة هو بأي حال من الأحوال واضح. من خلال تكييف على أهمية الاسمية كمعايير لدينا لإجراء تحليل النمط الفرداني، ونحن يقتصر عبء تجاربنا إلى حد كبير. من الواضح، أننا قد غاب عن بعض الجمعيات التي لا الحصر النظر في البيانات لدينا، لكننا نشعر بمزيد من الثقة حول الإشارات كننا كشف في العينة.
الاعتبار الثالث هو كيفية توفير بعض التعديل لعدد من تعدد الأشكال التي تم اختبارها. تناولنا هذا عن طريق ضبط تجريبيا لعدد من الاختبارات عبر كل الجينات. على الرغم من أننا قد وفرت التكيف على مستوى واسع الدراسة أو على مستوى الجينوم واسعة، فإن أيا من SNP أو جمعيات على نطاق الجينات لقد مرت هذه المعايير الصارمة. وكان التعديل لتحليل الجينات 51 في منطقتنا على نطاق الجينات الاختبارات أهمية يحتاج إلى مستوى أهمية 0.00099 بعد تصحيح Bonferroni، في حين أن لدينا أفضل على نطاق الجينات الإحصائية 0.012 لPNMT. لالأليلات خطر تأثير صغير جدا، قد لا يكون تحقيق مستويات أهمية الجينوم على نطاق هدفا واقعيا في حدود أحجام العينات الممكنة، حتى عندما يتم تجميع مجموعات البيانات الكبيرة جدا من خلال التعاون متعددة المواقع الكبيرة. إذا كانت هناك حاجة هذه المعايير اختبار صارمة لا تزال مسألة مثيرة للجدل، مع مخاوف بشأن 'رمي الطفل مع مياه الحمام "مما يشير إلى أنه في سياق التكرار، قد تكون عتبات أهمية الضرورية أقل بشكل كبير من مستويات الدلالة على نطاق الجينوم. 36
في المستقبل، سوف الدراسات جمعية ADHD تعتمد على اثنين من الموارد الرئيسية. أولا، وقد حددت نتائج دراسات الربط بالفعل العديد من المناطق مع فرصة كبيرة لاحتواء واحد أو أكثر مواضع قابلية للADHD. نتائج مسح الربط لدينا خلال عام 2006 عندما جنبا إلى جنب مع البيانات الربط من مواقع أخرى سوف تزيد من ترسيم المناطق يستحق المتابعة. تكرار عدة مواضع في بعض البيانات الربط القائمة (5P، 6Q، 7P، 11q، 12q و17P) هو تشجيع؛ منذ الربط هي طريقة بالطاقة المنخفضة وتشير هذه البيانات إلى أن عدة مواضع من أكثر اعتدالا حجم التأثير قد تكون موجودة. ومع ذلك، فإن قدرة الجمعية على كشف هذه مواضع تعتمد بشكل كبير على ما إذا كانت إشارات الربط هي نتيجة لمتغيرات المخاطر المشتركة أو المتغيرات النادرة متعددة. على الرغم من أن هذا لا يمكن تحديده مسبقا من الدراسات جمعية ذات الكثافة السكانية العالية، والبيانات السابقة من اضطرابات سلوكية معقدة أخرى تشير إلى أن النتائج الجمعيات ضمن مناطق الربط لا عموما تمثل إشارة الربط بأكملها، مما يشير إلى وجود البديل خطر أكثر من واحد داخل المناطق الربط .
القدرة على أداء شاشات الجينوم على نطاق عالية الكثافة لخطر مشترك المتغيرات باستخدام المعاصرة الجينوم صفائف SNP واسعة من المتوقع أن تسرع إلى حد كبير عملية تحديد الجينات رواية لاضطرابات معقدة. 58 ومع ذلك، فإن القدرة على الكشف عن "إشارات" ذات مغزى فوق الخلفية "الضجيج" التي تولدها التحقيق مئات الآلاف من علامات وراثية ومن المرجح أن تقديم عائقا كبيرا في طريق التقدم. وتحديد الناجح للجمعيات الجينات الجديدة تحتاج إلى الاستفادة من الدراسات الأولية الكبيرة للكشف موثوق جمعية المفترضة، وعينات تكرار كبيرة. ستحتاج المعلومات الإحصائية لاحقا إلى أن تستكمل التحليل الوظيفي والتفسير التي تسعى إلى جعل بالمعنى البيولوجي للنتائج الجمعية. 36
على الرغم من توفر عالية الكثافة المعلومات SNP من قواعد البيانات العامة واستخدام منصة البورشيد ذات كفاءة عالية للتخصيص التحليل SNP، ونحن لا تزال موجودة صعوبات في اختيار مجموعات تمثيلية بما فيه الكفاية من تعدد الأشكال الإعلامية. كان هناك اثنين من المعوقات الرئيسية. لأول مرة، وجدنا أن العديد من تعدد الأشكال داخل أو بالقرب من لم تظهر مناطق الجينات "وظيفية" على قاعدة بيانات هاب ماب، وبالتالي لا يمكن الكشف عن علم عن طريق الانتقاء من tSNPs. من 1105 تعدد الأشكال التي اختيرت لموقعها داخل المناطق الوظيفية، فقط 381 (34.8٪) تم مرمزة في لوحة هاب ماب CEPH. لذلك لم ترد أي معلومات LD المتاحة لهذه العلامات في بداية التحقيق. لقد مرمزة الآن عن علامات المدرجة في هذه الدراسة في لوحة CEPH وسيتم تقديم هذه البيانات في أي مكان آخر. وكان العديد من تعدد الأشكال "وظيفية" لا حالة التحقق NCBI وضمن هذه المجموعة، وجدنا معدل منخفض جدا من تعدد الأشكال، نحو 84٪. وهذا المعدل هو أقل بكثير من 30-50٪ المقدرة في الماضي القريب. وهذا يشير إلى أن ما يزيد عدد النيوكلوتايد التحقق من صحتها، ونسبة المتبقية (nonvalidated) تعدد الأشكال التي هي متعددة الأشكال آخذ في التناقص.
وثمة عامل آخر يحد من فرصة المقدرة لفحص ناجحة على منصة البورشيد. على الرغم من تعدد الأشكال في كافية العامة يمكن اختيار لشاشة عالية الكثافة من كل جين، كانت هناك حالات عندما كان تعدد الأشكال التي كنا نتمنى لتحديد فرصة منخفضة من التنميط الجيني الناجح. عبر الجينات التي اخترنا للتحقيق في هذه الدراسة، حددنا 7902 تعدد الأشكال المحتملة في قواعد البيانات. من هذه 982 (12.4٪) لديهم تصنيف تصميم من الصفر، وهذا يعني أنه لم يكن من الممكن تصميم الفحص الوراثي العامل؛ و 381 (4.8٪) لديهم تصنيف تصميم 0.5، وهذا يعني تقريبي فرصة 50٪ من تصميم مقايسة العمل. كان التحليل أيضا غير مكتمل للجينات المرتبطة X، نظرا لعدم توافر معلومات عن علامات متعددة الأشكال في هاب ماب وعدم تنفيذ من كروموسوم X ويحلل في برامج العلامات مثل CLUSTAG وHAPLOVIEW.
وكان الحد المحتمل لهذه الدراسة موقع التجانس منذ جمعنا probands ADHD وأسرهم من 12 موقعا في ثماني دول أوروبية. ولكن هناك العديد من العوامل التي تقلل من اهتماماتنا. العديد من المواقع الأوروبية المشاركين في هذه الدراسة لديها أكثر من سجل العقد طويل من البحوث التعاونية كأعضاء في الشبكة الأوروبية لاضطرابات فرط النشاط (Eunethydis) الكونسورتيوم الذي الاجتماعات السنوية المخصصة للدراسات التعاونية من ADHD، والعديد من القضايا تتعلق التعاونية البحوث السريرية، مثل الاتفاق على طرق التشخيص، قد تم حلها. في هذه الدراسة، كنا قادرين على اتخاذ نفس الإجراءات التشخيصية في جميع المواقع، والمحققين القيام بإجراءات التشخيص السريري حصلوا على حزمة تدريبية مشتركة. المقابلة PACS تستخدم كأداة تشخيصية الرئيسي لديه ميزة لدراسات متعددة المواقع التي يتم التقليل من الاختلافات الثقافية في إدراك عتبات السلوكية لكل بند الأعراض، لأن المحققين في جعل تقييمات موضوعية من السلوكيات الملاحظة. ثم يتم تطبيق الخوارزمية نفسها على هذه الملاحظات السلوكية، ووضع المعايير التشغيلية لاستدعاء كل الأعراض.
لدينا مزيد من الفرز للحد من عدم التجانس السببي من خلال استهداف DSM-IV بالنوع الثالث ADHD واستبعاد الأفراد مع احتمال مرض التوحد، وتوفير عينة مع تجانس سريري كبير. اخترنا لتحديد الحالات مع مزيج من الداخل والتدابير القائمة على المدرسة (PACS للمنزل وغيرها من الحالات وكونرز لالفصول الدراسية). ويوفر هذا النمط الظاهري المكرر من الأطفال الذين مشاكل ظاهرة منتشرة في جميع أنحاء الحالات. فرط النشاط المحدد الوضع (الأطفال الذين يعرض فقط في المنزل أو في المدرسة فقط فرط النشاط) يمكن تضمينها في ADHD إذا تم استخدام مقياس واحد فقط، ولكن هذا يتعارض مع روح كل ICD-10 و DSM-IV. وليس من الواضح أن كل المشاكل ينظر فقط في المدرسة، أو في المنزل فقط، لها نفس الأساس البيولوجي. في الواقع، بعض الأدلة من دراسات التوائم إلى أن إلى حد ما قد يكون هناك تأثيرات وراثية مختلفة على السلوك في إعدادات اثنين. 59 هو وآخرون. 60 التي شملتها الدراسة على عدد تلاميذ المدارس مع الآباء والمدرسين الاستبيانات، واختيار أولئك الذين أظهر سلوك مفرط في المنزل فقط، في المدرسة فقط، أو انتشارا في كلتا الحالتين. أظهرت مجموعة محددة منزل الأدلة أقل من مشاكل في الادراك والمزيد من الأدلة على النزاعات العائلية والشدائد، في حين أظهرت مجموعة محددة المدرسة المزيد من الأدلة على صعوبات التعلم الأكاديمية. وقد وجدت دراسة فرعية في عدد السكان المشار سريريا في المملكة المتحدة أن المشكلات السلوكية في المجموعة المدرسة الظرفية تميل إلى الظهور في وقت لاحق، إلا بعد دخول المدرسة. 54 وكان فقط في مجموعة محددة من الوالدين والمعلمين أن نموذجية ظهرت جمعيات العصبية النمائية من ADHD. وحددت هذه المجموعة المنتشرة في كل من هو وآخرون. 60 وتايلور وآخرون 59 دراسات، وذلك باستخدام نفس الإجراءات (المعلم كونرز وPACS) كما هو الحال في تحقيقنا.
تم تصغير احتمالات عدم تجانس السكان عن طريق تقييد التثبت للأفراد من أصل أوروبي أبيض، مماثلة لمجموعة متعددة المواقع الأوروبية الأمريكيين. نحن مقيدة أيضا تحليلاتنا لأليلية الاختبارات انتقال من الآباء متغايرة (TDT)، مما يحد من تأثير الخلافات السكان في MAFs. على الرغم من أن استخدام TDT يوفر حماية ممتازة من آثار التقسيم السكاني، وهناك بعض الأدلة على أن تحليل البيانات لمراقبة الحالة قد تترافق مع التأثيرات الجينية أقوى. وربما يرجع ذلك جزئيا على الأقل إلى خطورة زيادة probands ADHD في عينات حيث جمع الحمض النووي من الآباء والأمهات ليست شرطا لإدراجها في الدراسة. 61 وسوف تشمل التحقيقات الحالات والشواهد في بعض الدراسات المستقبلية باستخدام هذا النموذج.
يتم التعامل مع احتمال أن الأليلات خطر قد تختلف في انتشار في الإجراءات الإحصائية في أن نفترض التجانس. وبالتالي يتم تحديد السلطة للكشف عن جمعيات من متوسط ​​حجم التأثير في العينة مجتمعة. كما ذكرنا آنفا، من المطمئن أن هذه الدراسة متعددة المواقع الكبيرة التي تقدم تقديرات أو لالأليلات VNTR المعروفة في DRD4 وDAT1 التي كانت قريبة جدا من تلك المقدرة من التحليل التلوي مؤخرا بيانات متعددة المواقع. تفسير هذه البيانات محدودة في اتجاه واحد. إذا كان لنا أن الكشف عن OR 1.5، نحن لا نعرف ما إذا كان هذا هو تأثير كبير في مجموعة فرعية من العينات، أو تأثير متواضع عبر العينة بأكملها. على الرغم من أن هذا يمكن اختبارها رسميا، اقترح التفتيش الأولي لم التجانس للجمعيات SNP الموقع، ومنذ تحليل التباين لا يضيف قوة للكشف عن جمعيات الجينات، ونحن لم تقدم هذه البيانات هنا. التقليل استراتيجية التنميط الجيني لدينا القدرة على الاختلافات الموقع بسبب الخطأ الوراثي المنظم، وذلك باستخدام نفس الإجراءات استخراج الحمض النووي، وجمع كل DNA في موقع واحد، العشوائي جزئية العينات عبر لوحات DNA، واستخدام منصة عالية الدقة البورشيد.

أعلى الصفحة ملاحظات ختامية

قمنا بإجراء دراسة متعددة رابطة موقع كبيرة من 674 DSM-IV probands ADHD لفحص 925 تعدد الأشكال في 52 الجينات المرشحة. نتائجنا تتفق مع اثنين من أكثر النتائج تكرارها في البحوث ADHD، مع علامات VNTR في DRD4 وDAT1. حددنا 16 جينات إضافية مع واحد أو أكثر اسميا تعدد الأشكال المرتبطة بها، بما في ذلك ثمانية جينات التي مرت اختبارات واسعة الجينات التي تسيطر على عدد من تعدد الأشكال التي تم تحليلها في كل الجينات. لأن أيا من النتائج كان كبيرا إذا عدلت على مستوى الدراسة واسعة أو على نطاق الجينوم، ونحن غير قادرين على تحديد أي متغير وراثي معين التي من المرجح أن تكون عوامل الخطر الحقيقية للADHD. منذ عموما وجدنا المزيد من تعدد الأشكال الهامة التي من المتوقع، المزيد من التحقيقات في هذه علامات SNP مطلوبة في عينات تكرار كبيرة، لتمكين تحديد هوية الأليلات خطر من هذه النتائج. ومن المحتمل أن تحتاج عدة عينات من حوالي 1000 probands أو أكثر لتحديد عوامل الخطر الجينية أبرز لهذا الاضطراب شائع المهم الدراسات جمعية المستقبل ADHD.

أعلى الصفحة المراجع

• Asherson P. IMAGE اتحاد. نقص الانتباه وفرط الحركة في حقبة ما بعد الجينوم. اليورو الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2004؛ 13 (ملحق 1): 150-170. | المادة |
• برد L، كلوغ MG، Coumbe MJ والمراهقين Kerbeshian J. الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط،: 1. تكلفة انتشار الرعاية. J الطفل Neurol 2003؛ 18: 555-561. | مجلات |
• كيسلر RC، أدلر L، M أميس، باركلي RA، بيرنبوم H، P غرينبرغ وآخرون. آثار انتشار اهتمام الكبار اضطراب نقص / فرط النشاط على أداء العمل في عينة تمثيلية وطنية للعمال. J OCCUP البيئى ميد 2005؛ 47: 565-572. | المادة | مجلات |
• بيدرمان J، FARAONE SV. . نقص الانتباه فرط النشاط اضطراب انسيت 2005؛ 366: 237-248. | المادة | مجلات |
• تايلور E، Dopfner M، الرقيب J، Asherson P، Banaschewski T، Buitelaar J وآخرون. المبادئ التوجيهية الأوروبية السريرية لاضطراب فرط الحركة - ترقية الأولى. اليورو الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2004؛ 13 (ملحق 1): 17-30. | المادة |
• Asherson P. التقييم السريري والعلاج من نقص الانتباه وفرط الحركة لدى البالغين. الخبراء القس Neurotherapeutics 2005؛ 5: 525-539. | المادة |
• تود RD، لوبوس EA، الشمس LW، نيومان RJ. تحليل طفرية من الوحيدات الجينات أستيل النيكوتين مستقبلات ألفا 4 في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة لجمعية لتعدد الأشكال intronic مع مشاكل الانتباه. 2003؛ 8: 103-108.
• FARAONE SV، برليس RH، دويل AE، Smoller JH، Goralnick JJ، Holmergen MA آخرون. علم الوراثة الجزيئية من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. بيول الطب النفسي عام 2005؛ 57: 1313-1323. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Willcutt EG، بنينجتون BF، DeFries JC. دراسة التوأم من مسببات الاعتلال المشترك بين القراءة العجز ونقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. آم J ميد جينيه 2000؛ 96: 293-301. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Gilger JW، بنينجتون BF، DeFries JC. دراسة التوأم من مسببات الاعتلال المشترك: نقص الانتباه وفرط الحركة وعسر القراءة. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 1992؛ 31: 343-348. | مجلات | ChemPort |
• Kuntsi J، إيلي TC، تايلور A، C هيوز، Asherson P، كاسبي وآخرون. شارك في حدوث ADHD وانخفاض معدل الذكاء لديه أصول الوراثية. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2004؛ 124: 41-47. | المادة | مجلات | ChemPort |
• أركوس-برغش M، كاستيلانوس X، بينيدا D، F لوبيرا، Palcio دينار، وقصر LJ وآخرون. اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط في عدد السكان عزل: الربط المكاني في 4q13.2، 5q33.3، 11q22، و17p11. آم J همهمة جينيه 2004؛ 75: 998-1014. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• باكر SC، فان دير مولن EM، Buitelaar JK، Sandkuijl LA، بولس DL، Monsuur AJ وآخرون. تفحص كامل الجينوم في 164 أزواج السيب الهولندية مع اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة توحي للربط على الكروموسومات 7P و15q. آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 1251-1260. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• فيشر SE، Francks C، مكراكين JT، مكجوف JJ، مارلو AJ، MacPhie IL آخرون. تفحص genomewide لمواضع تشارك في نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. آم J همهمة جينيه 2002؛ 70: 1183-1196. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• سمالي SL، Kustanovich V، ميناسيان SL، ستون JL، Ogdie MN، مكجوف JJ وآخرون. الربط الجيني للاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط على الصبغي 16p13، في منطقة المتورطين في التوحد. آم J همهمة جينيه 2002؛ 71: 959-963. | المادة | مجلات | ISI |
• Ogdie MN، Macphie IL، ميناسيان SL، يانغ M، فيشر SE، Francks C وآخرون. تفحص genomewide لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط في عينة طويلة: الربط موحية على 17p11. آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 1268-1279. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Ogdie MN، فيشر SE، يانغ M، J إيشي، Francks C، مرحاض SK آخرون. اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط: رسم الخرائط غرامة يدعم الربط 5p13، 6q12، 16p13، و17p11. آم J همهمة جينيه 2004؛ 75: 661-668. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Hebebrand J، Dempfle A، K سار، ثييل H، Herpetz-Dahlmann B، M يندر وآخرون. الاشعة على نطاق الجينوم لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط في 155 الألمانية السيب أزواج. مول الطب النفسي عام 2005؛ 11: 196-205. | المادة | ChemPort |
• ينستانلي CA، ثيوبالد DE، Dalley JW، روبنز TW. التفاعلات بين السيروتونين والدوبامين في السيطرة على اختيار التسرع في الفئران: الآثار العلاجية لاضطرابات السيطرة على الانفعالات. Neuropsychopharmacology 2005؛ 30: 669-682. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Gainetdinov RR، Wetsel WC، جونز SR، ليفين ED، جابر M، كارون MG. دور السيروتونين في تأثير مهدئ متناقض من psychostimulants على فرط النشاط. العلوم 1999؛ 283: 397-401. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• بروكس KJ، فارس J، شو X، Asherson P. تحليل الحمض النووي تجميع من ADHD والجينات التي تنظم الإفراج الحويصلة من الناقلات العصبية. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 139: 33-37. | مجلات | ChemPort |
• Hallahan B، جارلاند MR. الأحماض الدهنية الأساسية والصحة العقلية. برازيلي J الطب النفسي 2005؛ 186: 275-277. | المادة | مجلات |
• Tjon الداء العليقي غي CV، Broeren JP، Starreveld JS، Versteegh FG. الميلاتونين لعلاج اضطرابات النوم عند الأطفال مع اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: دراسة أولية التسمية مفتوحة اليورو J Pediatr 2003؛ 162: 554-555. | المادة | مجلات |
• سي H آخرون. وقمعت زيادة الإفراج أستيل الحصين في بداية مرحلة مظلمة في نموذج الفئران الطافرة مساء من نوع الأفراد. علم الأعصاب 2003؛ 117: 785-789. | المادة | مجلات | ChemPort |
• كاستيلانوس FX، تانوك R. علم الأعصاب من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: البحث عن endophenotypes. نات القس Neurosci 2002؛ 3: 617-628. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Altshuler D، بروكس LD، Chakravarti A، كولينز FS، دالي MJ، دونلي P. خريطة النمط الفرداني من الجينوم البشري. الطبيعة 2005؛ 437: 1299-1320. | المادة |
• فورد T، غودمان R، ميلتزر H. الطفل البريطانية والمراهقين الصحة النفسية مسح 1999: انتشار الاضطرابات DSM-IV. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2003؛ 42: 1203-1211. | المادة | مجلات |
• تايلور E، Schachar R، Thorley G، Wieselberg M. السلوك اضطراب فرط الحركة و: I. فصل فرط النشاط والسلوك المعادي للمجتمع في الأطفال المرضى النفسيين البريطانيين. برازيلي J الطب النفسي 1986؛ 149: 760-767. | مجلات | ChemPort |
• كونرز CK. كونرز "تقييم موازين المنقحة: دليل التقني. 2003 السادسة الطباعة MHS.
• غودمان R. نقاط القوة والصعوبات استبيان: مذكرة بحثية. J الطفل Psychol الطب النفسي عام 1997؛ 38: 581-586. | مجلات | ChemPort |
• بروكس K، J مطحنة، Guindalini C، كوران S، شو X، فارس J وآخرون. A مفردات مشتركة من الجينات نقل الدوبامين المرتبطة اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط والتفاعل مع استخدام الأمهات للكحول. قوس الجنرال الطب النفسي عام 2006؛ 63: 74-81. | المادة | مجلات | ChemPort |
• بروكس KJ، شو X، تشن CK، وهوانغ YS، وو YY، Asherson P. لا دليل على ارتباط DRD4 مع ADHD في عدد السكان التايواني داخل الأسرة الدراسة. BMC ميد جينيه 2005؛ 6: 31. | المادة | مجلات | ChemPort |
• الدراسة استنادا للعائلات شو X، مطحنة J، تشن CK، بروكس K، E تايلور، Asherson P. جمعية السيروتونين الأشكال نقل الجينات في عجز الانتباه وفرط الحركة: أي دليل على الجمعيات في المملكة المتحدة وعينات التايوانية. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 139: 11-13. | مجلات |
• آو SI، ييب K، D تشيونغ، فونغ PY، Melhado I، الشام PC. CLUSTAG: المجموعات الهرمية والرسم البياني طرق اختيار العلامة تعدد الأشكال. المعلوماتية الحيوية 2005؛ 21: 1735-1736. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• غابرييل SB، شافنير SF، نجوين H، مور JM، روي J، Blumenstiel B وآخرون. هيكل كتل النمط الفرداني في الجينوم البشري. العلوم 2002؛ 296: 2225-2229. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• نيل BM، الشام PC. مستقبل جمعية الدراسات: التحليل القائم على الجينات وتكرارها. آم J همهمة جينيه 2004؛ 75: 353-362. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• فنغ Y، Wigg KG، مكار R، Ickowicz A، Pathare T، تانوك R وآخرون. تباين التسلسل في المنطقة 3'-غير مترجمة من الجين نقل الدوبامين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD). آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 139: 1-6. | مجلات |
• Bobb AJ، أدينغتون AM، Sidransky E، Gornick EM، ليرش JP، جرينشتاين JK وآخرون. دعم الارتباط بين ADHD واثنين من الجينات المرشحة: NET1 وDRD1 آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 134: 67-72. | المادة | مجلات |
• حاوي Z، لوي N، كيرلي A، Gruenhage F، M Nothen، غرينوود T وآخرون. رسم الخرائط اختلال التوازن الربط في DAT1، DRD5 وDBH يضيق البحث عن الأليلات ADHD الحساسية في هذه المكاني. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 299-308. | المادة | مجلات | ChemPort |
• لوي N، كيرلي A، C مولينز، فيتزجيرالد M، جيل M، حاوي Z. تحليل علامة متعددة في منطقة المروج من الجينات DRD4 وADHD: أدلة على صلة وبالتعاون مع SNP -616. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2004؛ 131: 33-37. | المادة | مجلات |
• Bellgrove MA، حاوي Z، لوي N، كيرلي A، روبرتسون IH، جيل M. DRD4 متغيرات جينية واهتماما متواصلا في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): آثار الأليلات المرتبطة بها في VNTR و-521 SNP. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 136: 81-86. | مجلات |
• شو X، فارس J، K بروكس، مطحنة J، P الشام، كريغ أنا وآخرون. تحليل DNA تجميع 21 بافراز النيوكلوتايد نقل الجينات مع عجز الانتباه وفرط الحركة: أي دليل على الجمعيات. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 134: 115-118. | مجلات |
• جيانغ S، شين R، S لين، تشيان Y، تانغ G، D وانغ وآخرون. دراسات الربط بين نقص الانتباه وفرط الحركة والجينات أوكسيديز. آم J ميد جينيه 2001؛ 105: 783-788. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Domschke K، K شيهان، لوي N، كيرلي A، C مولينز، أوسوليفان R وآخرون. التحليل الأساسي للأوكسيديز ألف وباء الجينات مع اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) في عينة الايرلندية: نقل تفضيلية للMAO-A أليل 941G للأطفال المتضررين. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 134: 110-114 . | مجلات |
• عزبة I، Tyano S، ميل E، J أيزنبرغ، Bachner-R ميلمان، كوتلر M آخرون. دراسات الأسرية وجمعية أوكسيديز ألف واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD): نقل تفضيلية من المروج-منطقة طويلة تكرار وارتباطه الأداء وضعف في اختبار الأداء المستمر (توفا). مول الطب النفسي 2002؛ 7: 626 -632. | المادة | مجلات | ChemPort |
• لوسون DC، توريك D، K Langely، ودفع KM، غوفان CF نورتون N وآخرون. تحليل رابطة أوكسيديز A ونقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2003؛ 116: 84-89. | المادة | مجلات |
• بروفي K، حاوي Z، كيرلي A، M فيتزجيرالد، جيل M. البروتين 25 Synaptosomal المرتبط (SNAP-25)، واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): دليل على الروابط والجمعيات في السكان الايرلندية. مول الطب النفسي 2002؛ 7: 913-917. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• بر CL، فنغ Y، Wigg K، بلوم S، W روبرتس، مالون M آخرون. تحديد الحمض النووي المتغيرات في جين والربط الدراسة SNAP-25 من هذه الأشكال، واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 2000؛ 5: 405-409. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Kustanovich V، مريمان B، مكجوف J، مكراكين JT، سمالي SL، نيلسون SF. انتقال منحازة الأب من SNAP-25 الأليلات خطر في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 309-315. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• مطحنة J، ريتشاردز S، فارس S، كوران S، E تايلور، تحليل Asherson P. النمط الفرداني من SNAP-25 لم يقترح أي دور في المسببات المرضية من ADHD. مول الطب النفسي 2004؛ 9: 801-810. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• مطحنة J، كوران S، كينت L، غولد A، Huckett L، S ريتشاردز وآخرون. دراسة جمعية لSNAP-25 الصغرية ونقص الانتباه وفرط النشاط اضطراب. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 269-271. | المادة | مجلات | ISI |
• تود RD، لوبوس EA، الشمس LW، نيومان RJ. تحليل طفرية من الوحيدات الجينات أستيل النيكوتين مستقبلات ألفا 4 في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة لجمعية لتعدد الأشكال intronic مع مشاكل الانتباه. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 103-108. | المادة | مجلات | ChemPort |
• شيهان K، لوي N، كيرلي A، C مولينز، فيتزجيرالد M، M جيل وآخرون. هيدروكسيلاز التربتوفان المتغيرات 2 (TPH2) الجينات المرتبطة ADHD. مول الطب النفسي عام 2005؛ 10: 944-949. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Walitza S، رينير TJ، Dempfle A، K كونراد، Wewetzer الفصل، هالباخ ​​A وآخرون. اختلال التوازن انتقال متغيرات متعددة الأشكال في التربتوفان هيدروكسيلاز-2 الجينات في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. مول الطب النفسي عام 2005؛ 10: 1126-1132. | المادة | مجلات | ChemPort |
• بروكس K، W تشن شو X، تايلور E، Asherson جمعية P. من الجينات الدهنية حمض desaturase مع نقص الانتباه فرط النشاط اضطراب. بيول الطب النفسي عام 2006، في الصحافة.
• بايتون A، J هولمز، باريت JH، هيفر T، H فيتزباتريك، Trumper AL آخرون. دراسة عن العلاقة بين الأشكال المتعددة الجين مرشح في مسار الدوبامين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط: دراسة الأسرية. آم J ميد جينيه 2001؛ 105: 464-470. | المادة | مجلات | ChemPort |
• حاوي Z، فولي D، كيرلي A، كذلك تأثر M، M فيتزجيرالد، جيل M. دوبا الأشكال كربوكسيل الجينات واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): لا دليل على ارتباط بين السكان الايرلندية. مول الطب النفسي 2001؛ 6: 420-424. | المادة | مجلات | ChemPort |
• أدوات Kruglyak L. الطاقة لعلم الوراثة البشرية. نات جينيه 2005؛ 37: 1299-1300. | المادة | مجلات | ChemPort |
• تايلور E، إيفيريت B، G Thorley، شاخر R، روتر M، Wieselberg M. السلوك اضطراب فرط الحركة و: II. نهج تحليلي الكتلة إلى التعرف على أعراض سلوكية. برازيلي J Psychol 1986؛ 149: 768-777. | ChemPort |
• هو TP، لوك ES، لونغ PW، تايلور E، Lieh-ماك F، Bcaon-أشرق J. الظرفية مقابل فرط النشاط السائد في عينة المجتمع. Psychol ميد 1996؛ 26: 309-321. | مجلات | ISI | ChemPort |
• الغرب A، K لانغلي، Hamshere ML، كينت L، كرادوك N، أوين MJ آخرون. أدلة تشير إلى الظواهر متحيزة في الأطفال الذين يعانون من نقص الانتباه. مول الطب النفسي 2002؛ 7: 962-966. | المادة | مجلات | ChemPort |
• بر CL، فنغ Y، Wigg KG، Schachar R، تانوك R، W روبرتس وآخرون. 5'-غير مترجمة منطقة الدوبامين D4 مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه 2001؛ 105: 84-90. | المادة | مجلات | ChemPort |
• فنغ Y، Crosbie J، K Wigg، Pathare T، Ickowicz A، R Schachar وآخرون. الجين SNAP25 باسم الجينات قابلية تساهم في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. MolPsychiatry 2005؛ 10: 998-1005. | ChemPort |
• بر CL، كروفت J، فنغ Y، Wigg K، W روبرتس، مالون M آخرون. بافراز نقل الجينات اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 255-259. | المادة | مجلات |
• ماك إيفوي B، حاوي Z، فيتزجيرالد M، جيل M. لا أدلة على صلة أو ارتباط بين الناقل بافراز (NET) الأشكال الجيني وADHD في عدد السكان الايرلندية. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 665-666. | المادة | مجلات |
• مجيء DE، جاد-Andavolu R، غونزاليس N، S وو، Muhleman D، H بليك وآخرون. التحليل متعدد المتغيرات الجمعيات من 42 الجينات في ADHD، ODD واضطراب السلوك. كلين جينيه 2000؛ 58: 31-40. | المادة | مجلات | ChemPort |
• دي لوكا V، Muglia P، U جاين، كينيدي JL. لا يوجد دليل على الربط أو العلاقة بين الناقل بافراز (NET) الجين MnlI تعدد الأشكال والكبار ADHD. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2004؛ 124: 38-40. | مجلات |
• كينت L، F الأوسط، حاوي Z، فيتزجيرالد M، جيل M، Feehan C وآخرون. النيكوتينيك مستقبلات الأستيل كولين alpha4 تعدد الأشكال فرعية الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة. Psychiatr جينيه 2001؛ 11: 37-40. | المادة | مجلات | ChemPort |
• مجيء DE، جاد-Andavolu R، غونزاليس N، S وو، Muhleman D، H بليك وآخرون. مقارنة بين دور الدوبامين، السيروتونين، والنورادرينالين الجينات في ADHD، ODD واضطراب السلوك: تحليل الانحدار المتعدد من 20 الجينات. كلين جينيه 2000؛ 57: 178-196. | المادة | مجلات | ChemPort |
• تود RD، لوبوس EA، الشمس LW، نيومان RJ. تحليل طفرية من الوحيدات الجينات أستيل النيكوتين مستقبلات ألفا 4 في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة لجمعية لتعدد الأشكال intronic مع مشاكل الانتباه. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 103-108. | المادة | مجلات | ChemPort |
• رو DC، فان دن أورد EJ، ستيفر C، Giedinghagen LN، جارد JM، كليفلاند سمو وآخرون. تعدد الأشكال DRD2 تقي وأعراض اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 1999؛ 4: 580-586. | المادة | مجلات | ChemPort |
• مجيء DE، مجيء BG، Muhleman D، G ديتز، Shahbahrami B، D امتحان، وآخرون. الدوبامين D2 مستقبلات موضع باسم الجينات المعدلة في الاضطرابات العصبية والنفسية. JAMA 1991؛ 266: 1793-1800. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• مجيء DE. علم الوراثة السريرية والجزيئية لADHD ومتلازمة توريت. اثنين من الاضطرابات ذات الصلة جينائي. آن NY أكاد العلوم 2001؛ 931: 50-83. | مجلات | ChemPort |
• تود RD، لوبوس EA. طفرة فحص الدوبامين D2 على مستقبلات الجينات في نقص الانتباه وفرط الحركة فرعية: تقرير أولي لاستراتيجية البحوث. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 34-41. | المادة | مجلات |
• هوانغ YS، لين SK، وو YY، تشاو CC، تشن CK. دراسة تكوين الجمعيات القائمة على الأسرة من نقص الانتباه وفرط الحركة والدوبامين D2 مستقبلات تقي A الأليلات. تشانغ الأمنيون ميد J 2003؛ 26: 897-903. | مجلات |
• Muglia P، U جاين، كينيدي JL. اختبار عدم التوازن انتقال Ser9 / الغليسين الدوبامين D3 تعدد الأشكال مستقبلات الجينات في البالغين اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. Behav الدماغ الدقة 2002؛ 130: 91-95. | المادة | مجلات | ChemPort |
• بر CL، Wigg KG، بلوم S، Schachar R، تانوك R، W روبرتس وآخرون. مزيد من الأدلة من تحليل النمط الفرداني لربط الدوبامين D4 مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه 2000؛ 96: 262-267. | المادة | مجلات | ChemPort |
• مجيء DE، جاد-Andavolu R، غونزاليس N، H بليك، وو S، ماكموراي JP. المضافات تأثير ثلاثة جينات نورأدريني (ADRA2a، ADRA2C، DBH) على عجز الانتباه وفرط الحركة وصعوبات التعلم في توريت المواضيع المتلازمة. كلين جينيه 1999؛ 55: 160-172. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• دالي G، Z حاوي، فيتزجيرالد M، جيل M. رسم الخرائط قابلية مواضع في عجز الانتباه وفرط الحركة: ناقل حركة تفضيلية من الأليلات الوالدين في DAT1، DBH وDRD5 للأطفال المتضررين. MolPsychiatry 1999؛ 4: 192-196. | ChemPort |
• Wigg K، زي G، R Schachar، تانوك R، W روبرتس، مالون M آخرون. عجز الانتباه وفرط الحركة وجين دوبامين بيتا هيدروكسيلاز. آم J الطب النفسي 2002؛ 159: 1046-1048. | المادة | مجلات |
• الروماني T، شميتز M، Polanczyk GV، Eizirik M، رود LA، Hutz MH. مزيد من الأدلة للارتباط بين نقص الانتباه / فرط النشاط والجينات الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 154-158. | المادة | مجلات |
• انكستر B، Muglia P، U جاين، كينيدي JL. تحليل الربط اختلال الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز الجينات في استمرار اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. Psychiatr جينيه 2004؛ 14: 117-120. | المادة | مجلات | ISI |
• سميث KM، دالي M، فيشر M، Yiannoutsos CT، باور L، R باركلي وآخرون. رابطة الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز الجينات مع عجز الانتباه وفرط الحركة: التحليل الجيني للدراسة طولية ميلووكي. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2003؛ 119: 77-85. | المادة | مجلات |
• تشانغ HB، وانغ YF لى J، وانغ B، جمعية L. يانغ الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز تعدد الأشكال مع عجز الانتباه وفرط الحركة لدى الأطفال. بكين دا شيويه شيويه باو 2004؛ 36: 290-293. | مجلات | ChemPort |
• تشانغ HB، وانغ YF لى J، وانغ B، جمعية يانغ L. بين الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة معقدة مع اضطراب السلوك المضطرب. تشونغهوا ErKeZa تشى 2005؛ 43: 26-30.
• أيزنبرغ J، مي التل G، شتاينبرغ A، E Tartakovsky، زوهار A، جريتسينكو I، Nemanov L، إيبشتاين RP. النمط الفرداني دراسة المخاطر النسبية للالكاتيكول-O-ناقلة الميثيل (COMT) وعجز الانتباه وفرط الحركة (ADHD): جمعية النشاط فال أليل ارتفاع انزيم مع ADHD النمط الظاهري بإدمان مفرط. آم J ميد جينيه 1999؛ 88: 497-502. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• تشيان س، وانغ Y، R تشو لى J، وانغ B، جلات S، SV FARAONE. الدراسات جمعية الأسرية ومراقبة حالة catechol- O تشير -methyltransferase في اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط مثنوية الشكل الجنسية الجيني. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2003؛ 118: 103-109. | المادة | مجلات |
• ثابار A، K لانغلي، فاولر T، F رايس، توريك D، N Whittinger وآخرون. الكاتيكول O-ناقلة ميثيل الجين والوزن عند الولادة ويتوقع السلوك المعادي للمجتمع في

 

[رافت ابراهيم]

 

ان Durlach * بيار باك †، فنسنت Durlach ‡ ميشال بارا § وأندريه Guiet البراء

* SDRM، مستشفى Hôpital سانت فنسنت دي بول، 74-82 شارع، Denfert-روشيرو، F-75014 باريس، فرنسا. † مختبر دي Pharmacologie، كلية الحقوق - دي صيدلية، 5 شارع JB C1ément، F-92290 شاتيناي مالابري، فرنسا، ‡ المسمى Hôpital R. دوبريه U62، شارع A. كاريل، F-51092 ريمس CEDEX، فرنسا؛ § مختبر دي Physiopathologie دو الى التنمية، جروب التفاعلات Cellutaires، جامعة. P. إت M. كوري 4 مكان Jussieu، F-75252 أجزاء CEDEX 05، فرنسا

خلاصة القول: إن النموذج العصبي من عدم التوازن المغنيسيوم يمثل الجوانب التجريبية والسريرية أفضل موثقة من اضطرابات المغنيسيوم. شكل العصبي للعجز المغنيسيوم الأساسي (MD) في البالغين يظهر كأفضل نموذج وصفي لتحليل الأعراض، المسببات المرضية، الفيزيوباثيا والتشخيص والعلاج من الشكل الأكثر شيوعا للMD. فرط الاستثارية العصبي بسبب MD المزمن في نتائج الكبار في نمط السريرية غير محددة بما يرتبط بها من الأعراض العصبية والعضلية المركزية والطرفية، مشابهة لأعراض سبق وصفها في المؤلفات الطبية كما تكزز الكامنة، ومتلازمة فرط التنفس، سرعة التشنج، متلازمة التعب المزمن، وهن عصبي دوراني و مرض مجهول السبب بارلو.
في مواجهة هذا النمط غير محددة، علامات فرط الاستثارية العصبية والعضلية هي من أهمية أكبر بكثير. علامة جهاز العروس هو أقل حساسية من علامة شفوستيك، ولكن يتم زيادة حساسيتهم، من خلال التهوية فرط (اختبار فون Bondsdorff ل). وسيجري فحص منطقة بركي من أجل البحث الندبات السريرية لتدلي الصمام التاجي (MVP) وهو خلل متكرر بسبب MD المزمن (حوالي ربع إلى ثلث من الحالات).
وكهربية (EMG) يظهر واحد (أو أكثر) القطارات الأنشطة autorhythmic الضرب لأكثر من 2 دقيقة واحدة من الأنشطة كزازي الثلاثة (uniplets، multiplets أو "اقتفاء أثر tonicoclonic معقدة ') خلال واحدة من إجراءات التيسير ثلاثة: يتسبب النزف- نقص الأوكسجين دائم 10 دقيقة، بعد نقص الأوكسجين الأمد 10 دقيقة بعد إزالة النزف وفرط التنفس أكثر من 5 دقائق. يشكل المتكررة EMG العلامة الرئيسية من فرط الاستثارية العصبي (NHE) بسبب MD. ومخطط صدى القلب (ECC) هو أفضل وسيلة للكشف عن MVP، وECC 2-dirnensional مع دوبلر النبضي تكون أكثر دقة من الوقت الحركة ECC.
وتشمل التحقيقات الأيونية الروتينية خمسة اختبارات ثابتة: البلازما وكرات الدم الحمراء المغنيسيوم، الكالسيوم في البلازما وmagnesiuria يوميا وبيلة ​​كلسية. تقييم لتناول المغنيسيوم هو مرغوب فيه. تركيزات عادية من المغنيسيوم في الدم لا يستبعد تشخيص النموذج العصبي للMD المزمن الأساسي. رسوم بيانية للفريق MD تكشف magnesaemias نوع التمويه بوسائل أقل بكثير، ويمكن أن العناصر المكونة يكون أوالسكتة فردي (ثلث من الحالات)، normo- (حوالي ثلثي الحالات)، وحتى في حالات استثنائية، شديدة magnesaemic. تشخيص MD يتطلب اختبار الحمل عن طريق الفم المغنيسيوم. في الجرعة الفسيولوجية (5 ملغ من المغنيسيوم / كغ / يوم) والمغنيسيوم عن طريق الفم يخلو تماما من التأثيرات الدوائية من المغنيسيوم بالحقن. تصويبات من أعراض هذا عن طريق الفم الحمل المغنيسيوم الفسيولوجية هي أفضل دليل على أنه كان من المقرر أن نقص المغنيسيوم.
ولا سيما الأشكال السريرية، قد تكون الدراسات أكثر تطورا مفيدا: دراسات معيار وelectroencephalograms الكمية electropolygraphic من النوم بعد الظهر، تخطيط كهربية الرأرأة، اختبار حركة العين، تصرف الجلد المنعكس، وقوائم الجرد النفسية، والكهربائي القياسي أو مراقبة واختبار حلقة مفرغة، وغيرها من التحقيقات والدينامية: على سبيل المثال تأين الحرة المغنيسيوم 2+، اللمفاويات المغنيسيوم، المغنيسيوم في المخ، النخاعي المغنيسيوم، المغنيسيوم التوازن، والمغنيسيوم اختبار الحمل بالحقن، تحميل الجلوكوز، وحتى دراسة النظائر المشعة، واحد فقط قادرا على كشف الأمعاء فرط المغنيسيوم.
MD العصبي المزمن الأساسي تقدم من خلال مراحل المعاوضة على خلفية الكمون.
نقص المغنيسيوم هامشيا، وهذا يعني وجود كمية كافية المغنيسيوم الذي يتطلب مجرد مكملات الفسيولوجية عن طريق الفم بسيط، هو أمر أساسي في علم التنجيم من العجز المغنيسيوم الأساسي. لكن لتقلقل استتبابي الدستوري للنظام العصبي أو الأيض المغنيسيوم مثل الذين ينتمون إلى نوع B35 من مجموعة HLA يجب أن تشارك. جزء من المسببات المرضية من هذا العجز المغنيسيوم هو استنزاف المغنيسيوم، حيث يرتبط هذا الاضطراب الذي يدفع العجز المغنيسيوم إلى التقلبات في آليات السيطرة على الوضع المغنيسيوم الذي يتطلب تصحيحا محدد أكثر أو أقل صعوبة.
MD الحث منتشر NHE.
أشكال أعراض تؤدي إلى ثلاثة آثار الخلوية مباشرة: اضطرابات في توزيع الكالسيوم، وانخفضت نسبة nucleotidic رسول الثانية وزيادة القابلية للتأكسد. يرتبط NHE أيضا إلى الآثار المحلية والنظامية بوساطة: زيادة نشاط الوسائط العصبية مثير مع انخفاض النشاط من الوسائط العصبية المثبطة، وزيادة إنتاج التهابات ومنبه المناعة وسطاء: نيوروببتيد، prostanoids، السيتوكينات وعوامل prooxidant مع انخفاض نظام مضاد للأكسدة. هذه العوامل تحفز كا ط، ↑ مخيم / المركب و↑ الاستقطاب التي تتسبب في شكل أعراض عصبية MD.
العوامل التعويضية المحلية دور فعال في الكمون من NHE بسبب MD قد تكون أيضا المباشر وغير المباشر: في الخلية من خلال إدخال تعديلات على الكالسيوم والمغنيسيوم البروتينات ملزمة، وزيادة الأمينات المغنيسيوم، مثل، وتحفيز نظام مضاد للأكسدة والزبالين الجذور الحرة، وجهازية بوساطة العوامل التعويضية: زيادة في عدة عوامل الأعصاب، وزيادة إنتاج الوسطاء المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة، مع تناقص العوامل المؤيدة للأكسدة وزيادة الدفاع المضادة للأكسدة.
يبدو من المهم جدا لتسليط الضوء على الفرق بين الآليات الفيزيولوجية المرضية لنقص المغنيسيوم وأنواع مختلفة من نضوب المغنيسيوم: الوراثية والمكتسبة، لا رجعة فيها (أو عكس جزئيا)، وعكسها. هذه النماذج الأخيرة من استنزاف قد تشكل الاختبارات واعدة لعلاج الفرز في كل من هذه استنفاد المغنيسيوم ونوع من الاضطرابات ذات الصلة مثل بعض الأمراض العصبية.
لا يوجد أي مؤشر اصم من MD العصبي. ومع ذلك، فإن التشخيص واضح قبل علامة شفوستيك و / أو اقتفاء أثر EMG كزازي دون نقص كلس الدم و / أو فرط كالسيوم البول أو وجود نمط من PVM مجهول السبب. الإيجابية في ديناميكية عن طريق الفم اختبار تحميل المغنيسيوم الفسيولوجية يشكل دليلا على وجود نقص المغنيسيوم. عادة فمن السهل جدا أن نفرق بين MD الابتدائي أو الثانوي، وذلك لأن الأعراض الاضطراب المسبب للمرض هو واضح. ومع ذلك، واثنين من الاحتمالات تثير مشاكل: 1. MD ثانوي لفرط بيلة كلسية، حيث جرعة منتظمة من بيلة كلسية اليومية الضرورية: 2. MD الثانوية لعصاب. التمثيل الغذائي والظواهر النفسية وقد تكون مترابطة بشكل وثيق مع تفاقم المتبادل. هناك، حقيقية 'أشكال neuromagnesiprive' حيث أنه من الصعب تحديد غلبة عصاب وMD العوامل.
الفسيولوجية عن طريق الفم مكملات المغنيسيوم (5 ملغ / كغ / يوم) هو سهل ويمكن القيام بها في النظام الغذائي (باستخدام يفضل عالية المغنيسيوم كثافة المغذيات مع توافر أفضل الممكن، لا سيما المغنيسيوم في الماء) أو مع أملاح المغنيسيوم، مع عمليا موانع واحد فقط : الفشل الكلوي العلني (تصفية الكرياتينين <15 مل). علاجات محددة وغير محددة من نضوب المغنيسيوم هي صعبة عند استخدام، على سبيل المثال، الجرعات الدوائية من فيتامين B6، جرعات من فيتامين D الفسيولوجية، المغنيسيوم تجنيب مدرات البول، والمغنيسيوم الجزئي 'نظائرها "، ومضادات الأكسدة مثل الكبريت المركب وفيتامين E والسيلينيوم.
أشكال سريرية من MD الأساسي العصبي متعددة. هناك مجموعة كبيرة ومتنوعة من أشكال الأعراض وفقا للهدف الرئيسي من الأعراض: الصداع النصفي، والتعب المزمن، والعصاب، ومتلازمة الساق القلقة، ظاهرة رينود بزيادة قدرها CGRP المغنيسيوم التي تعتمد، neurolability عند الأطفال ونقص الانتباه / اضطرابات فرط النشاط (ADHD ). في وقت مبكر نقص المغنيسيوم الأمهات التي لم يتم كشفها يمكن أن يكون منبع ما يسمى خصائص 'الدستورية' النموذج العصبي للMD الأساسي المزمن، وحتى العاهات من أشد: متلازمة موت الرضع المفاجئ، وبعض أشكال التشنجات الطفولية أو الاضطرابات النفسية وحتى عند البالغين الأمراض القلبية الوعائية وغير المعتمد على الأنسولين داء السكري. وينبغي أن يتبع بروتوكول للمحاكمات متعددة المراكز مكملات المغنيسيوم الأم ليس فقط في الأم، والجنين، وحديثي الولادة، ولكن أيضا في الأطفال وحتى مدى الحياة من الطفولة حتى سن أكبر.
الأشكال الثانوية من MD يمكن أن يكون عفويا أو علاجي المنشأ. علاجهم يتطلب المعالجة الأولى موجهة نحو أسباب ظهور الخاصة. عندما يثبت هذا مستحيل أو غير فعالة في علاج كل نوع MD الثانوي سوف تختلف وفقا لنوع MD. إذا هو الغالب نقص، على سبيل المثال في كثير من الأحيان في إدمان الكحول المزمن - مجرد الشفوي الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم سيكون مناسبا. عندما تم تصحيح MD الثانوي إلى الإدمان على الكحول، وسوف يلاحظ أي التهاب الدماغ الكحولية خلال فترة خمس سنوات. إذا هو الغالب نضوب - على سبيل المثال في مرض السكري - علاج محددة أو غير محددة من وضع المغنيسيوم ديسريغولاتيون ينبغي أن تستخدم في المقام الأول.
أعراض زيادة المغنيسيوم (ME) ليس عمليا دائما علاجي المنشأ إما عن طريق العلاج المغنيسيوم على الرغم من الفشل الكلوي أو أثناء العلاج بالحقن المغنيسيوم واسعة النطاق. تظهر العلامات السريرية فقط عندما المغنيسيوم البلازما يتم زيادة 2-3 مرات. لوحظ النعاس وضعف المنعكسات أولا. انه فقط عندما magnesaemia أعلى خمس مرات على الأقل أن رخاوة لوحظ التي تسبق شلل الجهاز التنفسي.
العلاج أولا لوقف إدارة الكامنة أو الخفية من المغنيسيوم. بعد ذلك ينبغي أن العلاج استخدام الترياق التقليدي في الوريد الكالسيوم، والتنفس الاصطناعي، وإدرار البول التناضحي، والمخدرات anticholinesterasic وجليكوسيدات القلب، وغسيل الكلى خارج الكلوية أخيرا.
ويمكن ملاحظة hypermagnesaemia الكامنة في ظروف مختلفة، علاجي المنشأ والمسببة للأمراض: عدم كفاية إفراز في القصور الكلوي المزمن، والتقلبات في استقلاب المغنيسيوم في مختلف العصبي والغدد الصماء والعاهات المناعية مثل بعض المنخفضات، phaeochromocytomes، الحماض التنفسي، أمراض جهازية، والسرطان، والعلاج المغنيسيوم الدوائية . ومن الأهمية الأساسية على النقيض غير سمية الفسيولوجية عن طريق الفم مكملات المغنيسيوم والسمية المحتملة من الاستخدامات الدوائية من المغنيسيوم في المداواة، وهو يحتمل أن تكون خطرة وربما قاتلة.
الكلمات الرئيسية: فرط الاستثارية العصبي، والمغنيسيوم، ونقص، واستنزاف، علامة شفوستيك، كهربية، الصمام التاجي، هبوط، واختبارات التحميل المغنيسيوم، أستيل كولين، الأحماض الأمينية مثير، التورين، السيتوكينات، نيوروببتيد، والجذور الحرة للأكسجين، والأمراض العصبية.

تقديم

أشكال الخلل العصبي المغنيسيوم تمثل الجوانب التجريبية والسريرية أفضل موثقة من اضطرابات المغنيسيوم. 1-8
المغنيسيوم التجاوز على وجه الحصر تقريبا من مضاعفات العلاج: فمن الناحية العملية دائما من أصل علاجي المنشأ.
أشكال العصبية العجز المغنيسيوم يحمل تعدد الأشكال السريرية المدقع والحاضر الصعب التشخيص، فيزيوباثي والمشاكل العلاجية. ولكن مهما كانت أعمارهم هم الأكثر شيوعا ينظر أشكال العجز المغنيسيوم في الممارسة السريرية. 1-8
دراسة العجز المغنيسيوم (MD) هو جانب هام من جوانب الطب السريري اليوم. وسوف تتخذ شكل العصبي للعجز المغنيسيوم الأساسي في الكبار كنموذج الوصفي لتحليل الأعراض، المسببات المرضية، الفيزيوباثيا والتشخيص والعلاج من النموذج الأكثر شيوعا ومميزة من MD. وكذلك علينا أن دراسة بعض أشكال سريرية من العجز العصبي المغنيسيوم الأساسي والثانوي. أخيرا سنتعامل مع زيادة المغنيسيوم.

النموذج العصبي للMD المزمن الأساسي

فرط الاستثارية العصبي بسبب MD المزمن في نتائج الكبار في نمط السريرية غير محددة من شأنها أن تربط الأعراض العصبية والعضلية المركزية، الطرفية واللاإرادي، مشابهة لأعراض سبق وصفها في المؤلفات الطبية تحت مسميات مختلفة، تكزز الكامنة أساسا، ومتلازمة فرط التنفس، سرعة التشنج المزمن متلازمة التعب، والوهن دوراني، مرض مجهول السبب بارلو ومتلازمة دا كوستا. ووفقا لهذا الموضوع، والفرضيات etiopathogenic والأعراض الرئيسية، وقد استخدمت العديد من الطوائف الأخرى: مرض محشوش، الآيسلندية، مرض، مرض Akureyry، رويال خالية من المرض، متلازمة المترفون، neurolability، اضطراب فرط النشاط دون (HD) أو مع نقص الانتباه ( ADHD فرط الحركة متلازمة، التوهم، الهستيريا، السوداوية، وهن عصبي، والاكتئاب، والقلق، cryptotetany، اضطرابات وظيفية، واضطرابات عصبي إنباتي، dysautonomic الاضطرابات، ونقص السكر في الدم على رد الفعل، الزائفة الوهن العضلي، وباء وهن عضلي عصبي، التهاب الدماغ والنخاع عضلي، متلازمة ما بعد الفيروسية، عدد كريات الدم البيضاء المزمن، المزمن. المبيضات، ومجموع الحساسية، اضطرابات وظيفية في القلب، والقلب العصبي والقلب الجندي، متلازمة الجهد، عطوب ضغط الدم، متلازمة رينود، اضطرابات الجهاز الهضمي الوظيفية، وأعراض القولون العصبي، خلل الحركة الصفراوي؛ اضطرابات الحساسية أو شبه حساسية والتهاب الأنف الموسمية، الزائفة الربو. 20/09
الأعراض شخصي
وتشمل أعراض عصبية MD المزمن الرئيسي في الكبار مظاهر المركزية محددة غير الطرفية واللاإرادي من فرط الاستثارية العصبية والعضلية. 1-8، 21-38
تتكون أعراض المركزية أو النفسية بدلا من القلق، hyperemotionality، والتعب، والصداع (وأحيانا الصداع النصفي)، والأرق، وخفيفة وقوة العزيمة، والدوخة، ونوبات عصبية (الذعر الهجوم بشكل خاص)، lipothymiae، والإحساس من 'غصة في الحلق "، من" nuchalgia 'و' التنفس المحظورة ". اضطرابات الشخصية هي من نوع العصبية.
الاضطرابات العصبية والعضلية الأعراض acroparaesthesiae، وتشنجات، التحزم العضلات وmyalgiae التي تحدث بشكل متكرر أكثر من هجوم تكززي الشكل أو كزازي.
وتشمل الشكاوى وظيفية اللاإرادي وألم في الصدر، شرط الماديه بحة في الصوت، ومنعت التنفس، مثل الربو وصعوبة التنفس، خلل الحركة الصفراوية، تشنجات المعدة والأمعاء، ألم بركي، والخفقان، وextrasystoles، اللانظميات، متلازمة رينود والاتجاهات إلى انخفاض ضغط الدم الانتصابي أو العكس إلى الشريط الحدودي وارتفاع ضغط الدم. في الواقع، فإن الاضطرابات dysautonomic تشمل كلا من المتعاطفين والأنظمة غير المتجانسة: قد تكون اضطرابات عصبي إنباتي amphotonic، ألفا أو بيتا متغلب الودي، غلبة المبهم، مع نقص السكر في الدم على رد الفعل، الحساسية الزائفة من خلال التقبل فرط لالهستامين و / أو الأستيل كولين، وأحيانا مع حساسية حقيقية ( اكتب أنا أساسا).
عندما يقلد ألم في الصدر وأمراض القلب التاجية، والإغاثة مع بروبرانولول وتفاقم من قبل النترات قد تساعد على التمييز بين اضطراب حميدة واحدة مع الأصل التاجي.
قد رصع تطور مع مختلف مظاهر الانتيابي الحادة والتي يمكن أيضا أحيانا أن ينظر إليه على العلامات الأولية للمرض. لا تزال قائمة، نادرة نسبيا - في الأزمات الكبرى من تكزز الحاد أو الصرع الكبير - حتى تحولت إلى خسارة بسيطة للوعي. في أغلب الأحيان على سؤال من أزمات عصبية: العصبية، من، "هجوم الأعصاب 'إلى' أزمات هستيرية"، أو اللاإرادي: lipothymia، نقص سكر الدم التفاعلي، أزمة شبه الربو، إغماء المبهم-مبهمية أو، على العكس من ذلك، عدم انتظام دقات القلب الانتيابي. في بعض الأحيان، والأحاسيس وخز الجاذبية وتصلب في الأطراف يضفي على هذه الأزمات العصبية طابع شبه كزازية. ولكن، في الأساس، فإنها جميعا تشترك في حقيقة أنها تحدث في سياق نوبات من القلق، وأحيانا مع الانطباع من الموت الوشيك (نوبات الهلع)، التي تسبب فرط قلاء الغازي واستمرار الذاتي للأزمات.
فحص جسدي
في مواجهة هذا النمط غير محدد علامات استثارة العصبية والعضلية ذات أهمية أكبر بكثير. يجب البحث عن علامة حقيقية شفوستيك منهجي. مع الصغيرة المنعكس مطرقة (للأطفال) الفاحص percusses الأجزاء اللينة من الخد في مركز خط يمتد من شحمة الأذن إلى صوار شفوي، وتجنب انكماش البرق من "علامة كاذبة شفوستيك" لمن خلال الاستفادة من العظام ل الناتئ الوجني. من المهم أن تنظر في الجودة، وليس كثافة، هذا المعيار السريري لفرط الاستثارية العصبية والعضلية. ما هي الا وجودها أو غيابها وهو أمر مهم، نقلت على التوالي 1 أو علامة 0. تروسو أقل حساسية من علامة شفوستيك، ولكن يتم زيادة كل من الحساسيات التي كتبها فرط (اختبار فون Bonsdorff ل). وينبغي إجراء فحص دقيق للمنطقة بركي من أجل البحث إما لعدم طرد-الانقباضي فوق، أو لمنتصف إلى نهاية الانقباضي أو نفخة انقباضية شاملة، أو كليهما، ولا سيما في انتصابية الجسم في انتهاء الكامل في موقف استلقاء الجانبي الأيسر . هبوط الصمام التاجي (MVP) هو خلل متكرر بسبب MD المزمن (حوالي ربع إلى ثلث الحالات).
اقتفاء أثر
اقتفاء أثر الروتينية
مصنوعة اثنين من اقتفاء أثر دائما: الفحص العصبي (كهربية (EMG)) وفحص قلبية (مخطط صدى القلب (ECC)). في اختبار EMG لتكزز الكامنة، يتم إدخال إبرة Bronck لفي الحادية والظهرية العضلات بين العظام من اليد اليسرى. وتستخدم الاختبارات التيسير الكلاسيكية الثلاثة: وقف النزف الناجم عن نقص الأوكسجين دائم 10 دقيقة، بعد نقص الأوكسجين بعد 10 دقيقة بعد إزالة النزف وفرط اخيرا 5 دقائق دائم دائم. إذا تبين EMG قطار واحد (أو عدة) (ق) من الأنشطة autorhythmic، 'الضرب' لأكثر من 2 دقيقة واحدة من الأنشطة كزازي الثلاثة (uniplets، multiplets أو تتبع المعقدة tonicoclonic (ق)) ويعرف ردا إيجابيا . كما هو محدد في معيار السريري لفرط الاستثارية العصبي، ويعتبر هذا المعيار العصبي فقط كمتغير من درجتين. إما وجودها أو غيابها كبير، نقلت على التوالي 1 أو 0 (الشكل 1). يشكل المتكررة EMG العلامة الرئيسية من فرط الاستثارية العصبي بسبب MD.

يتم تعريف "مؤشر استثارة" (EI) كمجموع للمعيارين من تكزز. انها تسمح فئات مختلفة لتمييزها: واحدة مع المعايير السريرية والعصبية في وقت واحد، EI = 2؛ الآخرين مع معيار واحد فقط من دولتهم كزازي، EI = 1، مع مجموعتين فرعيتين، سواء السريرية (من خلال إيجابية من مؤشر على أن شفوستيك وحدها)، أو electromyographic (من خلال الإيجابية من EMG وحده).
مجلس الإمارات للتنافسية هو أفضل وسيلة للكشف عن هبوط الصمام التاجي (MVP). مع مرور الوقت الحركة (TM) واسطة، ثلاثة اقتفاء أثر هي الكلاسيكية: البحث عن المفقودين في "cuplike" من mesotelesystolic MVP (أكثر من 2 مم) (Fig.2)؛ و'' hammocking البحث عن المفقودين في شامل الانقباض MVP (أكثر من 3mm) (Fig.3)؛ ومعزولة الحركة الأمامية الانقباضي (SAM) (Fig.4) لاحظ دون إعاقة أو أي علامة الحاجز سماكة وفي غياب كاذبة الحركة الأمامية الانقباضي.
تخطيط صدى القلب ثنائي الأبعاد ويبدو أن أكثر دقة من TM ضربات القلب. أنه يقضي على عدد من القطع الأثرية، وخاصة في قسم قطع القص الطولي (Fig.5) وقطع القمي من الغرفة أربعة القلب (Fig.6). معيار هبوط الصمام التاجي هو يتصاعد من احد أو كلا منشورات دون مستوى الحلبة التاجي. من المهم جدا تقييم سمك النشرة فضلا عن التشكل في كله ونقدر الحركية البطين عن طريق حساب:

إنهاء قطرها الانبساطي - نهاية القطر الانقباضي ΔD =
إنهاء قطرها الانبساطي

نابض دوبلر ضربات القلب يسمح للكشف المرتبطة قلس التاجي.

 

[رافت ابراهيم]

 

أشكال سريرية معينة
ولا سيما الأشكال السريرية، قد يكون الاستكشافات العصبية أو قلبية أكثر تطورا مفيدا. امتحانات العصبية إضافية يمكن استخدامها في تقييم حالة نفسية وعصبية عضلية، أي الكهربائي القياسية والكمية، ودراسة elelectropolygraphic من النوم بعد الظهر، electromystagmography، اختبار حركة العين، تصرف الجلد منعكسة، مسح الرأس والتحقيقات النفسية مثل مينيسوتا المتعدد المراحل الشخصية الجرد ( MMPI) أو تقييم A / B نمط السلوك حسب الاستبيان جنكينز و.
امتحانات قلبية إضافية قد تسمح لتقدير أفضل للحالة القلب، أي الكهربائي القياسي و / أو جهد، والكهربائي المتنقل (هولتر)، مخطط أصوات القلب، أو، بصورة استثنائية جدا، صورة القلب و الأوعية.
تقييم الأيونية
تقييم الأيونية الروتيني
وينبغي دائما أن يحرز خمسة تحقيقات ثابتة الأيونية: البلازما المغنيسيوم (PMG)، كرات الدم الحمراء المغنيسيوم (EMG)، calcaemia، magnesuria يوميا وبيلة ​​كلسية اليومية التي يمكن تحديدها عن طريق اختبار لعدوى المسالك البولية. تقييم لامتصاص الماغنسيوم من خلال المخزون الغذائي أمر مرغوب فيه. يجب أن هذا يظهر لأول مرة normocalcaemia وغياب hypercalciura كافية للحث على العجز المغنيسيوم الثانوي. بعد ذلك، تقييم PMG وEMG مع وسائل موثوق بها، مثل القياس الطيفي للامتصاص الذري، يسمح للتشخيص العجز المغنيسيوم الأساسي من خلال hypomagnesaemia في ثلث حالات تكزز كامنة بسبب MDI، مع أو بدون MVP (الجدول 1). المستويات العادية لا يستبعد تشخيص MDI. رسوم بيانية للمرضى LT (مع أو بدون MVP) والضوابط تتداخل. إذا تكشف عن مجموعة كزازي من نوع الضبابي منحنيات magnesaemia مع وسائل أقل معنويا (P <0.001) على حد سواء لمراقبة السلام وفريق الإدارة البيئية، يمكن أن عناصرها المكونة يكون بشكل فردي hypomagnesaemic (ثلث الحالات)، normomagnesaemic (تقريبا ثلثي الحالات ) وحتى، على الرغم من أن نادرا ما، hypermagnesaemic (Fig.7). ومع ذلك لا بد من التأكيد على ثبات ملحوظ من magnesaemia الذي يضفي أهمية حتى لتغيرات صغيرة من magnesaemia. في حالات عديدة (ولا سيما تلك التي المعلمات العادية) يتطلب تشخيص المغنيسيوم عن طريق الفم اختبار التحميل. جرعة من المغنيسيوم على أن تدار هو 5mg / كغ / يوم من الملح يمتص جيدا لأقل 1 الشهر. عند هذه الجرعة الفسيولوجية والمغنيسيوم عن طريق الفم هو خال تماما من الآثار الدوائية من المغنيسيوم بالحقن. تصحيح أعراض هذا الحمل عن طريق الفم المغنيسيوم يشكل أفضل دليل على أنهم كان من المقرر أن نقص المغنيسيوم، كما فحص بعد شهر واحد من العلاج. ومع ذلك، لا يسمح ردا سلبيا رفض تشخيص العجز المغنيسيوم. ومجرد الزيادة في كمية المغنيسيوم غير كافية في بعض الأحيان لضمان امتصاص أو صيانة المغنيسيوم الخلوي، في أشكال العجز المقابلة لاستنزاف المغنيسيوم بسبب التقلبات من العوامل التي تتحكم في عملية التمثيل الغذائي. لذلك، إذا لا تزال استجابة سلبية بعد المغنيسيوم الفسيولوجية اختبار التحميل عن طريق الفم 1 الشهر، يجب أن يتبع ذلك عن طريق استخدام أفضل تحكم معينة من العوامل dysregulating الأيض المغنيسيوم. وإلا قد يكون استمر التحقيق مع إضافة عامل غير محددة تحديد المغنيسيوم لملح المغنيسيوم: على سبيل المثال الجرعات الدوائية من فيتامين B6، جرعات الفسيولوجية الأيض فيتامين D أو من المغنيسيوم التي تقتصد مدرات البول قادرة على الحد من hypermagnesuria ممكن (الجدول 2).
وهكذا PMG، EMG، calcaemia وبيلة ​​كلسية هي الأولى القياسات الأيونية الحد الأدنى المطلوب. وغالبا ما استكمالها عن طريق فحص magnesuria يوميا من أجل السيطرة على فعالية المغنيسيوم عن طريق الفم اختبار تحميل بعد الشهر الأول من العلاج.

الجدول 1. البلازما وكرات الدم الحمراء المغنيسيوم تركيز في المجموعة الضابطة وعدد سكانها hypomagnesemic من المرضى الذين يعانون من تكزز كامنة بسبب العجز المغنيسيوم الأساسي 6


التحكم
Hypomagnesemic
البلازما المغنيسيوم
كرات الدم الحمراء المغنيسيوم
البلازما المغنيسيوم كرات الدم الحمراء المغنيسيوم
س SD
س SD
س 2SD س 2SD مليمول L 0.88 0.05
2.30 0.24
0.78 1.82 ملغ L 21.40 1.14
55.94 5.96
19.12 44.02




الجدول 2. مقارنة بين الشفوي المغنيسيوم بالحقن اختبار الحمل




طريقة الإدارة
عن طريق الفم
الوريدية جرعة
الفسيولوجية
الدوائية إدارة
خاص بالمشي
في المستشفى معايير التقييم



سريري
+ + +
0 بيولوجي
+ + +
+ + + المدة الزمنية
عدة أسابيع
4 ساعة يشكل المغنيسيوم الفسيولوجية اختبار الحمل عن طريق الفم أفضل دليل على أن النمط السريري ويرجع ذلك إلى نقص المغنيسيوم والخطوة الأولى من العلاج الخاصة. يخدم بالحقن اختبار تحميل المغنيسيوم بمثابة التشخيص السريع من العجز المغنيسيوم، ولكن من دون تمايز التشخيص بين نقص المغنيسيوم ونضوب المغنيسيوم. كما الاثر السريري الجرعات الدوائية الوريدية قد يكون الدوائية بحتة نتائج يمكن تقييم فقط على معايير موضوعية.
أشكال سريرية معينة
أكثر يمكن إجراء دراسات متطورة لتحديد المغنيسيوم او نواتج أخرى. بعض الدراسات ثابتة: توازن المغنيسيوم، والكسور المؤينة وإنتشاري من المغنيسيوم البلازما، ومستويات المغنيسيوم في السائل المخي الشوكي و الخلايا اللمفاوية والعظام والعضلات، وحتى الصفائح الدموية وعضلة القلب بشكل استثنائي والدماغ. تحقيقات أخرى دينامية. الأكثر فائدة هو حقنا اختبار تحميل المغنيسيوم، على سبيل المثال، تقنية Thoren، وكفاءة والتي يحكم عليها تعديلات من magnesuria بعد 4 ساعات من ضخ 0.25 ملم (حوالي 6mg / كغ / يوم). بالتالي الاحتفاظ الذي يتجاوز 20 في المائة من الماغنسيوم الموردة، المقابلة لmagnesuria أقل من 80 في المائة من الحمل بالحقن، ويدعم تشخيص العجز المغنيسيوم دون التفريق بين نقص التشخيص، ونضوب (اختبار إيجابي Thoren ل). ويقدم اختبار الحمل بالحقن بمثابة التشخيص السريع من العجز، ولكن لا يمكن أن تتم إلا في المستشفى. كما الآثار السريرية الجرعات الدوائية الوريدية قد يكون الدوائية بحتة، لا يمكن إلا أن يتم تقييم النتائج على أساس معايير موضوعية. أخيرا الاختبار Thoren سلبي قد يكون لوحظ في حالات الاستنزاف ('استجابة سلبية كاذبة' لهذا الشكل من أشكال العجز المغنيسيوم)، وكذلك في حالات الأيض متوازن ('ردا سلبيا الحقيقية "(الجدول 2).
تقييم التعديلات من magnesaemia خلال جهد موحد (اختبار حلقة مفرغة و / أو مهمة العقلية)، بعد الجلوكوز أو الكالسيوم أو الفوسفور والأحمال، بشكل استثنائي، والتنقيب عن بالنظائر المشعة قد إكمال التحقيقات في توازن المغنيسيوم. هو الوحيد القادر على كشف المغنيسيوم hyperexcretion المعوية. الأيض أخرى يمكن استكشافها في وقت واحد في البلازما وكرات الدم الحمراء، والدم، والبول، مثل البوتاسيوم، الزنك، الحديد، الفوسفور، الفسفاتازات، ATP، الكرياتين، كيناز الكرياتين، الجلوكوز، والأحماض الأمينية، والأحماض الدهنية الأساسية.
سجل كامل
في حالات نادرة، قد يكون من المثير للاهتمام أن تقييم كل العوامل الهرمونية العصبية للتوازن المغنيسيوم والعناصر مخلة الرئيسية. وتشمل هذه على قياسات يد واحدة من الأدرينالين، النورأدرينالين، PTH، CT، الانسولين، والتورين، AMP الحلقي وGMP و / أو، من ناحية أخرى، قياسات أنجيوتنسين، الرينين، الألدوستيرون، مستقلبات الفيتامين D، T3 الحر وT4. في بعض الأحيان، قد يكون من المفيد للتحقيق في البيانات المناعية مثل نيوروببتيد، السيتوكينات، والعوامل peroxidant والمضادة للأكسدة، ومستويات الغلوبولين المناعي، الهستامين، أستيل كولين، النورادرينالين، receptivities إيزوبرينالين، والبيانات haemorrheological مثل الصفائح الدموية وكرات الدم الحمراء الاستكشافات، البيانات الأسرية (التاريخ، HLA الكتابة وما إلى ذلك).
تطور والتشخيص
عادة، والتكهن النموذج العصبي العضلي من MDI غير مواتية، وتطور يتطور على مراحل من المعاوضة على خلفية الكمون. ويبدو من أهمية كبرى للتمييز بين مجموعة كبيرة من المرضى (95 في المائة من الحالات) مع تكهن حميدة وحتى مع إمكانية الشفاء الكامل، ومجموعة فرعية صغيرة من المرضى (5 في المائة من الحالات) تشغيل خطر حدوث مضاعفات. في هذه الفئة من السكان الأخير، يبدو MD كعامل خطر العصبي والقلب والأوعية الدموية أكثر عرضة لعدم انتظام ضربات القلب، والموت المفاجئ، التهاب الشغاف، الأذن الأحداث الدماغية الدماغية أو المرئية أو الداخلية. من بين العوامل الرئيسية للتكهن مواتية هي الكمون أو ندرة الأعراض السريرية واسريرية: مؤشر استثارة أي المنخفض (IE = 1)، وغياب علامات تسمعية، منشورات غير زائدة ورقيقة، وغياب ارتجاع الصمام الميترالي، الوزن الطبيعي، أي هرمون الاستروجين تناول وأخيرا نوع من نقص العجز المغنيسيوم مع معاملتها بسيطة.
على العكس من ذلك، فمن المهم تحديد بعض عوامل التكهن تحقير، أي أعراض الغنية ولا سيما مع عدم انتظام ضربات القلب البطيني، وهو مؤشر استثارة عالية (IE = 2)، وليس ذلك بكثير بنقرة وكما التاجي قلس الندبات، منشورات التاجي سميكة زائدة عن الحاجة وخاصة في كبار السن من الرجال، تمديد فترة qtc في، نقص الوزن، واضطرابات مخثر أساسا من خلال تغيرات في وظيفة الصفائح الدموية، اضطرابات مناعية، والعوامل الدستورية مثل الدفترية للمستضد HLA B35، بشكل استثنائي تاريخ عائلي من الموت المفاجئ وأخيرا نوع استنزاف العجز المغنيسيوم مع ل غالبا ما تكون صعبة وأحيانا لفترات طويلة العلاج. 5
المسببات المرضية من النموذج العصبي من العجز المزمن المغنيسيوم الأساسي: نقص المغنيسيوم والمغنيسيوم استنزاف
تناول المغنيسيوم هامشي هو أمر أساسي في العلاقة السببية من العجز المزمن المغنيسيوم الأساسي. نقص المغنيسيوم مجرد يتطلب مكملات المغنيسيوم عن طريق الفم بسيط 1-8، 26، 30، 39، ولكن لا يمكن أن يفسر تماما المسببات النموذج العصبي من العجز المزمن المغنيسيوم الأساسي.
نقص المغنيسيوم وحدها لا يمكن أن تكون مسؤولة عن الملاحظات الأربعة التالية: (1). انتشار بين السكان (15-20 في المائة)؛ (2) في المرة متغير من حدوث تحسن العلاجي. (3) وتيرة الفشل الكلي أو الجزئي من العلاج؛ (4) الطابع الدستوري لهذا المرض، ويرتبط هذا التوريث قوي من المغنيسيوم كرات الدم الحمراء وجود علاقة قوية بين المستضدات HLA-B35 الأنسجة إما مع تكزز كامنة أو تدلي الصمام التاجي أو كرات الدم الحمراء المغنيسيوم 40-42. A تقلقل الدستوري للنظام العصبي أو الأيض المغنيسيوم يجب أن يشارك: انها تشكل جزءا من نضوب المغنيسيوم في هذا العجز المغنيسيوم التي تتطلب تصحيحا أكثر أو أقل تحديدا 1-8، 40-42.
الفيزيوباثيا
الآليات التي تتحكم فرط الاستثارية العصبي في العجز المغنيسيوم تم تحليلها على نحو أفضل في نقص المغنيسيوم من المغنيسيوم في استنفاد 8، 43. والحواجز الدم في الدماغ تقلل من أهمية الضوابط النظامية الطرفية. في عجز المغنيسيوم نشر فرط الاستثارية العصبي تستمد أساسا من الآليات المحلية.
قد يكون النموذج العصبي من العجز المزمن المغنيسيوم الأساسي، في كل الظروف السريرية وأوجه القصور التجريبية، إما براءات الاختراع مع أعراض عصبية أو كامنة دون أي مظاهر السريرية. وهناك مخطط عام للعوامل السيطرة على فرط الاستثارية العصبي بسبب العجز المغنيسيوم شرح كل من الأشكال السريرية أعراض والكامنة.
استقراء من البيانات في المختبر، في الموقع أو من التلاعب الدوائية الأخرى في الفيزيوباثيا من المجراة العجز المغنيسيوم يبقى الخطأ المنهجي. استقرار كبير من المغنيسيوم في المخ أثناء نقص المغنيسيوم يختلف خاصة مع المفهوم الأساسي للاستقراء من في المختبر أو في الموقع التعديلات المغنيسيوم خارج الخلية أو الخلايا. لا يجوز تجاهلها تعقيد البيولوجيا لمجرد أن الاتجاه الحالي يركز على جانب واحد من المعرفة على حساب غيرها الكثير. على سبيل المثال الاهتمام الكبير الذي توليه للدراسات على المغنيسيوم ويجب أن مستقبلات NMDA لا يقلل من اهتمام العديد من الآليات الأخرى. 44
المخطط العام من فرط الاستثارية العصبي بسبب نقص المغنيسيوم 8، 43.
أشكال أعراض تؤدي إلى ثلاثة آثار الخلوية مباشرة: اضطرابات في توزيع الكالسيوم، وانخفضت نسبة nucleotidic رسول الثانية وزيادة القابلية للتأكسد. يرتبط NHE أيضا إلى الآثار المحلية والنظامية بوساطة: زيادة نشاط الوسائط العصبية مثير. neuroamines (أستيل كولين، الكاتيكولامينات) والأحماض الأمينية (NMDA، أمبا، KAINATE)، مع انخفاض النشاط من الوسائط العصبية المثبطة: السيروتونين 45، الأحماض الأمينية (GABA والتورين (TA) في المقام الأول)، الأدينوزين، الميلاتونين والمواد الأفيونية accessorily، وزيادة إنتاج التهابات و وسطاء منبه المناعة. نيوروببتيد، (المادة P، CGRP، VIP)، prostanoids (LTB4، PXB2، PGE2)، السيتوكينات (NO، IL1، IL6، TNF #) وعوامل prooxidant (الألدهيدات مثل MDA، TBARS، الحديد) مع انخفاض نظام مضاد للأكسدة ( ↑ GPX، ↑ MT، ↑ فيتامين E، ↑ سي، ↑ TA). هذه العوامل تحفز → كا ط، ↑ مخيم / المركب و↑ الاستقطاب التي تتسبب في شكل أعراض العجز المغنيسيوم العصبي.
العوامل التعويضية المحلية دور فعال في الكمون من NHE بسبب العجز المغنيسيوم قد يكون أيضا المباشر وغير المباشر: في الخلية من خلال إدخال تعديلات على الكالسيوم والمغنيسيوم البروتينات ملزمة، وزيادة في الأمينات المغنيسيوم، مثل، وتحفيز نظام مضاد للأكسدة والزبالين الجذور الحرة والمحلية و المنهجية العوامل بوساطة التعويضية: زيادة في عدة عوامل اعصاب (TA أساسا، GTA و→ MT)، وزيادة إنتاج الوسطاء المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة (مثل → IL4، IL5، IL10، → IFN) مع تناقص العوامل المؤيدة للأكسدة (↑ MDA، TBARS ↑، ↑ الحديد) وزيادة الدفاع المضادة للأكسدة (الهيئة العامة للسدود، → MT، فيتامين E، سي، → TA).
المخطط العام من فرط الاستثارية العصبي بسبب نضوب المغنيسيوم
ولا يعرف سوى القليل حتى الآن من آليات نفاد المغنيسيوم. بسبب صلاتها مع dysregulations السببية من أصول مختلفة يوجد مجموعة كبيرة ومتنوعة من استنفاد المغنيسيوم السريرية والتجريبية. وتستخدم نماذج تجريبية متنوعة من استنفاد المغنيسيوم شديدة بشكل غير متساو: نماذج الجينية في الفئران 46 والفئران 47-49 ونماذج المكتسبة.
ومن بين هذه الأخيرة بعضها ثانوي لسبب لا رجعة فيه (أو عكسها جزئيا) مثل إصابات الدماغ الصدمة 50-55، إصابة الانفجار 56 أو تحميل المعدنية أعصاب المرتبطة المغنيسيوم (والكالسيوم) أوجه القصور 57-59. ثلاثة المكتسبة استنفاد المغنيسيوم التجريبية هي عكسها. ربطوا أنواع مختلفة من الإجهاد، وقادرة على إحداث التحفيز الزائدة، مع تناول المغنيسيوم منخفضة. مكملات المغنيسيوم الفسيولوجية والجرعات الدوائية نا هم acetyltaurinate غير فعالة، ولكن المغنيسيوم acetyltaurinate له تأثيرات وقائية وعلاجية، في كل من المدى القصير والطويل. قد تكون هذه النماذج نضوب المغنيسيوم المفيد لفحص الأدوية المختلفة لعلاج هذا النوع من نضوب المغنيسيوم 60-63.
مزيد من البحوث وينبغي أن تركز على الاختلافات بين آليات نقص المغنيسيوم وتلك من أنواع مختلفة من استنفاد المغنيسيوم لا رجعة فيها وعكسها. سيكون من المثير للاهتمام أن دراسة الوسائط العصبية وneuromodulators، سلائفها ونواتج تفاعلاتها على أكبر عدد ممكن من هياكل الجهاز العصبي المركزي، والنظر في العلاقات المتبادلة مع الأيونات، نيوروببتيد، النيوكليوتيدات الحلقية، السيتوكينات، eicosanoids، والانزيمات والفيتامينات والأيض. على سبيل المثال، كقاعدة (ما عدا في دراسة واحدة، فيما الفئران ويستار القديمة 2-الشهر-57) لم يتم العثور على تغييرات في تركيزات المغنيسيوم في المخ أثناء نقص المغنيسيوم في فئران الكبار 8، 43، 64، 65؛ في نوع التجريبية والسريرية للنضوب المغنيسيوم المتعلقة تحميل المعدنية الملوثة وانخفاض المغنيسيوم والكالسيوم كمية، وانخفاض تركيزات المغنيسيوم في مختلف هياكل الجهاز العصبي المركزي 57-59.
التشخيص
التشخيص الإيجابي
لا يوجد أي مؤشر اصم العجز المغنيسيوم العصبي. ومع ذلك، والتشخيص واضح قبل علامة شفوستيك و / أو اقتفاء أثر EMG كزازي دون نقص كلس الدم و / أو فرط كالسيوم البول أو وجود نمط من PVM مجهول السبب. الإيجابية الحيوي عن طريق الفم، الفسيولوجية اختبار تحميل المغنيسيوم يشكل دليلا على وجود نقص المغنيسيوم والمرحلة الأولى من العلاج لها.
التشخيص التفريقي
عادة فمن السهل جدا أن نفرق بين المغنيسيوم الأساسي أو الثانوي، العجز، والأعراض؛ لأن هذا الاضطراب المسبب للمرض هو واضح. ومع ذلك، واثنين من الاحتمالات تثير المشاكل: (1) العجز المغنيسيوم الثانوية لفرط كالسيوم البول، حيث جرعة منتظمة من بيلة كلسية اليومية اللازمة؛ (2) العجز المغنيسيوم الثانوي لعصاب. التمثيل الغذائي والظواهر النفسية وقد تكون مترابطة بشكل وثيق مع تفاقم المتبادل. هناك "أشكال neuromagnesiprivic" الحقيقية حيث أنه من الصعب تحديد غلبة بين العصاب و. عوامل العجز المغنيسيوم.
العلاج 08/01، 31
الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم عن طريق الفم (5mg / كغ / يوم) هو سهل ويمكن القيام بها في النظام الغذائي (باستخدام يفضل عالية المغنيسيوم كثافة المغذيات مع توافر أفضل الممكن، لا سيما المغنيسيوم في الماء) أو مع أملاح المغنيسيوم، مع موانع واحد فقط: العلني الفشل الكلوي (تصفية الكرياتينين <15 مل). علاجات محددة وغير محددة من نضوب المغنيسيوم هي صعبة عند استخدام، على سبيل المثال، الجرعات الدوائية من فيتامين B6، جرعات من فيتامين D الفسيولوجية، المغنيسيوم تجنيب مدرات البول، والمغنيسيوم 'نظائرها "الجزئية، ومضادات الأكسدة مثل الكبريت المركب، فيتامين E، والسيلينيوم.

أشكال السريرية

الأشكال السريرية لالعصبي العجز المزمن المغنيسيوم الابتدائي والثانوي تختلف اختلافا كبيرا وفقا للهدف الرئيسي من الأعراض والعمر والجنس، وللجمعية مع symptomatologies غير عصبية من العجز المغنيسيوم. ونتيجة لذلك لا يكاد يكون هناك انضباط حيث واحد أو آخر النموذج لا يمكن العثور عليها.
أشكال السريرية للالعصبي الأساسي العجز المزمن المغنيسيوم
أشكال الأعراض
بين الأشكال السريرية العصبي الفعلية، سيتم التشديد على أشكال يعانون من الأرق والصداع والتعب.
شكل المؤرق أو dyssomniac بدلا 1-8 يمكن تحليلها مع الدراسة الطباعة. معيار و. الكمي EEG معرض "نشر اقتفاء أثر مهيجة" بدون آفات التنسيق أو مصاب بنوبة مرضية شديدة، التصريف. التسجيلات تحتوي على المسامير، مظهر أشار ألفا و / أو موجات ثيتا التي facilited أكثر في كثير من الأحيان فرط من طريق المحاكاة ضوئي متقطعة، (Fig.8) 1-8. التحليل الكمي للآثار EEG من نقص المغنيسيوم هامشية 66-67 يوضح ثلاث نقاط رئيسية. خلال العين مغلقة حالة الراحة، يتم زيادة سلطة مطلقة في عدة مناطق الدماغ (المناطق الأمامية، والحق الزمنية والمناطق الجدارية) (Fig.9)؛ يتم زيادة الطاقة تردد محددة لكل نطاق التردد (دلتا، ثيتا، ألفا وبيتا) في مختلف مناطق الدماغ المختلفة: على السلطة سبيل المثال ثيتا وزيادة ولكن في جميع المناطق الصدغي الأيسر (Fig.10)؛ وانخفض متوسط ​​التماسك EEG (Fig.11). بسيط عن طريق الفم الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم قد ينعكس في هذه الآثار مما يؤدي إلى قلة النشاط ثيتا ومزيد من التماسك EEG 67. الدراسة الطباعة من النوم بعد الظهر قد إكمال بيانات EEG القياسية: قصر الوقت لتغفو، والطابع السطحي من النوم، وتواتر الصحوة، hypnoagnosia. يجب أن يكون هذا اختلال النوم مسؤولة عن الوهن الصباح. تخطيط كهربية قشر الدماغ في الفئران تعاني من نقص المغنيسيوم يسمح لنا لتقديم ملاحظات مشابهة لتلك الموجودة في البشر: تبين نوعية النوم تعديلات مماثلة لا سيما من hypnograms 2-8،68،69.




فرط الاستثارية العصبي بسبب العجز المغنيسيوم قد يحفز أنواع مختلفة من صداع التوتر والصداع من نوع وبخاصة الصداع النصفي 1-8،21-38،70-71. وقد أظهرت السريرية والدراسات في migraineurs انخفاضات غير متجانسة والمتقلبة في تركيزات المغنيسيوم إضافية أو داخل الخلوية، الكلي أو المتأينة في مصل الدم واللعاب وكرات الدم الحمراء، وخلايا وحيدات النوى، حتى في الدماغ. استجابة علاجية إيجابية لعن طريق الفم المغنيسيوم الحمل الفسيولوجية لا يمكن الاعتماد عليها 2-8،20-38،70-84. وتتفق هذه البيانات مع بعض التقلبات الممكن وضع المغنيسيوم في الصداع النصفي (نضوب المغنيسيوم الذي يتطلب تصحيحا أكثر أو أقل تحديدا من التقلبات). ولكن عندما يتعايش نقص المغنيسيوم المزمن يعانون من الصداع النصفي، فإنه يشكل فقط عاملا decompensatory الذي مع الفسيولوجية عن طريق الفم البسيطة السيطرة، يجب أن مكملات المغنيسيوم يساعد في علاج الصداع النصفي كعلاج مساعد. لا يشكل نقص المغنيسيوم سبب الصداع النصفي في حد ذاته.
يحدد شكل السريري العصبي الأساسي العجز المزمن المغنيسيوم مع غلبة الوهن شكل aetiopathogenic من متلازمة التعب المزمن (CFS). بدلا من فكرة غير دقيقة من CFS يخلو من المحتوى الكشف عن مجريات الأمور قد يتم التحقيق من أعراض التعب من خلال نهج السببي كشكل السريري بسيط من العجز المغنيسيوم الأساسي المزمن. والأعراض شخصي لنقص المغنيسيوم الأساسي المزمن قد، تكون متشابهة. التشخيص يجب أن تعتمد على المغنيسيوم عن طريق الفم اختبار التحميل. في الجرعة الفسيولوجية، (5mg / كغ / يوم) المغنيسيوم عن طريق الفم هو خال تماما من الآثار الدوائية من المغنيسيوم الحقن التي يمكن ملاحظة بصرف النظر عن وضع المغنيسيوم. فحص معايير لتقييم نتائج هذا عن طريق الفم، تحميل المغنيسيوم الشهرية يجب أن تهم ليس فقط المعلمات المغنيسيوم مثل تركيزات المغنيسيوم كرات الدم الحمراء ولكن أيضا نمط السريرية والبيولوجية كله على سبيل المثال على الوضع الصحي نوتنغهام 38،85-87.
وهناك أشكال الأمراض النفسية من نقص المغنيسيوم identified1-8 جيدا، 21-38، 88-89. اضطرابات الشخصية هي من نوع العصبية. على سبيل المثال مينيسوتا المتعدد المراحل الشخصية الجرد (MMPI) يجد علاقة مباشرة بين "ثالوث العصابي" (الوسواس والاكتئاب، والهستيريا) وعلامات EMG من NHE بسبب نقص المغنيسيوم. مع جميع التقييمات النفسية، ومع المقابلة DSM III R، بشكل خاص، كان النمط السريري التي يسببها من خلال نقص المغنيسيوم دائما العصابي (على سبيل المثال: القلق العام، واضطرابات الذعر الهجوم، والاكتئاب) ولكن لم ذهاني. نقص المغنيسيوم أبدا يدفع الخرف. على الرغم من أن نمط عصاب بسبب نقص كثيرا ما لوحظ وعلاجه ببساطة عن طريق مكملات الفسيولوجية عن طريق الفم، العصاب هي العوامل تكييف preeminently للإجهاد. العصاب قد بالتالي كثيرا جدا ينتج نضوب المغنيسيوم الثانوي. فهي تتطلب الخاصة معاملتهم محددة antineurotic وليس مجرد المغنيسيوم عن طريق الفم مكملات الفسيولوجية، ولكن أشكال حقيقية من عصاب بسبب الابتدائي العصبي نقص المغنيسيوم ونضوب المغنيسيوم الثانوي إلى عصاب قد حد سواء الوجود. قد تكون هذه شرطين يصاحب ذلك وتعزز بعضها البعض. في هؤلاء المرضى مرهقة قد يكون من الصعب تحديد المرحلة الابتدائية من واحد أو الآخر. في الواقع، يمكن إضافة ملاحق المغنيسيوم الفسيولوجية عن طريق الفم لعلاج الأمراض النفسية، على الأقل في البداية. على الرغم من أن أشكال الأمراض النفسية من نقص المغنيسيوم قد تناسب نمط العصابي ولكن لم تسفر عن الخرف، وبعض أنواع من نضوب المغنيسيوم يمكن أن يكون مفيدا في الفيزيوباثيا من عدة أنواع من الخرف 8. حديقة التربة والمياه الصالحة للشرب في بعض المناطق في غرب المحيط الهادئ مع ارتفاع حالات التصلب الجانبي الضموري والرعاش الخرف (ALS-PD) تحتوي على تركيزات عالية من تلوث المعادن مثل القاعدة، الحديد والمنغنيز وتركيزات منخفضة من المعادن الشائعة مثل المغنيسيوم والكالسيوم . انخفاض التعرض للمصادر التقليدية للمواد الغذائية ومياه الشرب أدى إلى انخفاض كبير في ALS-PD. هذه البيانات وكذلك الروابط بين الحمل الألومنيوم، والوضع المغنيسيوم وغسيل الكلى الاعتلال الدماغي - نظريا ومرض الزهايمر - تسليط الضوء على الفائدة من الدراسات التجريبية المقابلة. مع آل اتباع نظام غذائي عالي وحدها، آل المحتوى في الجهاز العصبي لدى الفئران لم تظهر أي اختلاف مع المجموعة الضابطة على الرغم من آل المصل كان عاليا. ولم يلاحظ أي عملية التنكسية. ومع ذلك، مع كمية كافية من المغنيسيوم (مع أو بدون تناول كافية من الكالسيوم) تحميل نفسه آل يسببها زيادة في القاعدة والكالسيوم التركيزات في الجهاز العصبي وتنكس عصبي مع هطول الأمطار من hydroxyapatites غير قابلة للذوبان 57-59.
وdysregulations الوضع المغنيسيوم لا يمكن حاليا تسيطر إما في مرض الزهايمر، التهاب الدماغ غسيل الكلى وALS-PD أو استنفاد المغنيسيوم لا رجعة فيها نماذج المقابلة 8،57-59،90. ومع ذلك وصف ثلاثة نماذج ربما عكسها) من نضوب المغنيسيوم، الناجمة عن جمعية التحفيز الزائدة وانخفاض كمية المغنيسيوم يبدو مهم جدا: acetyltaurinate المغنيسيوم له تأثيرات وقائية وعلاجية في كل من المدى القصير والطويل 8،60-63. قد تكون هذه النماذج الثلاثة مفيدة ليس فقط لفحص العلاجات المختلفة لهذا النوع من نضوب المغنيسيوم ولكن أيضا من الاضطرابات النفسية والشيخوخة ربما مرتبط.
أشكال السريرية العصبية والعضلية من العجز المغنيسيوم الأساسي المزمن مع غلبة عضلي يمكن أن تظهر كأشكال مفصلي غير الروماتيزم مثل الألم الليفي العضلي الذي يوحي نضوب المغنيسيوم مع اضطرابات في توزيع المغنيسيوم بدلا نمط تصنيف الأمراض، من نقص المغنيسيوم. بسيط عن طريق الفم الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم هو عادة غير فعالة 91-94. العجز المغنيسيوم المزمن قد يسبب أيضا متلازمة تململ الساقين 95.
Dysautonomic الأشكال السريرية لالعصبي المزمن العجز المغنيسيوم الأساسي 2-8،21-38 قد يكون القلب والأوعية الدموية والجهاز الهضمي أو اضطرابات وظيفية القصبية الرئوية، على سبيل المثال ظاهرة رينود (مع زيادة تعميم الكالسيتونين الببتيد ذات الصلة الجين (CGRP) المغنيسيوم التي تعتمد على) 96 و مثل الربو وصعوبة التنفس (والتي قد تتعايش مع الربو وتشكل عاملا decompensatory التي تحكم مع مكملات الفسيولوجية عن طريق الفم بسيط قد يساعد في علاج الربو) 97-98.
قد تكون الاضطرابات dysautonomic amphotonic، # أو # متغلب الودي، 33-99 متغلب المبهم، مع نقص السكر في الدم على رد الفعل، pseudoallergic من خلال hyperreceptivity إلى الهستامين و / أو أستيل كولين، وأحيانا مع حساسية حقيقية (نوع I أساسا) 100-103.
أشكال سريرية وفقا للسن والجنس: السكان لخطر العجز المغنيسيوم
وزادت احتياجات المغنيسيوم أثناء النمو. الأطفال الذين يعانون من نقص الانتباه و / أو اضطراب فرط النشاط (ADHD)، تشخيص باستخدام معايير DSM IV من هذا الاضطراب، قد تمثل النمط السريري النموذج العصبي من العجز المزمن المغنيسيوم الأساسي 104. ومع ذلك معيار العلاج المنشط ADHD أي من خلال ديكستروأمفيتامين يزيد بشكل ملحوظ البلازما المغنيسيوم، دون تغييرات في خلايا الدم الحمراء والدم والوحيدات خلية المغنيسيوم 105. عن طريق الفم الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم هو العلاج الفعال لمختلف أشكال العصبية من نقص مزمن الأساسي المغنيسيوم في الأطفال: ADHD، أطفال فرط الحركة تكزز الكامنة، واضطرابات عصبي إنباتي الوظيفية 2-8،104-107.، وأحيانا مع تأخير الكلام أو التأتأة 108
في وقت مبكر نقص المغنيسيوم الأمهات التي لم يتم كشفها يمكن أن يكون منبع ما يسمى خصائص 'الدستورية' من أشكال العجز المغنيسيوم الأساسي المزمن، وحتى من العاهات أشد: متلازمة موت الرضع المفاجئ (ومتلازمة الضائقة ربما التنفسية وخلل التنسج القصبي الرئوي، الناخر الأمعاء، اعتلال الشبكية، في حديثي الولادة المبكرة بشكل خاص)، وبعض أشكال التشنجات الطفولية أو اضطرابات نفسية. وحتى عند البالغين أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري غير المعتمد على الأنسولين السكري 109-118. وينبغي أن يتبع بروتوكول للمحاكمات متعددة المراكز من المغنيسيوم الأمهات مكملات الفسيولوجية ليس فقط في الأم، والجنين والوليد، ولكن أيضا في الأطفال وحتى مدى الحياة من الطفولة حتى سن أكبر.
الشيخوخة 89،119-124 والرياضة 66، 125-139 السكان تشكل اثنين من السكان خطر العجز المغنيسيوم نموذجي حيث غالبا ما يرتبط نقص المغنيسيوم مع نضوب المغنيسيوم، ولكن يبدو أن العجز الأساسي في الطب الرياضي أن يكون أكثر كثيرا المتعلقة نضوب المغنيسيوم من المغنيسيوم نقص في حين في الشيخوخة الآليتين في معظم الحالات ببساطة المرتبطة 44121126.
أشكال سريرية من العجز العصبي المزمن المغنيسيوم الثانوي
الأشكال الثانوية من العجز المغنيسيوم يمكن أن تكون عفوية أو علاجي المنشأ. علاجهم تتطلب أولا معالجة موجهة نحو أسباب ظهور الخاصة. عندما يثبت هذا مستحيل أو غير فعالة في علاج كل نوع من أنواع العجز المغنيسيوم الثانوي سوف تختلف وفقا لنوع من العجز المغنيسيوم. إذا نقص (وهذا يعني وجود كمية كافية المغنيسيوم) تسود، في كثير من الأحيان وجدت في إدمان الكحول المزمن، ومجرد عن طريق الفم الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم يكون يستولي 6، 31، 140-142. عندما تم تصحيح العجز المغنيسيوم الثانوي إلى الإدمان على الكحول، وسوف يلاحظ أي التهاب الدماغ الكحولية خلال فترة 5 سنوات 6، 8، 31، 43، 44، 143-144. إذا هو الغالب نضوب، كما هو الحال في مرض السكري، حيث عادة ما تظهر جزءا من نقص المغنيسيوم أقل أهمية من التقلبات الوضع المغنيسيوم 6145 معاملة محددة أو غير محددة من وضع المغنيسيوم ديسريغولاتيون ينبغي أن تستخدم بشكل رئيسي في حين الشفوي الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم هو الأكثر غير فعالة غالبا 6، 31، 145-148.

المغنيسيوم تتجاوز 1، 3، 6، 31، 149-155

أعراض زيادة المغنيسيوم ليس عمليا دائما علاجي المنشأ إما عن طريق العلاج المغنيسيوم على الرغم من الفشل الكلوي أو أثناء العلاج بالحقن واسعة النطاق. تظهر العلامات السريرية فقط عندما المغنيسيوم البلازما يتم زيادة 2-3 مرات. لوحظ النعاس وضعف المنعكسات أولا. انه فقط عندما magnesaemia خمسة على الأقل مرة أعلى أن رخاوة التي تسبق شلل الجهاز التنفسي ويلاحظ.
والعلاج هو أول لوقف البراءة أو الإدارة خفية من المغنيسيوم. بعد ذلك ينبغي أن العلاج استخدام الترياق التقليدي في الوريد الكالسيوم، والتنفس الاصطناعي، وإدرار البول التناضحي، والمخدرات anticholinesterasic وجليكوسيدات القلب، وغسيل الكلى خارج الكلوية أخيرا.
وقد لوحظ hypermagnesaemia الكامنة في مختلف الظروف علاجي المنشأ أو مرضية مثل عدم كفاية إفراز حالة كامنة القصور الكلوي المزمن والتقلبات الآليات التي تتحكم أو تخل الأيض المغنيسيوم في الجهاز العصبي والغدد الصماء والتمثيل الغذائي وضعف المناعة. العلاج الليثيوم يبدو أن تكون فعالة في ذهان الهوس الاكتئابي إلا في وجود من المغنيسيوم. وhypermagnesaemia لوحظ في ورم القواتم يشهد على دور إفراز الأدرينالين في استقلاب المغنيسيوم. يستخدم Hypermagnesaemia خلال الحماض التنفسي في العلاج الطارئ لhypomagnesaemia. مستويات المغنيسيوم كرات الدم الحمراء ترتفع خلال التطوير التدريجي للأمراض جهازية والأورام الصلبة. في بعض الأحيان قد محدوس الروابط بين أعراض مثل اضطرابات نقص الاستثارية، والوهن، والعظام، وتجلط الدم. الجرعات الدوائية عن طريق الفم عالية من المغنيسيوم قد يكون مفيدا في العلاج الزائد المغنيسيوم المزمن ولكن مع سمية الكامنة التي، غير المعترف بها، غير قادرة على تقليل عمر 31،44. ومن الأهمية الأساسية على النقيض غير سمية من المعتاد الفسيولوجية عن طريق الفم مكملات المغنيسيوم والسمية المحتملة للعلاج الدوائي المغنيسيوم الذي يحتمل أن تكون خطرة وحتى قاتلة 3L-44.

استنتاج

تحديد شكل العصبي للعجز المغنيسيوم يذهب إلى أبعد من مجرد الفائدة البلاغية. في وجود نمط غير محدد من فرط أو متلازمة التعب المزمن، العصاب، من تكزز مجهول السبب، من مرض بارلو أو من خلل التوتر عصبي إنباتي، يجب على المرء أن يكون في الاعتبار العجز المغنيسيوم الأساسي الذي ينبغي أن يسيطر عليها علاج محدد وغير سام. يدعو العجز المغنيسيوم الأساسي أو الثانوي لالتشخيص التفريقي التمييز بين نقص المغنيسيوم بسبب تناول المغنيسيوم كافية تتطلب بسيطة عن طريق الفم الفسيولوجية مكملات المغنيسيوم والمغنيسيوم استنزاف تتعلق ديسريغولاتيون من آليات السيطرة على الوضع المغنيسيوم. أنواع مختلفة من نضوب المغنيسيوم تتطلب التصحيح أكثر أو أقل تحديدا من التقلبات على السببية. وينبغي إجراء مزيد من البحوث توفير فهم أفضل للآليات الفيزيولوجية المرضية التي تفرق نقص المغنيسيوم من أنواع مختلفة من نضوب المغنيسيوم واقتراح علاج فعال في استنفاد المغنيسيوم التجريبية والسريرية وأنواع من الأمراض ذات الصلة مثل الأمراض العصبية.

المراجع

 

[رافت ابراهيم]

 

المراجع

1.Durlach، J. (1976): المظاهر العصبية الخلل المغنيسيوم. في: دليل علم الأعصاب السريري، محرران، PJ Vinken & GW بروين 28/2، pp.545-579. أمستردام، نيويورك: هولاند.
2. Durlach، J. (1981): العجز magnésique، tétanie آخرون dystonie عصبي إنباتي. ماغنس. الثور. 3، 121-136.
3. Durlach، J. (1985): الاضطرابات العصبية بسبب الخلل المغنيسيوم. في: معدن الأيونات في علم الأعصاب والطب النفسي، محرران S. غباي، J. هاريس، وBT هو ص 121-128. نيويورك: آلان R. هيك.
4. Durlach، J. & Durlach، V. (1986): مجهول السبب تدلي الصمام التاجي والمغنيسيوم. حالة من الفن. ماغنس. الثور. 8، 156-169.
5. Durlach، J. (1987-1988): ليه rapports انتري جنيه المغنيسيوم وآخرون جنيه تدلي دي لا صمام mitrale القس ميد. Fonctionnelle 20، 121-172.
6. Durlach، J. (1988): المغنيسيوم في الممارسة السريرية، ص. 360. لندن، باريس: جون Libbey.
7. Durlach، J. (1991): المغنيسيوم: الأشكال السريرية لنقص المغنيسيوم الأساسي. في: أنماط الحياة الحديثة، وانخفاض الطاقة وحالة المغذيات الدقيقة، أد. K. Pietrzik، ص. 155-167. لندن: سبرينغر فيرلاغ.
8. Durlach، J. & باك، P. (1997): آليات العمل على الجهاز العصبي في نقص المغنيسيوم والخرف. في: والمعدنية neurotoxicology المعادن، محرران M. ياسوي، MJ قوي، K. اوتا & MA فيرتي، ص 201-203. بوكا راتون،: CRC برس.
9. دا كوستا، JM (1871): القلب العصبي: دراسة سريرية لشكل من أشكال الاضطراب القلب وظيفية وعواقبه. آم. J. ميد. الخيال العلمي. 61، 17-52.
10. ماكنزي، J. (1916): القلب والجندي برازيلي. ميد. J. 1، 117.
11. فريدمان، M. (1945): دراسات بشأن المسببات المرضية والتسبب في وهن عصبي دوراني III. مظاهر القلب والأوعية الدموية من وهن عصبي دوراني. آم. القلب J. 30، 378-391.
12. Hardonk، JH & BEUMER، HM (1976): في: كتيب علم الأعصاب السريري، محرران PJ Vinken & GW بروين، 28/1 309-360. أمستردام، نيويورك: هولاند.
13. رامزي، AM (1957): التهاب الدماغ محاكاة شلل الأطفال والهستيريا. انسيت الثاني 1196-1200.
14. Fegan، KG، بيهان، PO وبيل، EJ (1983): التهاب الدماغ والنخاع عضلي: تقرير وباء. JR كول. الجنرال تطبيقي. 33، 335-337.
15. ديفيد، AS، Wesseli، S. & بيلوسي، AJ (1988): متلازمة التعب بعد الفيروسية: الوقت لاتباع نهج جديد. برازيلي. ميد. J. 296، 696-699.
16. الملك، JC (1988): فرط التنفس: نقطة المعالج وجهة نظر: ورقة مناقشة JR شركة نفط الجنوب. ميد. 81، 532-536.
17. لويد، AR، ويكفيلد، D.، بوتون، C. & دواير، J. (1988): ما هو التهاب الدماغ والنخاع عضلي انسيت ط، 1286-1287.
18. Kendell، RE (1991): التعب المزمن والفيروسات والاكتئاب. انسيت 337 160-162.
19. Shafran، SD (1991): متلازمة التعب المزمن صباحا. J. ميد. 90، 730-733.
20. Rouillon، F.، Delhommeau، L. & آخرون Vinceneux، P. (1996): لو متلازمة التعب دي chronique. العلاقات العامة. ميد. 25، 2031-2036.
21. Fehlinger، R. & زايدل، K. (1985): متلازمة فرط التنفس: عصاب أو مظهر من مظاهر الخلل المغنيسيوم؟ المغنيسيوم 4، 9-136.
22. Fehlinger، R.، Mielke، U.، Fauk، D. & زايدل، K. (1986): مؤشرات Rheographic لخفض تضيق الأوعية الدماغية بعد عن طريق الفم المغنيسيوم الدواء في المرضى الذين يعانون كزازي. وهمي التعمية المزدوجة التي تسيطر عليها المحاكمة. المغنيسيوم 5، 60-65.
23. Agnoli، A.، NAPPI، G.، Sandrini، G. & دي Romanis، F. (1989): دور الإدارة المغنيسيوم في متلازمة فرط الاستثارية العصبية. في: المغنيسيوم في الصحة والمرض.، محرران Y إيتوكاوا & J Durlach، ص 299-305، لندن، جون Libbey.
24. Fehlinger، R. (1990): العلاج بأملاح الماغنسيوم في الأمراض العصبية. تقييم نقدي. ماغنس. الثور. 12، 35-42.
25. Fehlinger، R. (1991): العلاج بأملاح الماغنسيوم في متلازمة كزازي والأمراض المرتبطة بها: تقييم نقدي. في: المغنيسيوم - أيون ذات الصلة، محرران B. اسير & J. Durlach ص 391-404 لندن، جون Libbey.
26. لاسير، B.، Theubet، MP، سبوري، M. & Luccarini، Y. (1991): نقص المغنيسيوم الهامشية: مستعرضة ومتابعة الدراسة في العيادات الخارجية. في: المغنيسيوم - أيون ذات الصلة، محرران B. اسير & J. Durlach، ص 59-71، لندن، جون Libbey.
27. NAPPI، G.، Sandrini، G.، Ruberto، G. & Antonacci، F. (1991): المغنيسيوم: آفاق جديدة في neuropsychobiology السريرية. في: المغنيسيوم - أيون ذات الصلة، محرران B. اسير & J. Durlach، ص 97-100، لندن، جون Libbey.
28. كوغلان، HC وNatello، G. (1991-1992): المغنيسيوم كرات الدم الحمراء في المرضى العرضيين مع الابتدائي هبوط الصمام التاجي: العلاقة مع الأعراض، سمك النشرة التاجي، فرط التحرك المشترك والتنظيم المستقل. ماغنس. تتبع إيليم. 10، 205-214.
29. غالان، L. (1991-1992): المغنيسيوم والتوتر والاضطرابات العصبية والنفسية. ماغنس. تتبع إيليم. 10، 287-301.
30. MARTIGNONI، E.، Blandini، F.، كوستا، A.، Sandrini، G.، فيري، AP & NAPPI، G. (1994): تعديل النشاط نورأدريني بواسطة أملاح المغنيسيوم في اضطرابات الهلع ومتلازمة فرط الاستثارية العصبية ميد . الخيال العلمي. احتياط 22، 429-430.
31. Durlach، J.، Durlach، V.، باك، P.، بارا، M. & Guiet البراء، A. (1994): المغنيسيوم والعلاجات ماغنس. احتياط 71، 313-328.
32. Durlach، J. (1994): التاجي الابتدائي هبوط صمام: نموذج السريري من العجز المغنيسيوم الأساسي. ماغنس. احتياط 7، 339-340.
33. NAPPI، G.، Sandrini، G. & كوستا، A. (1995): المغنيسيوم والجهاز العصبي: الجوانب الفسيولوجية والسريرية. في: المغنيسيوم والنشاط البدني. أد. L. Vecchiet، ص 117-128، بيسكارا: البارثينون.
34. لاسير، B.، سبوري، M.، Theubet، MP & Moullet، V. (1995): توازن المغنيسيوم في مجال الرعاية الإسعافية: وDonmag دراسة (abst). ماغنس. احتياط 8، (الملحق 1): 44-47.
35. فيري، AP، كريستينا، S.، Sandrini، G. & NAPPI، G. (1995) المراضة المشتركة للطب النفسي في متلازمة فرط الاستثارية العصبية (abst.) ماغنس. احتياط 8، (Supp.1) 73.
36. Sandrini G.، فيري، AP، كوستا، A.، Musicco، M. & NAPPI، G. (1996): نهج سريري وبائية لتوصيف الأمراض من متلازمة فرط الاستثارية العصبية. في: الأبحاث الحالية في المغنيسيوم، محرران MJ هالبيرن & J. Durlach: ص 155-160، لندن: جون Libbey.
37. Lichodziejewska، B.، كلوس، J.، Rezler، J.، Grudska، K.، Dlujniewska، M.، Budaj، A. & Ceremuzynski، L. (1997): ترتبط الأعراض السريرية لتدلي الصمام التاجي إلى نقص مغنيزيوم والموهن من قبل مكملات المغنيسيوم. آم. J. Cardiol. 79، 768-772.
38. Seelig، M. (1997): قد المرضى الذين يعانون من متلازمة التعب المزمن يكون تكزز الكامنة من نقص المغنيسيوم؟ J. صباحا. كول. نوتر. 16، (تحت الطبع).
39. Durlach، J. (1989): كميات الغذائية الموصى بها من المغنيسيوم: الماغنسيوم RDA ماغنس. احتياط 2، 195-203.
40. مارتينز دي Noordhout، B.، Henrotte، JG & Franchimont، P. (1987):. الكامن تكزز والمغنيسيوم وHLA مستضدات الأنسجة ماغنس. الثور. 9، 118-121.
41. Santarromana، M.، Delepierre، M.، Feray، JC، فرانك، G.، غاراي، R. & Henrotte، JG (1989): العلاقة بين الكلية وخالية مستويات المغنيسيوم في خلايا الدم الحمراء البشرية. تأثير HLA المستضدات. ماغنس. احتياط 2، 281-283.
42. Henrotte، JG (1993): التنظيم الجيني للمحتوى المغنيسيوم الخلوية. في: المغنيسيوم والخلية. الطبعه، NJ بيرش. ص. 177-195. لندن وبوسطن: اضغط الأكاديمية.
43. Durlach، J.، Poenaru، S.، روحاني، S.، بارا، M. & Guiet البراء A. (1987): السيطرة على فرط الاستثارية العصبي المركزي في نقص المغنيسيوم. في: المواد الغذائية وظيفة الدماغ، أد. WB Essman. ص. 48-71. بازل، نيويورك: KARGER.
44. Durlach، J. (1995): سياسة التحرير للأبحاث المغنيسيوم: الاعتبارات العامة على معايير الجودة لتقديم أوراق الطبية الحيوية. بعض المبادئ التوجيهية التكميلية للمساهمين من البحوث المغنيسيوم. ماغنس. احتياط 8، 191-206.
45. باك، P.، الصفحات، N.، هيرنكنيشت، C.، DEWULF، C.، بينيه، P. & Durlach، J. (1994): تأثير مختلف التلاعبات التي يسببها serotoninergically على المضبوطات سمعي المنشأ في الفئران تعاني من نقص المغنيسيوم. ماغنس. احتياط 7، 107-115.
46. ​​مازور، A.، Gueux، E.، Remesy، C.، Demigne، C. & Rayssiguier، Y. (1989): البلازما والدم تركيزات المغنيسيوم الخلايا الحمراء في الفئران زوكر: تأثير الألياف اتباع نظام غذائي عالي. ماغنس. احتياط 2، 189-192.
47. Henrotte، JG، فرانك، G.، Santarromana، M.، LELOUP، P.، موتا، R.، Biozzi، G. & موتون، D. (1988): اختيار خطوط 2 من الفئران لارتفاع وانخفاض الدم تركيزات المغنيسيوم خلية تدعى MGH (عالية) وMGL (منخفض). ماوس أخبار بادئة رسالة. 81، 84-85.
48. Henrotte، JG، Aymard، N.، Leyris، A.، منير، C.، فرانسيس، H. & Boulu، RG (1993): وزن الدماغ والمحتوى النورادرينالين في الفئران التي اختيرت لمنخفضا (MGL) وعالية (MGH ) المغنيسيوم في الدم. ماغنس. احتياط 6، 21-22.
49. Aymard، N.، Leyris، A.، منير، C.، فرانسيس، H.، Boulu، RG وHenrotte، JG (1995): الكاتيكولامينات الدماغ، السيروتونين ونواتج تفاعلاتها في الفئران التي اختيرت لمنخفضا (MGL) وعالية مستويات المغنيسيوم (MGH) في الدم. ماغنس. احتياط 8، 5-9.
50. فينك، R.، ماكينتوش، TK، Demediuk، P. & فادن، AI (1987): تصغير من إجمالي وخالية تركيز المغنيسيوم التالية إصابات في الدماغ لدى الفئران. الكيميائية الحيوية. BIOPHYS. احتياط COMMUN. 149، 594-599.
51. فينك، R.، ماكينتوش، TK، Demediuk، P. ينر، MW & فادن، AI (1988): ويرتبط انخفاض في الخلايا الحرة المغنيسيوم مع الإصابة لا رجعة فيها بعد الصدمة الدماغ. J. بيول. علم. 263، 757-761.
52. فينك، R. & ماكينتوش، TK (1990): الآثار الدوائية والفيزيولوجية للالمغنيسيوم على إصابات الدماغ التجريبية. ماغنس. احتياط. 3، 163-169.
53. فينك، R.، هيث، DL وماكينتوش، TK (1996): التعديلات الحادة والمطولة في المغنيسيوم الحرة الدماغ التالية السوائل الناجم عن قرع ارتجاج المخ في الفئران. J. نوروتشيم. 66، 2477-2483.
54. ماكينتوش، TK سميث، DH، Meaney، DF، Kotapka، MJ، Gennarelli، PA & غراهام، DI (1996): عقابيل عصبية مرضية من إصابات في الدماغ: علاقة بآليات الكيميائية العصبية والنشاط الحيوي. مختبر. استثمار. 74، 315-342.
55. سوزوكي، M.، نيشينا، M.، إندو، M.، ماتسوشيتا، K.، Tetsuka، M.، شيما، K. & اوكوياما، S. (1997): النقص في المخ تركيز المغنيسيوم حرة بعد إصابة في الرأس المغلقة وآثار VA-045 في الفئران. الجنرال Pharmac. 28، 119-121.
56. Cernak، I.، Radosevic، P.، Malicevik، Z. وسافيتش، J. (1995): نضوب المغنيسيوم التجريبي في الأرانب الكبار الناجمة عن الضغط الزائد الانفجار. ماغنس. احتياط 8، 249-259.
57. ميتاني، K. (1992): العلاقة بين الأمراض العصبية بسبب آل الحمل، والتصلب الوحشي الضموري خصوصا والوضع المغنيسيوم. ماغنس. احتياط 5، 03-213.
58. ياسوي، M.، اوتا، K. & Garruto، RM [1995): تأثير الوجبات الغذائية التي تعاني من نقص الكالسيوم على ترسبات المنغنيز في الجهاز العصبي المركزي وعظام الفئران Neurotoxicology 16، 511-517.
59. ياسوي، M.، اوتا، K. & يوشيدا، M. (1997): آثار انخفاض الكالسيوم والمغنيسيوم المدخول الغذائي على أنسجة الجهاز العصبي المركزي من الفئران والكالسيوم المغنيسيوم اضطراب ذات الصلة في شبه جزيرة كيى اليابان. ماغنس . احتياط 10، (تحت الطبع).
60. باك، P.، هيرنكنيشت، C.، بينيه، P. & Durlach، J. (1993): المضبوطات سمعي المنشأ في الفئران تعاني من نقص المغنيسيوم: آثار المغنيسيوم pyrrolidone-2-الكربوكسيل، acetyltaurinate المغنيسيوم، كلوريد المغنيسيوم وفيتامين B -6. ماغنس. احتياط 6، 11-19.
61. باك، P.، الصفحات، N.، هيرنكنيشت، C. & بصدد إجراء تجارب، JF (1995): تثبيط السلوك قتل الفأر في المغنيسيوم الفئران التي تعاني من نقص: تأثير الجرعات الدوائية من المغنيسيوم pidolate، والمغنيسيوم اسبارتاتي، والمغنيسيوم اللاكتات، والمغنيسيوم غلوكونات والمغنيسيوم كلوريد. ماغنس. احتياط 8، 37-45.
62. دوبون، C. & باك، P. (1996): عمل acetyltaurinate المغنيسيوم على نموذجين من نضوب المغنيسيوم في الجرذان والفئران (abst). ماغنس. احتياط 9، 239-240.
63. باك، P.، هيرنكنيشت، C.، الصفحات، N.، دوبونت، C. & Durlach، J. (1996): نموذج عكسية من نضوب المغنيسيوم التي تسببها النظامية حقن حمض الكايينيك في المغنيسيوم الفئران التي تعاني من نقص: I. دراسة مقارنة من مختلف أملاح المغنيسيوم. ماغنس. احتياط 9، 281-292.
64. Poenaru، L.، Crosnier، JM، Manicom، R.، Poenaru، S.، Durlach، J.، روحاني، S.، Rayssiguier، Y.، إيمانويليديس، E.، Gueux، E.، Nkanga، W. وSoulairac، A. (1991): (. abst). التوزيع الإقليمي للالمغنيسيوم في الأنسجة الدماغية في العادي والمغنيسيوم في فئران تعاني من نقص ماغنس. احتياط 4، 249.
65. يرما، A.، Planells، E.، اراندا، P. & Llopis، J. (1993): تطور نقص المغنيسيوم في فئران آن. نوتر. Metabot. 37، 210-217.
66. Delorme، O.، بوردين، H.، VIEL، JF، سايمون ريغو، ML & Kantelip، JP (1992). التحليل الطيفي للبيانات كهربية في الرياضيين مع انخفاض المغنيسيوم كرات الدم الحمراء. ماغنس. احتياط 5، 261-264.
67. Penland، JG (1995): التحليل الكمي للآثار EEG التالية تجريبي هامشية المغنيسيوم والبورون الحرمان ماغنس. احتياط 8، 341-358.
68. Poenaru، S.، Durlach، J.، روحاني، S. Rayssiguier، Y.، Iovino، M. & ريبا، A. (1983): القطعة الموسيقية électrophysiologique دي لا carence magnésique دو الفئران. المغنيسيوم 2، 299-312.
69. Depoortere، H.، Francon، D. & Llopis، J. (1993): الآثار المترتبة على اتباع نظام غذائي نقص المغنيسيوم على النوم في الفئران. Neuropsychobiology 27، 237-245.
70. دوك، M.، دوك، ML، فور، G.، Grandelaude، X. والمر، MM (1980): مستويات المغنيسيوم في الدم ومتلازمة فرط الاستثارية العصبي. في:. المغنيسيوم في الصحة والمرض محرران M. Cantin & MS Seelig، ص 777-784. نيويورك: الطيف.
71. Mazotta، G.، Sarchielli، P.، البرتي، A. & Gallai، V. (1996): اختبار الدماغية Electromyographic وداخل الخلايا وخارج الخلوي تركيز المغنيسيوم في الصداع النصفي والتوتر من نوع الصداع الصداع 36، 257 -261.
72. سوانسون، DR (1988): الصداع النصفي والمغنيسيوم: أحد عشر اتصالات المهملة. Perspect. بيول. ميد. 31، 526-557.
73. رمضان، NM، هالفورسون، H.، فاندي، لينده، AMQ، ليفين، SR، Helpern، JA وولش، KM (1989): انخفاض المغنيسيوم في المخ في الصداع النصفي، الصداع 29، 590-593.
74. توماس، J.، توماس، E. & قبر، E. (1992): الاتصالات الأولية: المصل وتركيزات كرات الدم الحمراء والصداع النصفي ماغنس. احتياط 5، 127-130.
75. Sarchielli، P.، Coata، G.، فلورنسا، C.، Morucci، P.، Abbritti، G. & Gallai، V. (1992): مصل ومستويات المغنيسيوم اللعابية في الصداع النصفي والتوتر من نوع الصداع. يؤدي إلى مجموعة من المرضى البالغين. عينة الدراسة 13، 94-98.
76. Mauskop، A.، الالترا، BT، كراكو، RQ والالترا، BM (1993): نقص في المصل المتأينة المغنيسيوم، ولكن ليس المغنيسيوم الإجمالي في المرضى المصابين بالصداع النصفي: دور محتمل للالمتأينة كا / المتأينة نسبة المغنيسيوم الصداع 33، 135-138.
77. Gallai، V.، Sarchielli، P.، Morucci، P. & Abbritti، G. (1994): محتوى المغنيسيوم من خلايا الدم وحيدات النوى في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي. صداع 34، 160-165.
78. Mauskop، A.، الالترا، BT، كراكو، RQ والالترا، BM (1994): الصداع اليومي المزمن. مرض واحد أو اثنين. دور التشخيص من المصل المغنيسيوم المتأين. عينة الدراسة 14، 24-28.
79. سميتس، MC، فيرنوي، CB، سوفرين، JHM وفيراري، MD (1994): المغنيسيوم بين الخلايا والبلازما في الصداع النصفي مفلوج العائلية والصداع النصفي مع وبدون هالة. صداع 14، 29-32.
80. توماس، J.، قبر، E.، توماس، E. & فور، G. (1994): علاج الصداع النصفي عن طريق تناول المغنيسيوم عن طريق الفم وتصحيح عضلات شدقي وجهي وعنق الرحم كأثر جانبي لعدم التوازن الفك السفلي؛ ماغنس. احتياط 7، 123-127.
81. Saurian، S.، Arnaldi، C.، دي كارلو، L.، Arcudi، D.، Mazzotta، D.، Battistella، PA، سارتوري، S. & Abbasciano، J. (1995): مصل وخلايا الدم الحمراء مستويات المغنيسيوم في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي الأحداث. صداع 35، 14-16.
82. ويلش، KMA ورمضان، NM (1995): الميتوكوندريا والمغنيسيوم والصداع النصفي. J. Neurol. الخيال العلمي. 134، 9-14.
83. إيفرز، S.، سور، B. & Staschewski، F. (1996): المغنيسيوم في علاج على المدى الطويل من الصداع النصفي: دراسة مفتوحة، المتوقعة وغير خاضعة للرقابة. في: الأبحاث الحالية في المغنيسيوم، محرران MJ هالبيرن & J. Durlach، ص 359-362. لندن: جون Libbey.
84. توماس، J. Sebille، S.، Millot، JM، أرنو، M.، Delabroise، AM، Millart، H.، توماس، E.، قبر، E. & Manfait، M. (1996): بين الخلايا مجانا و مجموع المغنيسيوم في الخلايا اللمفاوية من مرضى الصداع النصفي: تأثير الماغنسيوم كمية المياه الغنية بالمعادن (abst). ماغنس. احتياط 9، 243.
85. كوكس، IM، كامبل، MJ & داوسن، D. (1991): الأحمر المغنيسيوم خلايا الدم ومتلازمة التعب المزمن انسيت 337، 757-760.
86. Durlach، J. (1992): متلازمة التعب المزمن ونقص المغنيسيوم الأساسي المزمن ماغنس. احتياط 5، 68.
87. Moorkens، G.، Manuely، Deenoy، B.، Vertommen، J.، Meludu، S.، نوح، M. & دي ييو، I. (1996): نقص المغنيسيوم في عينة من السكان البلجيكي عرض مع أعراض موحية من متلازمة التعب المزمن (abst). ماغنس. احتياط 9، 242.
88. كيروف، GK، البتولا، NJ، ستيدمان، P. & رمزي، RG (1994): مستويات المغنيسيوم البلازما في عدد السكان من المرضى النفسيين: العلاقة مع أعراض Neuropsychobiology 30، 73-78.
89. Tuchendria، E.، Pacamaru، I.، Paradopol، V.، دودا، R.، لازلو، L. & روسو، L. (1996): العجز المغنيسيوم: عامل مسبب محتمل لبعض النزعات العصبية في الأشخاص كبار السن ( abst). ماغنس. احتياط 9، 232-233.
90. Durlach، J. (1990): نضوب المغنيسيوم ومرض الزهايمر ماغنس. احتياط 3، 217-218.
91. رومانو، TJ & ستيلر، JW (1994): نقص المغنيسيوم في متلازمة الألم العضلي الليفي. J. نوتر. ميد. 4، 165-167.
92. Clauw، DJ، وارد، K.، ويلسون، B.، كاتز، P. & راجان، SS (1994): نقص المغنيسيوم في فرط الحمضات، ألم عضلي متلازمة: تقرير تحسن سريري والكيمياء الحيوية مع تخمة التهاب المفاصل الروماتيزم 37، 1331-1334.
93. Eisinger، J.، Plantamura، A.، ماري، PA & Ayavou، T. (1994): السيلينيوم والمغنيسيوم الوضع في فيبروميالغيا. ماغنس. احتياط 7، 285-288.
94. Eisinger، J.، زكاريان، H.، Pouly، E.، Plantamura، A. & Ayavou، T. (1996): peroxidations البروتين، ونقص المغنيسيوم وفيبروميالغيا ماغنس. احتياط 9، 313-316.
95. Popoviciu، LBA، Delast-Popoviciu، D.، ألكسندريسكو، A.، Petrutiu، S. & Bagathal، I. (1993): السريرية، EEG، دراسات electromyographic وpolysomographic في متلازمة تململ الساقين الرومانية J. Neurol. الطب النفسي 31، 55-61.
96. ميردال، U.، ليبرت، J.، Edvinsson، L.، أيكمن، R.، Hedner، T.، نيلسون، H. & Ringqvist، I. (1994): MgSO 4 انخفاض ضخ تعميم الكالسيتونين الببتيد الجينات ذات الصلة (CGRP) في النساء مع ظاهرة رينود الابتدائي. كلين. الفيزيولوجيا. 14، 539-546.
97. Durlach، J. (1995): نضوب المغنيسيوم، نقص المغنيسيوم والربو ماغنس. احتياط 8، 403-405.
98. ريلاندر، R.، داهلبرغ، C. و، Rubenowitz، E. (1997): مكملات المغنيسيوم يقلل الاستجابة مجرى الهواء بين الموضوعات مفرط التفاعلية. ماغنس. الثور. 19، 4-6.
99. Ismagilov، MF، Tananov، AT & Kurmyshkin، AA (1992): HLA المستضدات بالأشخاص ميالا إلى كثرة Sympatho الكظرية النوبة. زكية. Nevropatol. Psikhiatr. في Imeni Korsakova 92، 35-37.
100. Cippola، C.، Occhionero، T.، Orciari، P.، لوغو، G. & D'antvono، G. (1990): pidolate المغنيسيوم في علاج التهاب الأنف التحسسي الموسمي. ماغنس. احتياط 3، 109-112.
101. مكوي، H. & كيني، MA (1992): المغنيسيوم والوظيفة المناعية: النتائج الأخيرة ماغنس. احتياط 5، 281-294.
102. Mansmann الابن، HC (1995): (. abst). المتزامن نقص المغنيسيوم normomagnesemic في الممارسة الحساسية 8، (الملحق. 1) 49-50.
103. مكوي، H. & كيني، MA (1996): التفاعلات بين المغنيسيوم وفيتامين D: الآثار المحتملة في الجهاز المناعي. ماغنس. احتياط 9، 185-203.
104. Kozielec، T.، Starobrat-هيرميلين، B. & Kotkowski، L. (1996): تأثير نقص المغنيسيوم في الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD). (abst). ماغنس. احتياط 9، 244.
105. شميت، ME، Kruesi، MJP، إيليا، J.، Borcherding، BG، إيلين، RJ، حسيني، JM، Mcfarlin، KE & همبرغر، S. (1994): تأثير ديكستروأمفيتامين وميثيل على الكالسيوم والمغنيسيوم تركيز في الفتيان مفرط. لطب النفسي الدقة. 54، 199-210.
106. Ratzman، GW (1995): اضطرابات وظيفية الخضري، التصرف كزازي واضطرابات في توازن المغنيسيوم في الأطفال والمراهقين. (abst.) ماغنس. الثور. 17، 139.
107. Schimatschek، HF، CLASSEN، HG، Baerlocher، K.، Thoni، H. & يندت، B. (1995): دليل على وجود مكملات المغنيسيوم عن طريق الفم، في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات عصبي إنباتي hypomagnesemic الوظيفية، والنتائج من العيادات الخارجية، والعشوائية عديد المراكز ، activeplacebo تسيطر محاكمة التعمية المزدوجة. (abst). ماغنس. الثور. 17، 139.
108. Schleir، E.، Schelhorn، D. & GROH، F. (1991): دراسات كيميائية حيوية في الأطفال التأتأة. Otolaryngol. بول. 45، 141-144.
109. Durlach، J.، Durlach، V.، Rayssiguier، Y.، Ricquier، D.، Goubern، M.، بيرتن، R.، بارا، M.، Guiet البراء، A.، الزيتون، G. & Mettey ، R. (1991): المغنيسيوم والحرارية التنظيم I. الوليد والرضيع. غير المفاجئ متلازمة الموت والمرض تعتمد على المغنيسيوم الانتقال من المواد الكيميائية إلى البدني الحرارية التنظيم؟ 4، 137-152.
110. Caddell، JL (1992): الفرضية: مفاهيم جديدة تتعلق الفيزيولوجيا المرضية للمتلازمة موت الرضع المفاجئ بسبب نقص المغنيسيوم صدمة. ماغنس. احتياط 5، 165-172.
111. Caddell، JL (1993): الفرضية: الصلات المحتملة بين متلازمة الضائقة التنفسية من حديثي الولادة المبكرة، ومتلازمة موت الرضع المفاجئ وصدمة نقص المغنيسيوم. ماغنس. احتياط 6، 25-32.
112. Lukacsi، L.، ينتنر، F.، Gimes، G.، Zsolnai، B. & سوموجي، J. (1993): محتوى المغنيسيوم من عضل الرحم البشري والمشيمة خلال مراحل مختلفة من الحمل وسوائل الجسم المختلفة في المدى. ماغنس. احتياط 6، 47-52.
113. Durlach، J. (1993): الموت من الطفولة إلى سن الشيخوخة ونقص المغنيسيوم هامشية الأمهات. متى ينبغي مواصلة المتابعة من عواقب نقص التغذية في فترة الحمل؟ ماغنس. احتياط 6، 297-298.
114. بوبيك، J.، Haussecker، H.، ديش، G.، Spatling، L. & CLASSEN، HG (1994): التقوية من foetotoxicity التي يسببها نقص المغنيسيوم عن نقص الحديد يصاحب ذلك والوقاية منه عن طريق إمدادات كافية عن طريق مياه الشرب . ماغنس. احتياط 7، 245-254.
115. Durlach، J. & Durlach، V. (1995): Combien دي المؤقتين faut ايل suivre ليه عواقب D'UN مشكلة nutritionnel gravidique؟ طظ ... قصر protéines، دو المغنيسيوم وآخرون دي لا مورت. المتوسطي. وآخرون نوتر. 31، 38-39.
116. Caddell، JL (1995): الفرضية: دور محتمل لنقص المغنيسيوم والنحاس في اعتلال الشبكية الخداج. ماغنس. احتياط، 8، 261-270.
117. Caddell، JL (1996): مراجعة الأدلة لدور نقص المغنيسيوم والنحاس ربما في الناخر الأمعاء. ماغنس. احتياط 9، 55-66.
118. Caddell، JL (1996): الأدلة على نقص المغنيسيوم في التسبب في خلل التنسج القصبي الرئوي (BPS). ماغنس. احتياط 9، 205-216.
119. كوستيلو، RB وموسر-فيون، PB (1992): استعراض تناول المغنيسيوم في كبار السن. وثمة سبب للقلق؟ ماغنس. احتياط 5، 61-68. 11
120. Rayssiguier، Y.، Durlach، J.، Gueux، E.، روك، E. & مازور، A. (1993): المغنيسيوم والشيخوخة. I. البيانات التجريبية، أهمية الضرر التأكسدي. ماغنس. احتياط 6، 369-378.
121. Durlach، J.، Durlach، V.، باك، P.، Rayssiguier، Y.، بارا، M. & Guiet البراء، A. (1993): المغنيسيوم والشيخوخة. II.البيانات السريرية: آليات سببية والعواقب المرضية من العجز المغنيسيوم في السن. ماغنس. احتياط 6، 379-394.
122. Simekova، A.، Zamrazil، V. & Cerovska، J. (1996): magnesiuria الصباح: تبعا للعمر والجنس. ماغنس. احتياط 9، 41-45.
123. سينغ، RB، نياز، MA. غوش، S. & راستوجي، V. (1996): دراسة وبائية لوضع المغنيسيوم ومخاطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي في سكان الريف والحضر المسنين في شمال الهند. ماغنس. احتياط 9، 165-172.
124. سينغ، RB، راستوجي، V.، سينغ، R.، نياز، MA، سريفاستاف، S.، أسلم، M. & سينغ، NK (1996): المغنيسيوم وفيتامين الوضع المضادة للأكسدة ومخاطر مضاعفات الشيخوخة في سكان الحضر المسنين. ماغنس. احتياط 9، 299-306.
125. بوجيو، V.، غيان، JG، مورو، D.، Durlach، J. & Klepping، J. (1986): تناول المغنيسيوم الغذائي بين الرياضيين الذكور في فرنسا. (abst). ماغنس. الثور. 8، 275.
126. Rayssiguier، Y.، Guezennec، CY وDurlach، J. (1990): البيانات التجريبية والسريرية جديدة على العلاقة بين المغنيسيوم والرياضة. ماغنس. احتياط 3، 93-101.
127. Ruddel، H.، فيرنر، C. & إيسينج، H. (1990): تأثير مكملات المغنيسيوم على بيانات الأداء في السباحين الشباب. ماغنس. احتياط 3، 103-107.
128. Stendig-ليندبرج، G.، فاكر، WEC & شابيرو، Y. (1991): الآثار على المدى الطويل من ذروة الجهود المضنية على المغنيسيوم في الدم، ونسبة الدهون والسكر في الدم لدى الرجال الصغار اصحاء. ماغنس. احتياط 4، 59-65.
129. Laires، MJ & ألفيس، F. (1991): التغييرات في البلازما وكرات الدم الحمراء والمغنيسيوم البولية مع ممارسة السباحة لفترات طويلة ماغنس. احتياط 4، 119-122.
130. Stendig-ليندبرج، G. (1992): هل القدرة على العمل المادية التي يحددها تركيز المغنيسيوم الأمثل J. الأساسية كلين. الفيزيولوجيا. Pharmacol. 3، 139-151.
131. Stendig-ليندبرج، G. (1992): الموت المفاجئ للرياضيين: هل هو نتيجة للتغيرات طويلة الأمد في المغنيسيوم في الدم والدهون والسكر في الدم J. كلين الأساسية. Physial. Pharmocol. 3، 153-164.
132. قرطبة، A.، إيسكانيرو، JF & خيمينيز، M. (1992): توزيع المغنيسيوم في الفئران بعد ممارسة الرياضة القصوى في الهواء وتحت ظروف نقص الأكسجين. ماغنس. احتياط 5، 23-27.
133. سينغ، RB، راستوجي، SS، غوش، S.، نياز، MA & سينغ، NK (1992): النظام الغذائي وممارسة التمارين الرياضية المعتدلة محاكمة (Damet): النتائج بعد 24 أسبوعا اكتا Cardiol. 47، 543-557.
134. مادسن، K.، بيدرسن، PK، Djurhuus، MS & كليتغارد، NA (1993): آثار عدمه على قدرة التحمل والتغيرات الأيضية أثناء ممارسة شاملة طويلة. J. تطبيق ورقة. الفيزيولوجيا. 75، 1444-1451.
135. Laires، MJ، ماديرا، F.، سيرجيو، J.، كولاكو، C.، فاز، C.، فيليسبيرتو، GM، نيتو، I.، Breitenfeld، L.، BICHO، M. & مانسو، C. ( 1993): دراسة أولية للعلاقة بين البلازما وكرات الدم الحمراء الاختلافات المغنيسيوم وبعض prooxidant المتداولة ومؤشرات المضادة للأكسدة في الجهد البدني موحد. ماغنس. الدقة. 6، 233-238.
136. Laires، MJ (1996): المغنيسيوم والرياضة. في: الأبحاث الحالية في المغنيسيوم. محرران MJ هالبيرن & J. Durlach، ص. 221-225. لندن: جون Libbey.
137. مونتيرو، CP، بالميرا، A.، فيليسبيرتو، GM، فاز، C.، رودريغز، A.، باراتا، J. & Laires، MJ (1996): المغنيسيوم والكالسيوم والعناصر النزرة ومستوى الدهون في اعبي الكرة الطائرة تدريب : تأثير التدريب. في: الأبحاث الحالية في المغنيسيوم محرران MJ هالبيرن & J. Durlach، ص. 231-235. لندن: جون Libbey.
138. بيريرا، D. Laires، MJ، مونتيرو، CP، Rabacal C.، ريبيرو، H.، فيليسبيرتو، G.، ميندونكا، C: فاز، C.، نونو، L.، دياس، M.، كارفاليو، E.، أفونسو، JS & فرنانديز، JS (1996): مكملات المغنيسيوم عن طريق الفم في لاعبي كرة القدم تدريبهم بشكل كبير وأثرها على القدرة على ممارسة الرياضة وlipoperoxidation. في: الأبحاث الحالية في المغنيسيوم. محرران MJ هالبيرن & J. Durlach، ص 237-241. لندن: جون Libbey.
139. مادسن، K.، Ertbjerg، P.، Djurhuus، MS & بيدرسن، PK (1996): محتوى الكالسيوم ومؤشر التحكم في الجهاز التنفسي الميتوكوندريا العضلات والهيكل العظمي أثناء ممارسة الرياضة والانتعاش. آم. J. الفيزيولوجيا. 271، E 1044-E 1050.
140. Durlach، J. (1988) إدمان الكحول المزمن. في: المغنيسيوم في الممارسة السريرية، أد. J. Durlach، ص. 120-133. جون ندن Libbey.
141. Gullestad، J.، Dolva، LO، Soyland، E.، مدير، AT، Falch، D.، Veirod، MB & Kjekshus، J. (1991): آثار العلاج المغنيسيوم عن طريق الفم في التعاطي المزمن للكحول في: المغنيسيوم في سريري الممارسة، أد. J. Durlach، ص. 405-409. لندن: جون Libbey.
142. Gullestad، L.، Olva، LO، المهد، AT، Falch، D. & Kjekshus، J. (1992): مكملات المغنيسيوم عن طريق الفم يحسن الأيض المتغيرات وقوة العضلات في المشروبات الكحولية. الإدمان على الكحول كلين. إكسب. احتياط 16، 986-990.
I43. Stendig-ليندبرج، G. (1974): نقص مغنيزيوم الدم في الاعتلال الدماغي الكحول اكتا Psychiatr. Scand. 50، 465-480.
144. Stendig-ليندبرج، G. & رودي، N. (1980): تحليل الانحدار التدريجي للدراسة مكثفة 1- سنة الهذيان الارتعاشي. اكتا Psychiatr. Scand. 62، 273-297.
145. Durlach، J. (1988): العجز المغنيسيوم في البول السكري. في: المغنيسيوم في الممارسة السريرية، أد. J. Durlach، ص. 156-169. لندن: جون Libbey.
146. جوسلين، S.، لينش، C.، والاس، R.، أولسون، D. & فان Hoesen، C. (1990): العلاقة بين معدلات وفيات السكري والشرب مستويات المغنيسيوم المياه في ولاية ايوا. ماغنس. تتبع إيليم. 8، 94-100.
147. Gullestad، L. جاكوبسن، T. & Dolva، LO (1994) - آثار العلاج المغنيسيوم على السيطرة على السكر والمعلمات الأيض في المرضى NIDDM السكري العناية 17، 460-461.
148. دي فالك، HW، Verkaaik، R.، فان ريجن، HJM، Geerdink، RA، Haalboom، JRE وStruyvenberg، A. (1996): 3 أشهر عن طريق الفم مكملات المغنيسيوم في المرضى التي تتطلب الأنسولين مع NID (نوع 2) مرض السكري السكري. في: الدقة الحالي. في المغنيسيوم. محرران MJ هالبيرن وJ. Durlach، ص. 117-119. لندن: جون Libbey.
149. Durlach، J.، بارا، M. & Guiet البراء، A. (1990): المغنيسيوم وعلاقته الأورام. في: أيونات المعادن والنظم البيولوجية، المجلد. 26. خلاصة وافية على المغنيسيوم ودوره في علم الأحياء والتغذية وعلم وظائف الأعضاء، أد. H. سيجل، ص. 546-578. نيويورك: مارسيل ديكر.
150. Durlach، J.، Guiet البراء، A.، بارا، M.، Rayssiguier، Y. وCollery، P (1990): السرطان وحالة المغنيسيوم. في: معدن الأيونات في البيولوجيا والطب. محرران P. Collery، LA بوارييه، M. Manfait وJC اتيان، ص. 40-44. لندن، باريس: جون Libbey-Eurotext.
151. GONELLA، M. & كالابريس، G. (1989): الحالة المغنيسيوم في المرضى الذين يعانون haemodialyzed مزمن: دور تركيزات المغنيسيوم ديالة ماغنس. احتياط 2، 259-266.
152. فيدمر، J.، ستيلا، N.، RAFFIN، Y.، Bovier، P.، جيلارد، JM، Hilleret، H. & تيسو، R. (1993): الدم المغنيسيوم، البوتاسيوم، الصوديوم، الكالسيوم والكورتيزول في المخدرات مرضى الاكتئاب مجانا. ماغنس. احتياط 6، 33-41.
153. Kisters، K.، شبيكير، C.، تيبل، M.، Wenserski، F. & زيديك، W. (1995): البلازما، الانقباضي وغشاء محتوى الماغنسيوم في القصور الكلوي. ماغنس. احتياط 8، 167-172.
154.7 قرطبة، A. (1995): الاختلافات من المغنيسيوم في الدم والزنك بعد الجراحة وبعد العملية الجراحية التعب. ماغنس. احتياط 8، 367-372.
155. فيدمر، J.، Henrotte، JG، RAFFIN، Y.، Mouthon، D. & Bovier، P. (1996): العلاقة مع متلازمة نقص الاستثارية والبلازما والمغنيسيوم كرات الدم الحمراء في العديد من مرضى الاكتئاب (abst.) ماغنس. احتياط 9، 245.

 

[رافت ابراهيم]

 

http://www.mgwater.com/dur33.shtml

 

[رافت ابراهيم]

 

http://bjp.rcpsych.org/content/204/4/306.full

https://translate.google.com.eg/tran...ull&edit-text=

تكتسب دور التغذية في علاج اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) الاهتمام الدولي؛ ومع ذلك، فقد العلاجات التي تركز بشكل عام فقط على تقييد النظام الغذائي أو المكمل مع المواد الغذائية في وقت واحد.
أهداف
للتحقيق في فعالية وسلامة صيغة المغذيات الدقيقة على نطاق واسع يتألف أساسا من الفيتامينات والمعادن، دون الأحماض الدهنية أوميغا، في علاج ADHD لدى البالغين.
طريقة
هذه تجربة عشوائية مزدوجة التعمية كلفت 80 البالغين الذين يعانون من ADHD في نسبة 1: 1 إما المغذيات الدقيقة (ن = 42) أو وهمي (ن = 38) لمدة 8 أسابيع (محاكمة مسجلة مع الاسترالي نيوزيلندا التجارب السريرية التسجيل: ACTRN12609000308291) .
النتائج
وأظهرت-القصد إلى علاج التحليلات الهامة فوارق بين المجموعتين لصالح علاج فعال على الذات ومقاييس ومعايير التقييم observer- ولكن ليس الطبيب-ADHD. ومع ذلك، تقيم الأطباء الذين يتلقون المغذيات الدقيقة كما تحسنت أكثر من تلك التي وهمي على الصعيدين العالمي وعلى أعراض ADHD. اللاحق التحليلات أظهرت أن لذوي المعتدل / اكتئاب حاد في الأساس، كان هناك تغيير أكبر في المزاج لصالح علاج فعال على الدواء الوهمي. لا توجد فروق ذات المجموعة في الأحداث السلبية.
النتائج
وتقدم هذه الدراسة دليلا أوليا لفعالية لالمغذيات الدقيقة في علاج أعراض ADHD في البالغين، مع لمحة السلامة مطمئنة.
اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو واحد من الاضطرابات النفسية الأكثر شيوعا التي تتميز ضعف في التركيز وكثرة الحركة والاندفاع 1 وتم تقدير انتشار المرض في البالغين بين 4 و 5٪. 2 وجاءت نتائج سيئة على المدى الطويل الأطفال ل وقد تم توثيق مرحلة البلوغ في كل العينات المعالجة وغير المعالجة. 3، 4 الاستجابة للأدوية أقل في البالغين الذين يعانون من ADHD بالمقارنة مع تلك الموجودة في الأطفال، وتظهر الظروف المرضية جنبا إلى جنب مع ADHD لدى البالغين لخفض الرد كذلك. 5 المخاوف بشأن الآثار الضارة للأدوية ، صعوبة الوصول إلى العلاج النفسي، وقد أسفرت انخفاض الاستجابات بسبب أمراض المصاحبة والنتائج المخيبة للآمال على المدى الطويل في كثير من الأفراد مع ADHD تسعى العلاجات البديلة. 6، 7 بصرف النظر عن بعض الدراسات السلبية في 1970s و 1980s، 8، 9 كان هناك تجدد مؤخرا في الاهتمام بشأن آثار التدخلات النظام الغذائي والمغذيات على أعراض ADHD. 10 مواضيع التحقيق يشمل تأثير الأطعمة المصنعة، 11 الحميات القضاء، 12 الأصباغ الغذائية، 13 الأحماض الدهنية الأساسية 14 وسوء التغذية المبكرة. 15 وعلى الرغم من هذا الاهتمام المتزايد، وعدد من تجارب قوية العشوائية المضبوطة اختبار التدخلات الغذائية غير قليل بالمقارنة مع دراسات عديدة من العلاجات بالعلاج النفسي. 16
هناك قاعدة أدلة توسيع المتعلقة بدور المغذيات الدقيقة (الفيتامينات والمعادن) في الفيزيولوجيا المرضية وإدارة الأعراض النفسية بما في ذلك المزاج والتوتر والتوحد. +17 - +19 الآليات المقترحة التي المغذيات الدقيقة يمكن أن تكون مفيدة للأمراض العقلية وتشمل وظيفتي العوامل المساعدة ل مختلف المسارات الأيضية في الدماغ، 20 تصحيح الأخطاء وراثي في استقلاب، 21 تحسين وظيفة الميتوكوندريا وعمل غشاء، 22 وتعزيز أداء الجهاز الهضمي صحي وتحسين امتصاص المواد الغذائية. 23 كل هذه الآليات المقترحة تدعم نهج واسع النطاق المغذيات بدلا من الفرد المغذيات (على سبيل المثال الزنك، الحديد)، ودرس طريقة أكثر نموذجية في علاج ADHD +24 - 26. ولكن النهج الذي أثمر متواضعة، وغالبا ما النتائج تتعارض 16 واحد فقط RCT ملثمين قامت بتقييم آثار من المواد الغذائية واسعة الطيف في ADHD . 27 أظهر الأطفال أخذ المكملات العشبية لمدة 4 أشهر أكبر تحسينات في اختبار المتغيرات من الاهتمام (توفا)، ولكن لم يكن كميا الجرعات ونوع من المواد الغذائية الفردية. وأفادت دراسات أخرى تقييم مجموعات المغذيات الدقيقة لعلاج ADHD فوائد إيجابية ولكن تم فتح التسمية، 28 - 30 تحليل قاعدة البيانات بأثر رجعي، 31 حالة تقارير 32. أو المريض تفضيل الدراسات 33 تعرض هذه الورقة أول مزدوجة التعمية، parallel- مجموعة RCT مصممة لتقييم فعالية وسلامة صيغة المغذيات الدقيقة واسع الطيف، EMPowerplus، مقارنة مع الدواء الوهمي في البالغين خالية من الدواء مع ADHD. وقد تم فحص هذه الصيغة المغذيات الدقيقة في أكثر من 20 دراسة نشرت لعلاج مختلف الأمراض النفسية، وقد وثقت أدلة على حد سواء بيانات السلامة القصيرة والطويلة الأجل 34 وتم فحص أكثر على نطاق واسع في ظروف نفسية من أي الفيتامينات صيغة أخرى / multimineral؛ 35 ولكن ، اعتبارا من بعد، وقد يجر أي محاكمات ملثمين على ذلك. وشملت التدابير فعالية موحدة تقرير المصير، تصنيف مراقب وجداول تصنيف الطبيب جذب انتباه، وفرط النشاط / الاندفاع، والمزاج، ونوعية الحياة والأداء النفسي العام.
طريقة

المشاركين ومعايير الدخول

تم تجنيد المشاركين في كانتربري، نيوزيلندا، في الفترة من مايو 2009 إلى مايو 2012 عبر إحالات من الخدمات العامة، الأطباء الخاص، والإحالة الذاتية بناء على الإعلانات. من 136 الإحالة، تم تعيين 80 من البالغين (سن ⩾16 عاما) مع ADHD في نسبة 1: 1-8 أسابيع من العلاج مع أي من المغذيات الدقيقة أو وهمي (الشكل 1). من العينة النهائية، كانت 44 (55٪) المشار ذاتيا، وتمت إحالة الباقي من قبل المتخصصين في مجال الصحة النفسية في المجتمع (مع عدم وجود فروق مجموعة لوحظ بين المجموعتين). وتمت الموافقة على الدراسة من قبل كل من اللجنة العليا جنوب والصحة والأخلاق الوطنية للإعاقة وجنة الأخلاقيات الإنسان في جامعة كانتربري. بعد وصفا كاملا لطبيعة التجريبية للمحاكمة وكذلك مراجعة العلاجات التقليدية المتاحة، تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من جميع المشاركين. وسجلت المحاكمة مستقبلا (الاسترالي نيوزيلندا التجارب السريرية التسجيل: ACTRN12609000308291).

• حمل الرقم
• فتح في علامة تبويب جديدة
• تحميل باور بوينت

تين. 1

CONSORT تدفق الرسم البياني.
ADHD، اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط.

واعتبرت الوحيد الأفراد الذين لا يتناولون أدوية نفسية (أي، الذين كانوا لمدة 4 أسابيع على الأقل خالية من الدواء). سمح المشاركون على مواصلة العلاجات النفسية (ن = 3) والمكملات الغذائية مثل الأحماض الدهنية الأساسية إذا جرعة وكثافة لم يتغير طوال مدة الدراسة (ن = 0). تم استبعاد المشاركين مع أي مما يلي: (أ) اضطراب عصبي التي تنطوي على الدماغ أو غيرها من وظيفة الجهاز العصبي المركزي (مثل الصرع)؛ (ب) الحامل والمرضع. (ج) دليل على مرض الغدة الدرقية غير المعالجة أو غير مستقر. (د) أي شذوذ معروف من عملية الأيض المعدنية (مثل داء ويلسون، الاصطباغ الدموى)؛ (ه) الكيمياء الحيوية الأساسية غير طبيعي أو أمراض الدم قيم المختبر والمقررة من قبل الطبيب الدراسة (AB)؛ أو (و) الحكم سريريا أن تكون عرضة لخطر الانتحار أو العنف. وأسفرت هذه المعايير في ثلاثة مشاركين استبعادها، كل ذلك بسبب عمل الدم غير طبيعي في الأساس. واعتبرت الأدوية لالظروف المادية بشكل فردي ولكن سمح عموما. اثنين كانوا يتناولون حبوب منع الحمل، واحد تم أخذ هرمون الغدة الدرقية واتخاذ واحد الستاتين.
أتيحت للمشاركين لتلبية معايير ADHD استنادا إلى مقابلة كونرز الكبار ADHD تشخيص DSM-IV (CAADID) 36، أو لمن هم دون سن 18 عاما (ن = 7)، والجدول الزمني للاضطرابات العاطفية والفصام لفي سن المدرسة للأطفال - الحاضر ونسخة مدى الحياة (كيدي-SADS-PL). 37 تم الحصول على معلومات عن الأعراض التاريخية لجميع المشاركين سواء بشكل مباشر من المشاركين إن أمكن أو من مراجعة بطاقات تقرير الماضية أو التقييمات النفسية (إن وجدت) أو إجراء مقابلات مع أفراد الأسرة لدعم المعلومات. بالإضافة إلى ذلك، أتيحت للمشاركين أن يكون هناك مستوى مرتفع (T -score> 65) على واحد أو أكثر من ثلاثة مستويات فرعية DSM-IV من كونرز الكبار بره ADHD التقييم (CAARS) 38 سواء على النفس أو الإصدارات مراقب. للمشاركين تحت سن 18 عاما، وتقييم كونرز الميزان للشباب وتم الانتهاء من الآباء والأمهات. 39 أربعة وثلاثون (42.5٪) من المشاركين تلقوا بالفعل تشخيص ADHD من غيرهم من المهنيين الصحة العقلية.
مقابلة منظم السريرية للاضطرابات DSM-IV-TR المحور الأول (SCID-I) 40 كانت تدار أيضا لتقييم الاضطرابات التي تحدث المشترك، وتحديد ما إذا كان اضطراب نفسي آخر قد يحسنون الحساب لأعراض ADHD. أدرجنا هادف المشاركين الذين يعانون من اضطرابات المحور الأول الأخرى، معترفا القيود ولكن تقديرا أيضا أن فائدة سريرية من النتائج ستكون أكثر وضوحا إذا كانت العينة ممثلة الأفراد المتضررين من ADHD. وأجريت المقابلات السريرية من قبل علماء النفس السريري أو طلاب علم النفس السريري الدراسات العليا. نوقشت جميع المشاركين من قبل فريق مع الطبيب العليا؛ 10٪ من المقابلات تم تصنيف مستقل، مع اتفاق 100٪ في التشخيص.

تقييم فعالية وسلامة

تم رصد جميع المشاركين من قبل طبيب نفسي أو علم النفس السريري كبار طالب دراسات عليا تحت إشراف طبيب نفساني مع وجها لوجه اجتماعات أو اتصالات هاتفية في زيارة الفرز، والأساس، والأسابيع 1 و 2 و 4 و 6 و 8 (أو نهاية الدراسة). في كل زيارة بعد الفحص، تم الانتهاء من الإجراءات التالية: (أ) الانطباع العام السريرية - تحسين (CGI-I) مقياس، 41 تنتج اثنان علامات: CGI-I-ADHD (يعكس التغير في أعراض ADHD) وCGI-I - الانطباع الكلي (التقاط التغير العالمي في عملها من الأساس، معترفا بأن الأفراد الذين يعانون من ADHD الحالي عادة مع العديد من الأعراض النفسية وراء ADHD)؛ (ب) مونتغمري-Åsberg الكساد مقياس تصنيف (مادرس)، 42 مقياس من 10 البند من قبل الطبيب المدربين الذين يعين تصنيف الخطورة لكل أعراض الاكتئاب على أساس المقابلة الشخصية التي يديرها. الموثوقية Interrater على مجموعة فرعية من هذه المقابلات (معامل الارتباط intraclass) قدرت ب 0.98. و (ج) تقييم عالمي للسير (GAF)، 1 مقياس رقمي (من 1 إلى 100) المستخدمة من قبل أطباء الصحة النفسية من تقييم الأداء العام للبالغين.
في الأساس، وفي 8 أسابيع، أكمل الطبيب أيضا:

• وCAARS - المراقب: فحص صفحة (CAARS-O: SV) 43 على أساس الانطباع الطبيب ليعمل على هذه البنود على مدى 8 أسابيع السابقة. يوفر هذا النطاق أربعة مستويات فرعية بما في ذلك DSM-IV الغفلة، DSM-IV فرط النشاط / الاندفاع وأعراض DSM-IV ADHD الإجمالية. يتم تحويل كافة الدرجات الخام إلى -scores T على أساس العمر والجنس. استخدام T -scores يجعل التفسيرات التغيير صلة أكثر سريريا.
• طولية الفاصل متابعة التقييم - المدى ضعاف سير أداة (LIFE-المتصدع)، 44 الذي يستكشف سير النفسي خلال الأسبوع السابق في أربعة مجالات: العمل، والعلاقات الشخصية والترفيه ورضا العالمي. كما يقيم كيفية عرقلة الأعراض النفسية هي في هذه المجالات.

في الأساس و 8 أسابيع (أو نهاية الزيارة الدراسية)، أكمل كل مشارك في CAARS المتمتعة بالحكم الذاتي، تقرير: نسخة طويلة (CAARS-S: L)، 43 الذي يتضمن ثلاثة مستويات فرعية DSM-IV لالغفلة، وفرط النشاط / الاندفاع وعدم الاهتمام المشترك وفرط النشاط / الاندفاع. وأخيرا، طلب من المشاركين شخص يعرفونه جيدا، وعادة ما يكون الزوج أو صديق أو أحد الوالدين، ليكون بمثابة مراقب واستكمال CAARS - المراقب مقياس: النسخة الطويلة (CAARS-O: L). 43 وعشرين (25٪) من المشاركين لدينا لم يكن لديك أي شخص قريب لهم الذين يستطع الحجم.
وتشمل المجالات الأخرى المقررة المتوقع المشاركين من الاستفادة يقاس عن طريق طرح كم المشارك المتوقع أن تحسن من 0 ('لا على الإطلاق') إلى 3 ('كثيرا')، وهو مختصر النظام الغذائي تناول الاستبيان (معدلة من بيكر وآخرون 45 تقييم الأنماط الغذائية بما في ذلك استهلاك الفواكه والخضروات، وجبة الإفطار، واستهلاك الوجبات السريعة وتناول الطعام عندما الكامل)، واستهلاك كل أسبوعين من الكحول والسجائر والكافيين والمخدرات غير المشروعة، والتحالف العلاجية المقررة من قبل المشاركين في نهاية المرحلة RCT باستخدام نسخة معدلة من الاستبيان مساعدة التحالف (حق)، 46 التي تتألف من خمسة بنود تقييم العلاقة العلاجية المتقدمة بين المشاركين والطبيب رصدها.
وقد تم تعريف الاستجابة للعلاج بداهة بطريقتين: (أ) النقص ⩾30٪، وهي نسبة التغير القياسي في تصنيفات ADHD المستخدمة في الأدب ADHD، 47 على أي من تقرير المصير CAARS الفروع الجانبية DSM-IV. و (ب) نهائي CGI-I - الانطباع العام إما 'كثيرا' أو 'كثيرا' تحسينها من أجل تقييم التحسن على الصعيد العالمي في جميع مجالات عملها.

الإجراءات

في الأساس واستكمال المحاكمة، كانت هناك اختبارات معملية لوظيفة الغدة الدرقية، ونسبة الدهون في الدم، البرولاكتين، السكر الصائم، تخثر الدم، والحديد، والزنك، وفيتامين D وفيتامين ب 12 ومستويات النحاس وتحليل البول والبول شاشة المخدرات. تم توزيع المشاركين عشوائيا للعلاج باستخدام تسلسل العشوائي الحاسوب ولدت. تم من قبل الصيدلي إعداد مجموعات الأدوية التي تحتوي على جميع الأدوية الدراسة اللازمة للتدخل 8 أسابيع مقدما. كان الصيدلي فقط الوصول إلى قائمة العشوائي حتى يتم الفصل فيها جميع بيانات الدراسة واستكملت قاعدة بيانات الدراسة ومؤمن. ضمنت هذه العملية المشاركين والمحققين وكان الأطباء يجهلون تخصيص العلاج المشارك.
بعد تأكيد الأهلية وأكمل تقييم أساسي، وتم تخصيص المشاركين في بالتتابع المقبل مرقمة عدة. المشاركون معاير تصل الجرعة أكثر من أسبوع إلى 15 كبسولات في اليوم الواحد، في ثلاث جرعات من 5 كبسولات، تؤخذ مع الطعام والماء. وكانت الصيغة المغذيات الدقيقة وهمي (انظر الجداول على الانترنت DS1 وDS2 للمكونات) متطابقة في المظهر. تضمن همي كمية صغيرة من الريبوفلافين لتقليد رائحة ولون البول المرتبطة مع الفيتامينات. تم جمع حبوب منع الحمل المستخدمة في كل تقييم للحصول على تقدير الالتزام. في كل زيارة، تلقى المشاركون على قسيمة البنزين NZ $ 10 لتغطية تكاليف السفر. لم يتم تقديم أي تعويضات أخرى. وعرضت المشاركون رسائل نصية اليومية لتذكيرهم أن تأخذ حبوب منع الحمل (اختار 36 (45٪) من المشاركين لهذه). انحرفت إجراءات قليلا أثناء الزلازل كرايستشيرش (4 سبتمبر 2010 و22 فبراير 2011) لمدة 11 (14٪) من المشاركين، الذين تم تسليمها شخصيا أو بالبريد وتابعت مقابلات هاتفية حبوب منع الحمل.

حجم العينة

أتاحت واحد ذراع دراسة تجريبية المفتوح التسمية باستخدام الصيغة المغذيات الدقيقة أساس لتقدير حجم العينة. 30 واستنادا إلى داخل المجموعة أحجام اعتبارا من هذه الدراسة التجريبية التي تتراوح بين 0.90 و 1.70، كان مطلوبا حجم عينة من 36 مشاركا في كل مجموعة (α 2 الذيل = 0.05) للكشف عن دلالة إحصائية أحجام تأثير بين-مجموعة من 0.67 أو أكثر مع 80٪ من الطاقة. هذه الآثار أحجام الحد الأدنى تقريبي سريريا فروق ذات دلالة إحصائية لقياس النتائج الأولية. السماح لمعدل الاستنزاف المتوقع 10٪، وتم توظيف 80 مشاركا.

تحاليل احصائية

حددت مقاييس النتائج الأولية ثلاثة بداهة ويعكس طيف واسع من الأعراض ADHD كانت CAARS (النفس، مراقب والطبيب جداول DSM)، CGI ومادرس. وتمت مقارنة التغييرات من خط الأساس إلى نهاية المعاملة بين مجموعات عشوائية باستخدام ANCOVA تدابير المتكررة، مع مستوى خط الأساس بأنه متغيرا. تغيير التدابير (تصنيف CGI-I) المقررة في نهاية العلاج قورنت باستخدام باتجاه واحد ANOVA. وقد لخصت آثار العلاج عن طريق فروق وفواصل الثقة 95٪ الناتجة عن نماذج ANCOVA / ANOVA. وتمت مقارنة النتائج الفئوية بين المجموعات باستخدام اختبارات خي مربع مع نسب الأرجحية (نسب الأرجحية) وفترات الثقة 95٪. وتمت مقارنة معدلات الحدث السلبية بين مجموعات العلاج باستخدام الاختبارات فيشر الدقيق. وأجريت جميع التحاليل على (ITT) أساس نية إلى علاج. بالنسبة لأولئك المشاركين عدم اكتمال المحاكمة، استخدمت بيانات من التقييم النهائي (والذي قد يكون خط الأساس). وأجريت التحليلات الثانوية على جميع النتائج باستخدام مجموعة التحليل لكل بروتوكول. وكانت جميع الاختبارات الذيل يومين، وP -values ​​تعتبر أقل من 0.05 ذات دلالة إحصائية.

النتائج

في المجموع، أعطى 80 مشاركا عن علم وتم اختيارهم بصورة عشوائية، و 42 إلى مجموعة من المغذيات الدقيقة و 38 لمجموعة العقار الوهمي. وبصرف النظر عن خلل كبير في نسبة الجنس (χ 2 (1، ن = 80) = 7.6، P = 0.006) واضطرابات القلق الحالي (χ 2 (1، ن = 80) = 4.5، P = 0.03)، المجموعتين كانت مطابقة تماما (الجدول 1). ما يزيد قليلا كان نصف العينة تاريخ من تناول الأدوية النفسية، منها 13 (16.3٪) فقط قد تم وصفه المنشطات، 8 (10٪) قد تم وصفه المنشطات ودواء آخر للأمراض النفسية (مثل مضادات الاكتئاب، مزيل القلق)، و 20 (25٪) قد تم وصفه دواء للأمراض النفسية غيرها من المنشطات. أربعة عشر (17.5٪) من المشاركين تلقوا دواء وهو طفل (تحت 16). لم الأربعة المشاركين في مجموعة المغذيات الدقيقة لم يكمل الدراسة؛ واحد وضعت الساركويد في الأسبوع 4 وانسحب، والثلاثة المتبقية سحبت في الأسابيع 2 و 4 و 6. اثنان من المشاركين في المجموعة الثانية لم يكمل الدراسة؛ سواء انسحبت في الاسبوع 2 (الشكل 1). كان اخفاء المشارك الناجح، مع عدم وجود فروق المجموعة في ما يعتقد المشاركون أنهم كانوا يتلقون. يعتقد عدد أكبر من المشاركين أنهم يأخذون الدواء الوهمي (64.3٪ في المجموعة المغذيات الدقيقة، 65.8٪ في المجموعة الثانية).

• عرض منبثقة
• عرض مضمنة

الجدول 1

الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية من المشاركين في الدراسة

نتائج الفعالية الأساسية

وأظهرت-القصد إلى علاج التحليلات الاختلافات مجموعة كبيرة لصالح العلاج في المغذيات الدقيقة على النفس والأعراض مراقب CAARS DSM ADHD مجموع الفروع الجانبية، ولكن ليس على CAARS تقييمات الأطباء السريريين (الشكل 2). ومع ذلك، استنادا CGI-I ADHD (الشكل 3) وCGI-I - الانطباع العام والأطباء مصنفة أعراض ADHD والتغير العالمي على أنها أكثر تحسنت في المشاركين أخذ صيغة المغذيات الدقيقة مقارنة مع الدواء الوهمي. لا توجد فروق ذات المجموعة في عشرات مادرس (الجدول 2). لم تتغير الفروق الملحوظة بين المجموعات عندما أدرجت بين الجنسين وجود اضطراب القلق كمتغيرات. وتراجعت أحجام تأثير فروق ذات دلالة إحصائية في المتوسط ​​إلى مجموعة كبيرة (0،46-0،67).

• حمل الرقم
• فتح في علامة تبويب جديدة
• تحميل باور بوينت

تين. 2

تحسن على كونرز الكبار ADHD مقياس تصنيف (CAARS) أعراض DSM-IV الفروع الجانبية الكلي عبر ثلاثة صحفيين (النفس، مراقب والطبيب) والجماعات.

• حمل الرقم
• فتح في علامة تبويب جديدة
• تحميل باور بوينت

تين. 3

في المائة في كل مجموعة الوقوع في فئات مختلفة تحديد مدى التغير مسبقا لمرحلة ما بعد المحاكمة للمجموعة الصيغة ضد المجموعة الثانية المغذيات الدقيقة على أساس الانطباعات العالمية السريرية - تحسين في نقص الانتباه وفرط الحركة أعراض (CGI-I-ADHD) العشرات.

• عرض منبثقة
• عرض مضمنة

الجدول 2

خط الأساس ونشر بيانات 8 أسابيع على مقاييس النتائج الأولية والثانوية ل

النتائج ذات الصلة العلاج الأخرى

واتساقا مع هذه النتائج على ADHD مجموع الدرجات أعراض أو النية، إلى علاج التحليلات كشف الاختلافات مجموعة كبيرة بشكل منفصل لكل من الاهتمام (تستند فقط على تقرير المصير) على أساس كل من الذات ومراقب التقرير، ولكن فقط اتجاها يعتمد وفرط النشاط / الاندفاع ( على تصنيفات الأطباء السريريين). كما أظهرت مجموعة من المغذيات الدقيقة أكبر التحسين الشامل على أساس درجة GAF، ولكن ليس على LIFE-المتصدع (الجدول 2). في بروتوكول لكل التحليلات، باستثناء المشاركين الذين انسحبوا قبل 8 أسابيع (ن = 6)، وتفسيرات إحصائية لم تتغير عن أي نتائج. A استكشاف المزيد من عشرات مادرس كشفت فرق كبير لصالح المجموعة المغذيات الدقيقة عندما عينة فرعية من أولئك الذين يعانون من الاكتئاب المعتدل أو الشديد في الأساس (مادرس يسجل ⩾20) 51 تم فحص (مجموعة المغذيات الدقيقة: ن = 11، Δ = 9.5 SE = 2.7 ؛ المجموعة الثانية: ن = 10، Δ = 5.1 SE = 2.0، P = 0.039، حجم التأثير (ES) = 0.64؛ الشكل 4.).

• حمل الرقم
• فتح في علامة تبويب جديدة
• تحميل باور بوينت

تين. 4

التغيير في مونتغومري-Åsberg الكساد مقياس تصنيف (مادرس) درجات ما قبل المحاكمة تسيطر على الرد على العشوائية (RCT) لأولئك الذين دخلوا محاكمة الاكتئاب المعتدل عبر مجموعات.

الاستجابة للعلاج

في نهاية المرحلة، 27 (64.3٪) من تلك الموجودة في الخامس مجموعة من المغذيات الدقيقة 14 (36.8٪) في المجموعة الثانية أظهرت انخفاضا ⩾30٪ من خط الأساس (χ 2 (1، ن = 80) = 6.014، P = 0.014) على الفروع الجانبية واحد على الأقل من CAARS (OR = 3.1، 95٪ CI 1،2-7،7). وعلاوة على ذلك، 20 (47.6٪) من تلك الموجودة في الخامس مجموعة من المغذيات الدقيقة 8 (21.1٪) في المجموعة الثانية (χ 2 (1، ن = 80) = 6.189، P <0.013) وكانت 'كثيرا' إلى 'كثيرا' تحسن على CGI-I - الانطباع الكلي (OR = 3.4، 95٪ CI 1،3-9،2).

السلامة والتقيد

لم معدلات الأحداث السلبية الأكثر شيوعا لا تختلف بين المغذيات الدقيقة والجماعات وهمي (الجدول 3). مستويات البرولاكتين كانت تتجه أعلى في مجموعة المغذيات الدقيقة (P = 0.006)، يتصاعد من متوسط ​​191-222، ولكن لا يزال ضمن نطاق السريري العادي 50-350 ميكرو وحدة / لتر (إناث) و50-550 ميكرو وحدة / لتر (ذكور ). لم يتم العثور على الاختلافات مجموعة أخرى في الشاشات الكيمياء وأمراض الدم السلامة (جدول 4)، واعتبرت التغييرات أي فرد في هذه التدابير هامة سريريا.

• عرض منبثقة
• عرض مضمنة

الجدول 3

آثار المعالجة الطارئة السلبية التي أبلغ عنها لا يقل عن 5٪ من المشاركين من قبل مجموعة العلاج أثناء المحاكمة

• عرض منبثقة
• عرض مضمنة

الجدول 4

بيانات خط الأساس وبعد 8 أسابيع على نتائج فحص الدم ل

كان معدل الالتزام الكلي (أي أخذ الجرعات المطلوبة) 94.6٪ (SD = 6.9) لمجموعة من المغذيات الدقيقة و95،8٪ (SD = 10.1) عن المجموعة الثانية على أساس تقرير المصير و96،4٪ (SD = 8.9) ل مجموعة المغذيات الدقيقة و 92.1٪ (SD = 18.6) عن المجموعة الثانية على أساس التهم حبوب منع الحمل. وأظهرت فحوصات المواد الغذائية الاختلافات مجموعة كبيرة في التغييرات لفيتامين D (P = 0.002)، B 12 (P <0.001) وحمض الفوليك (P <0.001) مستويات في اتخاذ هذه الصيغة المغذيات الدقيقة وجود مستويات أعلى في نهاية الدراسة (جدول 4). ارتفعت فقط ب 12 مستويات خارج نطاق المرجعية في مجموعة المغذيات الدقيقة.

المتغيرات الأخرى

لا توجد فروق ذات المجموعة في يسيئون استعمال الكحول (ن = 7 (16.7٪) مجموعة المغذيات الدقيقة، ن = 5 (13.2٪) المجموعة الثانية)، الحشيش المستخدمين (ن = 6 (14.3٪) مجموعة المغذيات الدقيقة، ن = 3 (7.9٪) المجموعة الثانية)، ومعدلات المدخنين (ن = 9 (21.4٪) مجموعة المغذيات الدقيقة، ن = 4 (10.5٪) المجموعة الثانية)، والنظام الغذائي وتقييم المشاركين التحالف العلاجية والمتوقع بين المجموعتين.

مناقشة

هذه الدراسة هي الأولى مزدوجة التعمية RCT للتحقيق في فعالية وسلامة صيغة فيتامين / المعدنية ذات قاعدة عريضة في علاج ADHD لدى البالغين. أثبتنا أن العلاج المغذيات الدقيقة التي يسببها إحصائيا تحسينات قوية في عدة مؤشرات، من أعراض ADHD لتقييم عالمي للعمل، مقارنة مع العقار الوهمي، مع أحجام تأثير تتراوح 0،46-0،67. على وجه التحديد، أفاد المشاركون أخذ صيغة المغذيات الدقيقة أكبر تحسن في كل من الغفلة وفرط النشاط / الاندفاع مقارنة مع الذين تناولوا علاجا وهميا. وقد لوحظ تحسن في فرط النشاط / الاندفاع أيضا المراقبون. لم الأطباء لا تراعي الاختلافات المجموعة على مقاييس ومعايير التقييم ADHD أو مقياس LIFE-المتصدع، ولكن ذكرت أكبر تحسينات الأداء العالمية على أساس GAF، CGI-I-ADHD وCGI-I - الانطباع العام.
النتائج مختلفة في جميع أنحاء صحفيين على الاهتمام تسلط الضوء على الصعوبات في قياس اهتمام، والذي هو عادة أكثر صعوبة لمراقبة من التغيرات السلوكية بشكل موثوق. وعلاوة على ذلك، في أماكن أخرى قمنا بتوثيقها أن الأمر قد يستغرق أكثر من 8 أسابيع لعشرات الانتباه إلى انخفاض في نطاق غير السريري عندما قد يكون أكثر وضوحا للآخرين. 30 وعلى الرغم من وجود فرق مجموعة كبير على تقرير المصير للاهتمام، حقيقة أن عشرات في مجموعة المغذيات الدقيقة ظلت الأسئلة مرتفعة الأهمية السريرية لهذه النتائج. وعلى النقيض من الغفلة، استنادا إلى المتوسط ​​عبر المقيمون، تم تخفيض درجات فرط النشاط / الاندفاع في نطاق غير السريري العادي مع إدارة المغذيات الدقيقة ولكن ليس وهمي. / كان الاندفاع عدم وجود فرق المجموعة في تصنيفات الأطباء السريريين على فرط النشاط في المقابل في تقرير المصير ومراقب تصنيفات التغيير؛ هذا الاختلاف قد يعكس جزئيا انخفاض القوة للكشف عن حجم التأثير أكثر تواضعا (0.40). وعلاوة على ذلك، الأطباء يكون أقل البيانات المتوفرة لديها لجعل التقييم بالنظر إلى النقص النسبي في الوقت الذي يقضيه مع الفرد (ساعة كل أسبوعين 2)، وربما أدى إلى مزيد من تقديرات متحفظة للتغيير. على الرغم من أن كثيرا ما ينظر الأطباء بأنها أعظم الموضوعية، وبالتالي غالبا ما ينظر إليها تصنيفاتها كما أكثر موثوقية وقيمة من التقارير الذاتي والمراقبة، أنها ليست سوى مشارك و / أو مراقب الذين يعانون ومراقبة الأعراض على أساس يومي. وعلاوة على ذلك، الطعن على تحليل تلوي حديث للرأي أن التقييم الذاتي ليست مفيدة عن التصنيفات الطبيب في البحوث ADHD، وجدت أن التقييم الذاتي كانت أكثر اتساقا عبر دراسات من تقييمات مراقب، وبالتالي، لا ينبغي لنا أن الإفراط في الاعتماد على مراقب الدرجات لتقييم التغيير المرتبطة مع العلاجات ADHD. 52
التحسينات في التدابير العالمية من سير تشير إلى أن، في حين استمرت الأعراض ADHD إلى حد ما، تظهر معالجة المغذيات الدقيقة لصالح مجموعة متنوعة من مجالات الأداء النفسي. قد تبدو هذه النتيجة من المستغرب، ولكن يتسق مع آليات افترض العمل 20، 21، 35 فضلا عن الدراسات الدولية تظهر فائدة الصيغة المغذيات الدقيقة في علاج مجموعة واسعة من الاضطرابات النفسية. 29، +53 - +57 علاوة على ذلك، في هذه الدراسة، تم العثور على العلاج المغذيات الدقيقة لتكون متفوقة على همي في البالغين ADHD مع نسبة عالية من الاضطرابات المرضية (56٪)، والسكان التي تم توثيقها لانخفاض معدلات الاستجابة للعلاج من البالغين الذين يعانون من ADHD الوحيد. 5
ونلاحظ أيضا أن عدد متساو من المشاركين في كلا المجموعتين ظنوا أنهم كانوا يتلقون العلاج الوهمي، لذلك كان من غير المرجح أن نزح من آثار المتوقع التغيرات الملحوظة. والواقع أن الغياب النسبي للآثار جانبية قد تكون لعبت دورا في هذه التصورات. ونتيجة لهذا التغيير بطيئة نسبيا لاحظ مع المغذيات الدقيقة مقارنة مع الأدوية القياسية المستخدمة في علاج ADHD (أي المنشطات)، فمن الممكن أيضا أنه على الرغم من التغير يحدث، كان المشاركون يسوا على بينة من التغيير وبالتالي يعتقد أنهم كانوا على الدواء الوهمي. ومع ذلك، ونحن أيضا لاحظت أن بعض المشاركين الذين أبلغوا عن تحسينات كبيرة في أدائها لا يزال يعتقد أنها قد اتخذت همي، مشيرا إلى أن الفيتامينات والمعادن بمفردها لا يمكن أن تحقق هذه الآثار الكبيرة. وعلاوة على ذلك، التخمين في توزيع المجموعة قد نخلط 'فعالية حقيقية'، 58 في أن الأفراد الذين يعتقدون أنهم يحصلون على الدواء الوهمي تميل إلى إظهار معدلات الاستجابة خفضت.
ولوحظ اتجاه نحو التحسن في مادرس معدلات الاكتئاب مع العلاج المغذيات الدقيقة (P = 0.078، ES = 0.41). ومع ذلك، كان مستوى خط الأساس من الاكتئاب في مجمل العينة منخفضة نسبيا (يعني 15.8). اللاحق التحاليل كشفت عن وجود فائدة من المغذيات الدقيقة للبالغين مع معتدلة إلى الاكتئاب الحاد، وهي نتيجة تتفق مع الهيكل الإقليمي الأخرى التي تظهر فائدة من المغذيات الدقيقة في تحسين المزاج. 59، 60
الزلازل كانتربري، والتي أثرت بشكل مباشر العديد من المشاركين في هذه الدراسة، قد قلل معدلات الاستجابة والرضا عن الحياة المتضررين، كما كان لهذه الزلازل الكبرى تأثير واسع على الرفاه في المجتمع، 61 وكذلك الوظائف المعرفية بما في ذلك الاهتمام. 62 ومع ذلك، لدينا وكان معدل التسرب منخفضة بنسبة 7.5٪ (ن = 6)، وكان الالتزام مرضية (95٪).
يميل الكثيرون أن نسأل التي هي المكونات النشطة من الناحية النفسية في صيغة معقدة. هذا نهج متعدد المقومات يتحدى الفهم التقليدي في أن العلاجات الطبية تميل إلى التعامل مع متغير واحد (الدواء) في وقت واحد؛ ومع ذلك، استراتيجية واحدة المقومات لعلاج الغذائية هي على خلاف مع علم وظائف الأعضاء البشرية كما يتطلب الأداء الأمثل وجود جميع العناصر الغذائية في التوازن بدلا من المغذيات واحد قدمت في الجرعات العالية. 63 وبالفعل، فقد أسفرت الدراسات احدة بالمغذيات النتائج متواضعة، 16 في حين أن الأنشطة الأوسع نطاقا قد تكون واعدة أكثر. 29 - 33 و-مرض واحد، حل المغذيات واحدة للمرض قد عفا عليه الزمن الأرجح، وربما تحتاج لتحل محلها النموذج الذي يستجيب لطيف واسع من الاحتياجات الغذائية الإنسان. 64 الصيغة المستخدمة في هذه الدراسة كان كل الفيتامينات (باستثناء فيتامين K) و 16 المعادن. A النظر في بعض المكونات والدور الذي تلعبه في الأيض في المخ يسلط الضوء على أهمية مجموعة واسعة من المواد الغذائية وقد يساعد على تفسير آثار غير محددة تظهر المغذيات أن يكون على الأعراض النفسية. على سبيل المثال، بيريدكسال 5'-الفوسفات (فيتامين B 6) بمثابة العامل المساعد لتركيب حمض غاما أمينو زبدي والسيروتونين والدوبامين. 5-ميثيل تتراهيدروفولات (فيتامين B 9) تجدد tetrahydrobiopterin، وهو أمر ضروري لتشكيل الناقلات العصبيه.وظائف الحديد في نظام الانزيم تشارك في إنتاج السيروتونين، النورادرينالين، الأدرينالين والدوبامين، وهي عامل مساعد في عملية التمثيل الغذائي للالتيروزين إلى الدوبامين. ونياكيناميدي (فيتامين B 3) يحول التريبتوفان إلى سيروتونين. 21، 65
لا توجد فروق ذات المجموعة على أي أحداث سلبية. لم نعثر على أي تغييرات في الكرياتينين، والصوم السكر، قياسات الدم، وظائف الكبد ومستوى الدهون في الدم، وتنشيط thryoid هرمون، الفيريتين والحديد والمغنيسيوم والكالسيوم والزنك أو النحاس. هذه النتائج متسقة مع مراجعة لأكثر من 140 مريضا عولجوا هذه الصيغة المغذيات الدقيقة، والتي لم يحدد أي أهمية الآثار السلبية أو مخاوف تتعلق بالسلامة. 34 ونحن غير متأكد ما إذا كان العلاج سبب الساركويد في أحد المشاركين، وبالتالي هذا التأثير الضار المحتمل يجب أن يكون رصدها في البحوث المستقبلية.
تم العثور على زيادة ذات دلالة إحصائية في البرولاكتين مع العلاج المغذيات الدقيقة في هذه الدراسة، ولكنه كان صغيرا وليس من المرجح أن تكون كبيرة سريريا. لم المتعلقة البرولاكتين آثار سلبية قد ذكرت سابقا في تجارب سريرية على نطاق واسع الطيف العلاج المغذيات الدقيقة. 34 قد يكون سبب زيادة البرولاكتين التي كتبها الحصار مستقبلات الدوبامين في المسار-tubero القمعي، 66 بما يتفق مع الأبحاث على الزنك والفيتامينات B، مما يشير إلى أن يمكن المغذيات الدقيقة تؤثر على نظام الدوبامين المثبطة، 67، 68 والتي تؤثر مستويات البرولاكتين. ومع ذلك، ونظرا للبرولاكتين، ينبغي أن الدراسات المستقبلية تقييم التغيرات في الدم على مدى فترة أطول من الزمن. أيضا، فإن التفاعلات مع الأدوية تحتاج إلى النظر فيها بعناية عند استخدام المغذيات الدقيقة نظرا لبعض المخاوف التي أثيرت حول التفاعلات المخدرات. 53 وكانت هذه العينة ولم يتلقوا علاجا إلى حد كبير (مع عدم وجود مشاركين يتناولون أدوية العقلية أثناء المحاكمة) وربما لا تكون بالتالي هذه النتائج تنطبق على العلاج عدد السكان.
مستويات المغذيات الدم من الفيتامينات D، B 12 وحمض الفوليك زادت أكثر في مجموعة المغذيات الدقيقة ولكن فقط ب 12 ارتفعت مستويات تتجاوز المستويات المرجعية، وترتبط أي آثار سلبية مع ارتفاع B 12 المدخول. 69 زيادة مستويات هذه وربما الفيتامينات الأساسية الأخرى تساهم في الآثار الايجابية التي ظهرت مع إدارة المغذيات الدقيقة، نظرا لدورها في تنظيم عملية التمثيل الغذائي الحمض الاميني، 70 المزاج 71، 72 والتوليف العصبي. 73 وتوفر هذه المستويات دليلا آخر على التزام جيد في المجموعة النشط

القيود والتوجهات المستقبلية

اعتمدت محاكمتنا في الغالب على المقابلات السريرية والتقارير الذاتية، منذ كنا قلقين في البداية مع تحديد الفوائد المحتملة من المغذيات الدقيقة لADHD. قد تتضمن الأدوات المستخدمة في البحوث المستقبلية مفيد الإجراءات العصبي، والتصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي، فضلا عن أساليب metabolomic تقديم معلومات مفصلة التمثيل الغذائي على المستوى الخلوي. تعميمها على نتائج محدودة بسبب أخذ العينات الجغرافية والحاجة إلى الأفراد الذين كانوا على استعداد للمشاركة في RCT وأن متمسكا مع استهلاك عدد كبير من حبوب منع الحمل. هذه العوامل قد تفسر IQ أعلى مما كان متوقعا من العينة. تعميمها على الأفراد الذين يعانون من ADHD غير معقدة (خالية من اضطرابات المحور الأول غيرها) هي أيضا محدودة بسبب ارتفاع معدل الاعتلال المشترك. دراسة مجموعة "أنظف" (أي، دون الاعتلال المشترك) قد تكشف عن آثار محددة على الأفراد مع ADHD. ومع ذلك، فإن مثل هذه التجربة يجب تعميمها محدود لغالبية البالغين المشار سريريا مع ADHD حيث الاعتلال المشترك هو القاعدة وليس الاستثناء. 74 على المدى الطويل ضد يحتاج التعرض الحاد إلى المغذيات الدقيقة أيضا أن يتم التحقيق عن التعرض الطويل يبدو أن تترافق مع فائدة أكبر، وخاصة بالنسبة للالغفلة. 30 يمكن أن المحاكمات أكبر تحديد ما إذا كانت الاتجاهات لاحظت على بعض التدابير التي يمكن المؤكدة.
كان استهلاك أعداد كبيرة من حبوب منع الحمل مملة لبعض المشاركين، ومن المرجح أن سبب توقف بعض الناس أخذهم في نهاية المحاكمة، وهذا قد جعل العلاج أقل قابلية لبعض الناس. ومن المتوقع أنه إذا مزيد من الدراسات تكرار هذه النتائج، تقنيات التصنيع (أن الهدف تحسين امتصاص المعادن) قد وضعت للحد من عدد من حبوب منع الحمل. ومن الجدير بالبحث ما إذا كانت فائدة مماثلة يمكن أن يتحقق من خلال تستهلك أقل حبوب منع الحمل مع التغييرات في وقت واحد في النظام الغذائي وأسلوب الحياة.
اخترنا عمدا ثلاث نتائج الأولية لتغطية مجموعة من الأعراض ADHD، ليشمل ذوي المرتبة متعددة، والتحقيق في أكثر عالميا تأثير المواد الغذائية على الصحة النفسية. عن طريق فصل من الغفلة من فرط النشاط / الاندفاع وتوفير T -scores، ونأمل أن تساعد القارئ في تفسير حيث تغير كبير سريريا يمكن أن تحدث. معظم الدراسات من التدخلات الدوائية والنفسية للADHD لدى البالغين توظف تقرير المصير 75 و / أو تقييم الطبيب، 76، 77 لذلك هو مصدر قوة للدراسة الحالية أن البيانات قدمت أيضا مراقبون غير الطبيب (مقارنة إلى حد ما استخدام المعلم درجات في الدراسات الطفل). استخدام تدابير متعددة يزيد من احتمال حدوث أخطاء من النوع الأول، ولكن تم العثور على معظم التدابير الأولية لصالح التدخل النشط على الدواء الوهمي، لذلك فمن غير المرجح أن النتائج التي توصلنا إليها هي نتيجة أخطاء من نوع I.
تحتاج إلى النتائج الواردة هنا يجب أن تفسر بحذر نظرا للتناقضات وأشار عبر المقيمون؛ مطلوبة تجارب أكبر لتحديد مدى قوة هذه النتائج الأولية هي. على الرغم من التغييرات المتواضعة، قد المغذيات تتحول إلى أن تكون بديلا صالحا للعلاجات الأخرى لبعض الأفراد. وهناك نسبة من الأفراد أخذ المغذيات الدقيقة في المحاكمة التي تم الحصول عليها عشرات على تصنيفات ADHD بعد 8 أسابيع التي كانت في نطاق غير السريري العادي، مما يشير إلى أنه قد يكون علاجا فعالا بالنسبة للبعض، لا سيما أولئك الذين لا يتسامح أو اختيار عدم اتخاذ الأدوية. على الرغم من أن معظم الدراسات التي تستخدم العلاجات البديلة لADHD أجريت على الأطفال، وأحجام تأثير ذكرت هنا هي مماثلة إن لم يكن أفضل من العلاجات غير الدوائية الأخرى للADHD، بما في ذلك أوميغا 3S (ES = 0.16) 78 والوجبات الغذائية تقييد الغذائية (ES = 0.51). 78
غالبا ما يكون هناك شكوك المرتبطة باستخدام الفيتامينات والمعادن لعلاج الأعراض النفسية، على الرغم من التاريخ الطويل من استخدامها. 21 وتشهد الحقل مع دراسات سوء تصميم وتسيطر عليها، وغالبا ما تؤدي إلى استنتاجات خاطئة. ومع ذلك، مع عدد متزايد من الدراسات التي تسيطر عليها بشكل جيد دعم استخدامها عبر مجموعة واسعة من الأعراض النفسية، 18، 79 التصورات تتغير وبعضها يدعو علنا إلى التحقيق في العلاجات الغذائية لADHD. 7

على الرغم من أن نتائج العلاجات الغذائية في التجارب على المدى القصير لADHD قد يكون أكثر تواضعا مقارنة مع تجارب الأدوية، وهناك أسباب كثيرة للحث المزيد من البحوث حول هذا الموضوع: (أ) وجود مجموعة متزايدة من الأدب توثيق على المدى الطويل مخيبة للآمال نتائج الأدوية 3، 80 - +83 كعلاج الأولية لبعض الاضطرابات النفسية. (ب) هناك مخاوف من أن أعرب عن الطب النفسي 84 حول نتائج بعض العلاجات الدوائية. و (ج) يمكن أن الأدوية آثار جانبية يكون مشكلة بالنسبة لبعض المرضى. الدراسة الحالية، جنبا إلى جنب مع الآخرين، وينبغي أن توفر حافزا لمزيد من التجارب على العلاج الغذائية لمجموعة متنوعة من الأعراض النفسية.

 

[رافت ابراهيم]

 

المراجع

• ↵
  أمريكا للطب النفسي جمعية. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (EDN 4TH، تنقيح النص) (DSM-IV-TR). APA، 2000.
• ↵
  • كيسلر RC،
  • أدلر L،
  • باركلي R،
  • بيدرمان J،
  • كونرز CK،
  • Demler O،
  • وآخرون

  . إن انتشار ويرتبط من ADHD البالغين في الولايات المتحدة: نتائج من المسح الوطني الاعتلال المشترك النسخ المتماثل. آم J الطب النفسي 2006؛ 163: 716 - +23.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم
• ↵
  • مولينا BSG،
  • Hinshaw SP،
  • سوانسون JM،
  • أرنولد جنيه،
  • Vitiello B،
  • جنسن PS،
  • وآخرون

  . وMTA في 8 سنوات: المرتقبة متابعة الأطفال للعلاج من مجتمعة من نوع ADHD في دراسة متعددة المواقع. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 2009؛ 48: 484 - 500.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • كلاين RG،
  • Mannuzza S،
  • Olazagasti MA،
  • رويزن E،
  • هوتشيسون JA،
  • Lashau EC،
  • وآخرون

  . نتائج السريرية وظيفية في مرحلة الطفولة اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط بعد 33 عاما. قوس الجنرال الطب النفسي 2012؛ 69: 1295 - 303.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • تورجيرسين T،
  • Gjervan B،
  • راسموسن K

  .؟ علاج ADHD الكبار: هي المعرفة الحالية مفيدة للأطباء J العصبي ديس علاج 2008؛ 4: 177 - 86.
  OpenUrl
• ↵
  • Baumgaertel A

  . البديل والعلاجات المثيرة للجدل لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. Pediatr كلين شمال صباحا 1999؛ 46: 977 - 92.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • Nigg JT

  . أين العلاج لADHD؟ داء ميد الدقة أوبان 2011؛​​ 27 (ملحق 2): 1 - 3.
  OpenUrl ميدلاين
• ↵
  • مسائل JA،
  • Gittelman R

  . تأثير الملونات الاصطناعية الطعام في الأطفال الذين يعانون من أعراض النشاط الزائد: مراجعة نقدية ونتائج دراسة للرقابة. قوس الجنرال الطب النفسي 1981؛ 38: 714 - +8.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • أرنولد جنيه،
  • كريستوفر J،
  • Huestis RD،
  • Smeltzer DJ

  . Megavitamins لالدماغي البسيط: دراسة وهمي تسيطر عليها. JAMA 1978؛ 240: 2642 - +3.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • Nigg JT،
  • لويس K،
  • إيدنغر T،
  • فولك M

  . التحليل التلوي من نقص الانتباه / فرط النشاط أو نقص الانتباه / فرط النشاط الأعراض، وتقييد النظام الغذائي، وإضافات لونية الغذائية الاصطناعية. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 2012؛ 51: 86 - 97.e8.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • هوارد AL،
  • روبنسون M،
  • سميث GJ،
  • امبروسيني GL،
  • Piek JP،
  • Oddy WH

  . ويرتبط ADHD مع "غربي" النمط الغذائي لدى المراهقين. J ATTEN Disord 2011؛​​ 15: 403 - +11.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • Pelsser LM،
  • Frankena K،
  • Toorman J،
  • Savelkoul HF،
  • دوبوا AE،
  • بيريرا RR،
  • وآخرون

  . الآثار المترتبة على اتباع نظام غذائي القضاء يقتصر على سلوك الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (دراسة INCA): تجربة عشوائية. انسيت 2011؛​​ 377: 494 - 503.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • أرنولد جنيه،
  • Lofthouse N،
  • يصب E

  . ألوان الطعام الاصطناعية وأعراض نقص الانتباه / فرط النشاط: استنتاجات لصبغ لل. Neurotherapeutics 2012؛ 9: 599 - 609.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • Milte CM،
  • Parletta N،
  • باكلي دينار،
  • كوتس AM،
  • الشباب RM،
  • هاو لجان المقاومة الشعبية

  . الدهني والأحماض الدوكوساهيكسانويك، والإدراك والسلوك في الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: تجربة عشوائية. التغذية 2012؛ 28: 670 - +7.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • غالر JR،
  • برايس CP،
  • Zichlin ML،
  • فيتزموريس G،
  • Eaglesfield GD،
  • Waber DP

  . ويرتبط سوء التغذية الرضع مع استمرار العجز في الانتباه في مرحلة البلوغ المتوسطة. J نوتر 2012؛ 142: 788 - +94.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • جونستون J،
  • كابلان BJ

  . النهج مكملات المغذيات في علاج ADHD. الخبراء القس Neurother 2009؛ 9: 461 - +76.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • جايتلي D،
  • كابلان BJ

  . تحليل قاعدة البيانات من البالغين الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب طويلا صيغة multinutrient. كلين ميد الطب النفسي 2009؛ 4: +3 - +16.
  OpenUrl
• ↵
  • كينيدي DO،
  • Veasey R،
  • واتسون A،
  • دود F،
  • جونز E،
  • Maggini S،
  • وآخرون

  . تأثير جرعة عالية من فيتامين ب مركب مع فيتامين C والمعادن على مزاج شخصي والأداء في الذكور صحية. علم الادوية النفسية (بيرل) 2010؛ 211: 55 - 68.
  OpenUrl CROSSREF
• ↵
  • آدامز J،
  • Audhya T،
  • ماكدونو-وسائل S،
  • روبين R،
  • Quig D،
  • غايس E،
  • وآخرون

  . تأثير ملحق فيتامين / المعدنية على الأطفال والبالغين الذين يعانون من التوحد. BMC Pediatr 2011؛​​ 11: 111.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • أميس BN،
  • السون-شواب I،
  • الفضة E

  . يحفز فيتامين العلاج جرعة عالية من الأنزيمات البديل مع تقارب انخفضت أنزيم ملزم (زيادة كم): أهمية أن مرض وراثي والأشكال. آم J كلين نوتر 2002؛ 75: 616 - 58.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • كابلان BJ،
  • كروفورد SG،
  • مجال CJ،
  • سيمبسون JS

  . الفيتامينات والمعادن، والمزاج. Psychol الثور 2007؛ 133: 747 - +60.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • غاردنر A،
  • بولس RG

  . هو "الميتوكوندريا الطب النفسي" في المستقبل؟ مراجعة. الوغد الطب النفسي القس 2005؛ 1: 255 - 71.
  OpenUrl CROSSREF
• ↵
  • جاكسون J،
  • إيتون W،
  • Cascella N،
  • فاسانو A،
  • كيلي D

  . العصبية ومظاهره النفسية للمرض السيلياك وحساسية الغلوتين. Psychiatr Q 2012؛ 83: +91 - +102.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • Bilici M،
  • يلدريم F،
  • قنديل S،
  • Bekaroglu M،
  • Yildirmis S،
  • ديجير O،
  • وآخرون

  . مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها الدراسة من كبريتات الزنك في علاج اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي 2004؛ 28: 181 - +90.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• • Konofal E،
  • Lecendreux M،
  • ديرون J،
  • مارشان M،
  • كورتيز S،
  • الزعيم M،
  • وآخرون

  . آثار مكملات الحديد على عجز الانتباه وفرط الحركة لدى الأطفال. Pediatr Neurol 2008؛ 38: 20 - +6.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • أرنولد جنيه،
  • Disilvestro RA،
  • بوتسولو D،
  • بوتسولو H،
  • Crowl L،
  • فرنانديز S،
  • وآخرون

  . الزنك لنقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب: مزدوجة التعمية محاكمة الطيار وحده، وجنبا إلى جنب مع المنشطات وهمي تسيطر عليها. J الطفل Adolesc Psychopharmacol 2011؛​​ 21: +1 - 19.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • كاتز M،
  • أدار ليفين A،
  • كول-Degani H،
  • كاف-Venaki L

  . A تحضير مركب عشبي (حزب الشعب الجمهوري) في علاج الأطفال الذين يعانون من ADHD: تجربة عشوائية. J ATTEN Disord 2010؛ 14: 281 - +91.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • باتل K،
  • كورتيس LT

  . نهج شامل لمعالجة اضطراب التوحد وعجز الانتباه وفرط الحركة: دراسة prepilot. J Altern يكمل ميد 2007؛ 13: 1091 - +7.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • كابلان BJ،
  • فيشر JE،
  • كروفورد SG،
  • مجال CJ،
  • كولب B

  . تحسين المزاج والسلوك خلال فترة العلاج مع المعدنية مكملات الفيتامينات: سلسلة حالة التسمية مفتوحة للأطفال. J الطفل Adolesc Psychopharmacol 2004؛ 14: 115 - 22.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • تايلور M،
  • وايتهيد K

  . تأثير المغذيات الدقيقة في السلوك والمزاج في البالغين الذين يعانون من ADHD: أدلة من 8 أسابيع محاكمة التسمية مفتوحة مع امتداد طبيعي. J ATTEN Disord 2011؛​​ 15: +79 - 91.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • جايتلي D،
  • كابلان BJ

  . تحليل قاعدة البيانات من الأطفال والمراهقين الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب طويلا صيغة multinutrient. BMC للطب النفسي 2010؛ 10: 74.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • هاريسون R

  . نجاح العلاج من اضطراب ثنائي القطب II وADHD مع صيغة المغذيات الدقيقة: دراسة حالة. CNS أطياف 2010؛ 15: 289 - 95.
  OpenUrl ميدلاين ويب للعلوم
• ↵
  • هاردينغ KL،
  • يهوذا RD،
  • غانت C

  . المقارنة على أساس نتائج ريتالين مقابل الغذاء تكملة الأطفال الذين عولجوا مع AD / HD. Altern ميد القس 2003؛ 8: 319 - 30.
  OpenUrl ميدلاين
• ↵
  • سيمبسون JSA،
  • كروفورد SG،
  • غولدشتاين ET،
  • مجال C،
  • بورغيس E،
  • كابلان BJ

  . مراجعة منهجية للسلامة والتحمل من صيغة المغذيات الدقيقة المعقدة المستخدمة في مجال الصحة النفسية. BMC للطب النفسي 2011؛​​ 11: 62.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • كابلان BJ

  . اسعة الطيف الصيغ المغذيات الدقيقة لعلاج الأعراض النفسية: مراجعة منهجية. الخبراء القس Neurother 2013؛ 13: 49 - 73.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • ابشتاين J،
  • جونسون D،
  • كونرز C

  . كونرز "للبالغين ADHD تشخيص مقابلة لDSM-IV (CAADID): دليل التقني. MHS، 2002.
• ↵
  • كوفمان J،
  • Birmaher B،
  • برنت D،
  • راو U،
  • فلين C،
  • Moreci P،
  • وآخرون

  . الجدول الزمني لالاضطرابات الوجدانية وانفصام الشخصية للسن المدرسة الأطفال الحالي وإصدار عمر (K-SADS-PL): الموثوقية الأولية وصحة البيانات. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 1997؛ 36: 980 - 7.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • كونرز CK،
  • ERHARDT D،
  • عصفور MA

  . كونرز "الكبار بره ADHD التقييم (CAARS). القوس كلين Neuropsychol 2003؛ 18: 431 - +7.
  OpenUrl مجانا النص الكامل
• ↵
  • كونرز CK

  . كونرز "موازين التقييم - المعدل: دليل التقني. متعدد النظم الصحية، 1997.
• ↵
  • أول MB،
  • سبيتزر RL،
  • جيبون M،
  • وليامز JBW

  . المقابلة السريرية المنظمة للاضطرابات DSM-IV-TR المحور الأول: الإصدار بحوث، الطبعة المريض (SCID-I / P). إدارة البحوث القياسات الحيوية، معهد نيويورك للطب النفسي الدولة، 2002.
• ↵
  • الرجل W

  . دليل تقييم ECDEU لعلم الادوية النفسية. المنقحة DHEW حانة. (ADM). المعهد الوطني للصحة العقلية، 1976.
• ↵
  • مونتغمري SA،
  • Åsberg M

  . مقياس الاكتئاب جديد يهدف إلى أن تكون حساسة للتغيير. برازيلي J الطب النفسي 1979؛ 134: 382 - 9.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • كونرز CK،
  • ERHARDT D،
  • عصفور E

  . كونرز الكبار ADHD التقييم الميزان (CAARS). دليل التقني. نظم متعدد الصحة، 1999.
• ↵
  • ليون AC،
  • سليمان DA،
  • مولر TI،
  • إنديكوت J،
  • Posternak M،
  • جد ليرة لبنانية،
  • وآخرون

  . تقييم موجز للعمل النفسي والاجتماعي من الموضوعات مع اضطراب ثنائي القطب I: وLIFE-المتصدع. طولية الفاصل متابعة تقييم المدى ضعاف أداة عاملة. J NERV منة ديس 2000؛ 188: 805 - +12.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • بيكر CW،
  • يذكر TD،
  • برونيل دينار

  . التنبؤ المراهقين الأكل والنشاط السلوكيات. دور المعايير الاجتماعية وكالة الشخصية. الصحة Psychol 2003؛ 22: 189 - 98.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • غرينبرغ LS،
  • Pinsof WM

  • الكسندر LB،
  • Luborsky L

  . الموازين وبنسلفانيا مساعدة التحالف. في عملية العلاج النفسي: دليل البحوث (محرران غرينبرغ LS، Pinsof WM): 325 - +66. جيلفورد الصحافة، 1986.
• ↵
  • Wilens TE،
  • هايت BR،
  • Horrigan JP،
  • Hudziak JJ،
  • روزنتال NE،
  • كونور DF،
  • وآخرون

  . بوبروبيون XL في البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أ، همي تسيطر عليها الدراسة العشوائية. بيول الطب النفسي 2005؛ 57: 793 - 801.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• • وكسلر D

  . دليل لWAIS-III. شركة النفسية، 1997.
• • ديفيس P،
  • ماكلويد K،
  • فدية M،
  • Ongley P

  . مؤشر الاجتماعية والاقتصادية نيوزيلندا مركز المهنية (NZSEI). إحصاءات نيوزيلندا، 1997.
• • ويلكنسون GS

  . دليل الإدارة WRAT3. مجموعة واسعة، 1993.
• ↵
  • Snaith RP،
  • Harrop FM،
  • نيوباي DA،
  • تيل C

  . عشرات درجة من الكساد مونتغمري-Åsberg وبره القلق السريرية. برازيلي J الطب النفسي 1986؛ 148: 599 - 601.
  OpenUrl مجانا النص الكامل
• ↵
  • Koesters M،
  • بيكر T،
  • كيليان R،
  • Fegert JM،
  • وينمان S

  . حدود التحليل التلوي: ميثيل في علاج الكبار اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. J Psychopharmacol (OXF) 2009، 23: 733 - 44.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • بوبر CW

  . هل الفيتامينات أو المعادن (بصرف النظر عن الليثيوم) له تأثيرات استقرار المزاج؟ J كلين الطب النفسي 2001؛ 62: 933 - 5.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• • كابلان BJ،
  • سيمبسون JSA،
  • فيري RC،
  • جورمان CP،
  • مكمولين DM،
  • كروفورد SG

  . استقرار المزاج الفعال مع ملحق المعدنية بالكلاب: محاكمة المفتوح التسمية في الاضطراب الثنائي القطب. J كلين الطب النفسي 2001؛ 62: 936 - 44.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• • Mehl-Madrona L،
  • لونغ B،
  • كينيدي C،
  • بول S،
  • كابلان BJ

  . دراسة الحالات والشواهد الطبيعية من المغذيات الدقيقة مقابل إدارة الدواء القياسية في التوحد. J الطفل Adolesc Psychopharmacol 2010؛ 20: 95 - 103.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• • فرايزر EA،
  • Fristad MA،
  • أرنولد LE

  . الجدوى من المكملات الغذائية لعلاج اضطرابات طيف القطبين الأطفال. J Altern يكمل ميد 2012؛ 18: 678 - 85.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • Andridge R،
  • جورمان B،
  • بلامبيد N،
  • غوردون H،
  • Boggis A

  . اهتزت ولكن غير المتحركة؟ آثار المغذيات الدقيقة على التوتر والصدمة بعد الزلزال: صيغ المقارنة بين الأدلة RCT والجرعات. همهمة Psychopharmacol كلين إكسب 2012؛ 27: 440 - +54.
  OpenUrl CROSSREF
• ↵
  • برليس RH،
  • Ostacher M،
  • فافا M،
  • Nierenberg AA،
  • ساكس GS،
  • روزنباوم JF

  . مؤكدا أن مزدوجة التعمية أعمى. آم J الطب النفسي 2010؛ 167: 250 - 2.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • هاريس E،
  • كيرك J،
  • Rowsell R،
  • Vitetta L،
  • سالي A،
  • Scholey AB،
  • وآخرون

  . تأثير مكملات الفيتامينات على المزاج والتوتر في الرجال الأصحاء من كبار السن. همهمة Psychopharmacol 2011؛​​ 26: 560 - 7.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Gosney MA،
  • هاموند MF،
  • Shenkin A،
  • Allsup S

  . تأثير مكملات المغذيات الدقيقة على المزاج العام في التمريض المنزلي. علم الشيخوخة 2008؛ 54: 292 - +9.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • ارداغ MW،
  • ريتشاردسون SK،
  • روبنسون V،
  • من M،
  • جي P،
  • هندرسون S،
  • وآخرون

  . الاستجابة الأولية النظام الصحي للزلزال الذي ضرب كرايستشيرش، نيوزيلندا، في فبراير 2011. انسيت 2012؛ 379: 2109 - +15.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • هيلتون WS،
  • رئيس J

  . الزلازل على العقل. همهمة عوامل 2012؛ 54: 189 - 94.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • ميرتز W

  . نهج متوازن في التغذية من أجل الصحة: ​​الحاجة إلى المعادن والفيتامينات الأساسية بيولوجيا. J آم حمية أسوك 1994؛ 94: 1259 - 62.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Rucklidge JJ،
  • جونستون J،
  • كابلان BJ

  . رصاصة الجنون واحد - لماذا نستمر في إدامة هذه المغالطة؟ برازيلي J الطب النفسي 2013؛ 203: 154 - +5.
  OpenUrl مجانا النص الكامل
• ↵
  • رئيس KA،
  • كيلي GS

  . المغذيات والنباتات لعلاج الإجهاد: التعب الكظرية، وعدم التوازن العصبي، والقلق، والنوم لا يهدأ. Altern ميد القس 2009؛ 14: 114 - +40.
  OpenUrl ميدلاين
• ↵
  • ماغواير GA

  . ارتفاع البرولاكتين مع الأدوية المضادة للذهان: آليات العمل والنتائج السريرية. J كلين الطب النفسي 2002؛ 63 (ملحق 4): +56 - 62.
  OpenUrl ميدلاين ويب للعلوم
• ↵
  • شو أنا،
  • Rucklidge JJ،
  • هيوز RN

  . A الآلية البيولوجية المحتملة لسلوك يغير فيتامينات ب في ADHD. فارم ميد 2010؛ 24: 1 - 6.
  OpenUrl CROSSREF
• ↵
  • أونير O،
  • أونير P،
  • بوزكورت OH،
  • أوداباس E،
  • Keser N،
  • Karadag H،
  • وآخرون

  . تأثير الزنك والفيريتين المستويات على الآباء والمدرسين وذكرت عشرات أعراض في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. الطفل الطب النفسي هوم ديف 2010؛ 41: 441 - 7.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • الأسترالية الحكومة

  . القيم المرجعية الغذائية لأستراليا ونيوزيلندا: بما في ذلك يوصى الغذائية الكميات. مجلس البحوث الطبية الصحة الوطنية و، 2006.
• ↵
  • هوسكيسون E،
  • Maggini S،
  • الجبهة M

  . تأثير المغذيات الدقيقة على الوظيفة الإدراكية والأداء. J كثافة العمليات ميد الدقة 2007؛ 35: +1 - +19.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • ويلكنز CH،
  • Sheline YI،
  • رو CM،
  • Birge SJ،
  • موريس JC

  . ويرتبط نقص فيتامين D مع انخفاض المزاج وأسوأ الأداء الإدراكي لدى البالغين الأكبر سنا. آم J Geriatr الطب النفسي 2006؛ 14: 1032 - 40.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • تايلور MJ،
  • كارني SM،
  • جودوين GM،
  • جيديس JR

  . حمض الفوليك لاضطرابات اكتئابية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتجارب عشوائية محكومة. J Psychopharmacol 2004؛ 18: 251 - 6.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • Bottiglieri T،
  • Laundy M،
  • Crellin R،
  • تون BK،
  • كارني MWP،
  • رينولدز EH

  . الهوموسستين، حمض الفوليك، مثيلة، والتمثيل الغذائي مونوامين في الاكتئاب. J Neurol Neurosurg الطب النفسي 2000؛ 69: 228 - 32.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • Sobanski E،
  • BRÜGGEMANN D،
  • ALM B،
  • كيرن S،
  • Deschner M،
  • شوبرت T،
  • وآخرون

  . الاعتلال المشترك النفسي واضطراب وظيفي في عينة المشار سريريا من البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). اليورو قوس الطب النفسي كلين Neurosci 2007؛ 257: 371 - +7.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • أميري S،
  • فرهنك S،
  • Ghoreishizadeh MA،
  • مالك A،
  • محمد زادة S

  . مزدوج التعمية محاكمة الفينلافاكسين لعلاج البالغين الذين يعانون من نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. همهمة Psychopharmacol كلين إكسب 2012؛ 27: +76 - +81.
  OpenUrl CROSSREF
• ↵
  • سبنسر T،
  • بيدرمان J،
  • Wilens T،
  • FARAONE S،
  • الأمير J،
  • جيرارد K،
  • وآخرون

  . فاعلية مختلطة أملاح الأمفيتامين مركب في البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. قوس الجنرال الطب النفسي 2001؛ 58: 775 - 82.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • Emilsson B،
  • Gudjonsson G،
  • سيجوردسون JF،
  • Baldursson G،
  • Einarsson E،
  • أولافسدوتير H،
  • وآخرون

  . العلاج المعرفي السلوك لدى البالغين المعالجة الدواء مع ADHD والأعراض المستمرة: تجربة عشوائية. BMC للطب النفسي 2011؛​​ 11؛ 116.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Sonuga-Barke EJ،
  • برانديز D،
  • كورتيز S،
  • دالي D،
  • فيرين M،
  • هولتمان M،
  • وآخرون

  . التدخلات دوائيا لADHD: مراجعة منهجية وتحليلات الفوقية من تجارب عشوائية محكومة من العلاجات الغذائية والنفسية. آم J الطب النفسي 2013؛ 170: 275 - +89.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• ↵
  • Gesch CB،
  • هاموند SM،
  • هامبسون SE،
  • الليالي A،
  • كراودر MJ

  . تأثير الفيتامينات التكميلية والمعادن والأحماض الدهنية الأساسية على السلوك المعادي للمجتمع من الشبان السجناء الكبار. العشوائية، وهمي تسيطر عليها المحاكمة. برازيلي J الطب النفسي 2002؛ 181: +22 - +8.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
• ↵
  • ويتاكر R

  . القضية ضد الأدوية المضادة للذهان: سجل لمدة 50 عاما للقيام تضر أكثر مما تنفع. ميد الفرضيات 2004؛ 62: 5 - 13.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
• • فافا GA

  . العلاج على المدى الطويل مع العقاقير المضادة للاكتئاب: إنجازات مذهلة من الدعاية. Psychother Psychosom 2002؛ 71: 127 - 32.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• • Offidani E،
  • فافا GA،
  • تومبا E،
  • Baldessarini RJ

  . الارتفاع المفرط المزاج وتنشيط السلوكي مع العلاج المضاد للاكتئاب من الاكتئاب والقلق واضطرابات الأحداث: مراجعة منهجية. Psychother Psychosom 2013؛ 82: 132 - +41.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • Advokat C

  . ما هي الآثار المعرفية للأدوية المنشطة؟ التركيز على البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). Neurosci Biobehav القس 2010؛ 34: 1256 - +66.
  OpenUrl CROSSREF ميدلاين
• ↵
  • كلينمان A

  . إعادة التوازن الطب النفسي الأكاديمي: لماذا يجب أن يحدث - وقريبا. برازيلي J الطب النفسي 2012؛ 201: 421 - 2.
  OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل