آثار مكملات المغنيسيوم الفسيولوجية على فرط النشاط عند الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (adhd). ردا إيجابيا على المغنيسيوم عن طر

رافت ابراهيم · #11 11-20-2015, 10:06 PM

http://www.jneurosci.org/content/33/45/17587.full

القسم التالي

ملخص

على مدى عقود، وقد سادت العديد من البديهيات بالنسبة للعلاقات بين الجهاز العصبي المركزي وتعميم الخلايا المناعية. على وجه التحديد، فقد اعتبر دخول الخلايا المناعية إلى حد كبير أن تكون مرضية أو في تحديد بداية من أمراض في الدماغ. وعلاوة على ذلك، والتهاب المحلية المرتبطة بمرض الأمراض العصبية مثل الزهايمر أو مرض التصلب الجانبي الضموري، واعتبرت مماثلة في المسببات لأمراض التهابية، مثل المحول-الانتكاس التصلب المتعدد. يعكس الارتباك التي تلت ذلك عدم وجود الوعي بأن مسببات المرض وكذلك أصل الخلايا المناعية يحدد طبيعة الاستجابة الالتهابية، وهذا القرار الالتهاب هو عملية الخلوية نشطة. وقد شهد العقدان الأخيران ثورة في هذه العقائد السائدة، مع مساهمة كبيرة مصنوعة من قبل المؤلفين. ومن المعروف الآن الخلايا الدبقية الصغيرة والتسلل الضامة الوحيدات المستمدة أن تكون متميزة وظيفيا والمنشأ منفصل. ومن المعروف عن الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية الآن أن يكون واقية خصائص / الشفاء في الجهاز العصبي المركزي، طالما يتم تنظيم نشاطهم، ويتم التحكم تجنيدهم بشكل جيد؛ هو محل تقدير دورها في الحفاظ على ليونة الدماغ في مجالات الصحة والشيخوخة، والتطور العصبي المزمن والأمراض العصبية. وعلاوة على ذلك، فإنه من المفهوم الآن أن حواجز الدماغ ليست موحدة في تفاعلها مع الخلايا المناعية المنتشرة. الآثار المترتبة على هذه النتائج الجديدة إلى فهم أساسي لعمليات إصلاح الجهاز العصبي المركزي، شيخوخة الدماغ، ومجموعة واسعة من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك الإصابات الحادة، متلازمة ريت، مرض الزهايمر، والتصلب المتعدد، وسيتم مناقشتها.

القسم السابق القسم التالي
مقدمة

الحدود الظهارية من الدماغ ينسق الاتجار الكريات البيض-حل التهاب في الجهاز العصبي المركزي: الآثار المترتبة على أمراض الاعصاب والشيخوخة

كانت الفكرة السائدة أن الخلايا المناعية بشكل لا لبس فيه تضر الجهاز العصبي المركزي أساسا انعكاس لتشريح الدماغ والأنسجة التي تحيط بها الحواجز، والمحلي العصبية التهاب ينظر في ظل جميع الظروف المرضية تقريبا، بما في ذلك الإصابات العقيمة، والأمراض العصبية المزمنة والأمراض العصبية النمائية، وحتى الاكتئاب. ، وإعادة النظر في أكثر من عقد من الزمان وجهة النظر هذه، واقترح أنه من غير المحتمل أن مثل هذا الأنسجة الأساسية لن تكون قادرة على تسخير نظام الجسم الرئيسي من صيانة وإصلاح، والجهاز المناعي (شوارتز وآخرون، 1999.؛ شوارتز وكوهين، 2000؛ شوارتز وShechter، 2010A). باستخدام نماذج الإصابة محور عصبي حاد، مثل إصابة في العصب البصري أو الحبل الشوكي، أدلى الملاحظات الرئيسية التي تثبت أن الضامة الوحيدات المستمدة وخلايا CD4 + T الاعتراف مستضدات الدماغ (خلايا T المناعة الذاتية) يكون لها دورا داعما أساسيا في التعافي من الظروف الضارة (Rapalino وآخرون، 1998... المعلم وآخرون، 1999؛. Hauben وآخرون، 2001؛. Yoles وآخرون، 2001)، وكذلك الأمراض العصبية المزمنة (فرنكل وآخرون، 2003.؛. Serpe وآخرون، 2003؛. بيرز وآخرون، 2008؛ رينولدز وآخرون، 2010.). ومع ذلك، وبعد هذه الملاحظات الأولية، وظلت بعض الأسئلة المحيرة التي لم تحل بعد: (1) ما هي طبيعة الخلايا الذاتية T (المستجيب والتنظيمية، أو كليهما) اللازمة لCNS إصلاح، وما هي العلاقات بين تأثيرها المفيد وذلك من الخلايا المناعية الفطرية، بما في ذلك الضامة التي تنتقل عن طريق الدم والخلايا الدبقية الصغيرة المقيمين تفعيلها؟ (2) لماذا الضامة التي تنتقل عن طريق الدم اللازمة للإصلاح إذا تم ملؤها من قبل الجهاز العصبي المركزي الخلايا الدبقية الصغيرة المقيمة؟ هل الحساب الضامة للدوران دبقية؟ هي الخلايا الدبقية الصغيرة والضامة الخلايا الزائدة عن الحاجة، أو هل لديهم أنشطة متميزة؟ (3) كيف يمكن التوفيق بين مصلحة CNS محددة خلايا T مع التصور العام لخلايا المناعة الذاتية كما تسبب أمراض المناعة الذاتية؟ (4) كيف الخلايا المناعية تفيد CNS إذا دخولهم يتطلب اختراق الحاجز الدموي الدماغي (BBB)؟ (5) إذا كانت هناك حاجة المتداولة في الواقع الخلايا المناعية للانتعاش، لماذا يتم تجنيدهم محدودة بعد الإصابة؟ (6) إذا كانت هناك حاجة الخلايا المناعية للإصلاح، كما حالة متطرفة من استعادة التوازن، لا يكون لهذه الخلايا أيضا دورا في اللدونة الدماغ العادية كذلك؟ (7) وأخيرا، إذا الخلايا المناعية لها دور في اللدونة الدماغ مدى الحياة، ما هو مشاركتهم في تأخير شيخوخة الدماغ، بداية من مرض الاعصاب المزمن، أو تطور مرض النمو العصبي الخلقية؟

الضامة الوحيدات المستمدة دورا أساسيا كما الخلايا حل التهاب في التعافي من إصابة الجهاز العصبي المركزي الحادة.

عدم التجانس بلعم (Auffray وآخرون، 2009) في الجهاز العصبي المركزي لم تقدر حتى وقت قريب فيما يتعلق وظيفة (Shechter وآخرون، 2009) والأصل (Ginhoux وآخرون، 2010)، وتفعيل الضامة والخلايا الدبقية الصغيرة المقيمين لا يمكن تمييزها من قبل معايير النسيجية. وبالتالي، هؤلاء السكان الخلية اثنين، عند تفعيلها، رئي أن تكون زائدة عن الحاجة ويضر بالمثل (Gensel وآخرون، 2009). وقد تبين مع ذلك، في عام 1998، حقن خارج الحي "تنشيط بدلا من" الضامة الدم لتعزيز التعافي من الإصابة التي يسببها تجريبيا الحبل الشوكي (Rapalino وآخرون، 1998). وكانت هذه الملاحظات رائدة المؤشرات الأولى التي الضامة التي تنتقل عن طريق الدم يمكن أن تكون مفيدة لإصلاح الجهاز العصبي المركزي. باستخدام الفئران خيالية، الذي حيدات، ولكن ليس الخلايا الدبقية الصغيرة، تعبر عن البروتين الفلوري الأخضر، GFP (CX 3 CR1 GFP> من النوع البري الوهم)، أصبح من الممكن التمييز بين الخلايا الدبقية الصغيرة تنشيط المقيمين والتسلل الضامة الوحيدات المستمدة، في موقع إصابة الحبل الشوكي (رولز وآخرون، 2008.؛. Shechter وآخرون، 2009). الأهم من ذلك، في حالة عدم وجود إصابات، مستبعدة الضامة المشتقة من الدم من المخ المضيف صحي (طالما محمية رؤساء الفئران أثناء عملية التشعيع ما هو مطلوب لاجتثاث نخاع العظام المضيفة لتمكين engraftment) (Shechter وآخرون آل.، 2009). بعد إصابة الحبل الشوكي، تم العثور على GFP المشتقة من الدم + خلايا الدم النخاعي في موقع الآفة. بعد وصلت غالبية هذه الخلايا بتجنيد مع تأخير قريب على خرق المرتبطة إصابة الأولي من BBB. الاجتثاث الشرطي الضامة المشتقة من الدم المعينين، وذلك باستخدام نظام الاجتثاث على أساس التعبير عن مستقبلات ذيفان الخناق تحت سيطرة CD11c و(علامة بلعم محددة) المروج (يونج وآخرون، 2002)، ساءت حرز الوظيفية لل من الحيوانات المصابة، تمديد حجم الآفة، وأدى إلى استجابة شاملة معززة التهابات تجلى في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المحلية (Shechter وآخرون، 2009). وهكذا، فقد وجد أن يتم تجنيد الضامة المشتقة من الدم إلى موقع الإصابة بعد إهانة وتسهيل حل الاستجابة المناعية المحلية عن طريق عرض النشاط المضادة للالتهابات اللازمة لتنظيم تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة (Shechter وآخرون، 2009 ). وكشف تحليل نوع ونشاط الضامة الوحيدات المستمدة في موقع الآفة بوصفها وظيفة من الزمن أنه في ظل الظروف الضارة، سواء الضامة الوحيدات المستمدة معربا عن النشاط proinflammatory (M1 الشبيهة) والضامة الوحيدات المستمدة تحملها المضادة للالتهابات الآثار (M2 مثل) موجودة، على الرغم من أن السكان السابق يبدو في وقت سابق وجودها هو عابر (Shechter وآخرون، 2013b). وجد كذلك أن نشاط M2 مثل الضامة المشتقة من الدم يعتمد على التعبير عن IL-10، خلوى المضادة للالتهابات الكلاسيكي المعروف أن تترافق مع تنشيط بدلا من (M2) الضامة (Shechter وآخرون، 2009) . الاجتثاث عن الضامة المشتقة من الدم تليها الاستعاضة عنها مع الضامة التي هي معيبة في IL-10 نتائج التعبير في الانتعاش العام ضعاف (Shechter وآخرون، 2009). على العكس من ذلك، تعزيز النتائج تجنيد الوحيدات الطبيعية في تحسين الانتعاش (Shechter وآخرون، 2009).
ضمن الإطار الزمني للقرار من الاستجابة الالتهابية الفطرية المحلية، والخلايا الدبقية الصغيرة المقيمين تفشل في الحصول على M2 تشبه النمط الظاهري. ووجد أيضا أن اقتناء هذا حل (M2) النمط الظاهري يعتمد على colocalization المكاني مع البروتينات خارج الخلية المصفوفة، كبريتات شوندروتن بروتيوغليكان (رولز وآخرون، 2008، 2009)، من المعروف أن المثبطة للنمو محور عصبي (فضية وميلر 2004؛ فاوست، 2009). يثير الاهتمام والفضول، الضامة الوحيدات المستمدة الذي اكتساب نشاطهم المضادة للالتهابات جزئيا من خلال تفاعلها مع كبريتات شوندروتن بروتيوغليكان، أيضا تعبير عن النشاط الأنزيمي التي تسمح لهم أن تنأى مصفوفة من خلالها حاجة المحاور إعادة نمو تمديد (Shechter وآخرون، 2011 ). بشكل جماعي، وأشارت هذه النتائج إلى أن توظيف حيدات مطلوب من أجل حل الاستجابة الالتهابية وللندبة. كل من الالتهاب والندبة هي المراحل الأساسية للشفاء مع ذلك أن تصبح مدمرة اذا لم تحل في الوقت المناسب (Shechter وشوارتز، 2013a، ب). وقد أظهرت الدراسات المستقلة التي الضامة دعم تجدد المحاور (يين وآخرون، 2006. وأن الحصانة الفطرية التي تسيطر عليها بشكل جيد كما يدعم تجديد الخلايا CNS في ظل الظروف المرضية) (مارتينو وآخرون، 2011.؛ Kokaia وآخرون، 2012.).

خلايا T في حدود الدماغ تنسق الاتصالات للجهاز العصبي المركزي مع المحيط الخارجي.

النتائج التي الضامة الوحيدات المستمدة تجنيدهم للجهاز العصبي المركزي هي الخلايا الحيوية والمفيدة، وعرض الدور الذي هو nonredundant مع أن من الخلايا الدبقية الصغيرة في حل الاستجابة الالتهابية (Shechter وآخرون، 2009)، أثار سؤالا أساسيا حول كيفية يتم تجنيد هذه خلايا الدم النخاعي إلى الجهاز العصبي المركزي. وقبل بضع سنوات، وقد تبين أن التطعيم الصريح أو الضمني مع المستضدات CNS، ولكن ليس مع غير البروتين الذاتي، ويعزز الانتعاش بعد إصابة محور عصبي (المعلم وآخرون، 1999.؛. Hauben وآخرون، 2001). وفي وقت لاحق، وقد تبين أن زيادة مستويات خلايا T تعميم CNS محددة يسهل تراكم M2 مثل الضامة الوحيدات المستمدة في موقع الإصابة (Shechter وآخرون، 2009). ومع ذلك، وانه لم يتضح بعد كيف ترتبط هاتين الظاهرتين. مؤخرا، تبين أن تلك الضامة الوحيدات المستمدة الذي يتم استخدامهم لموقع الآفة ومحليا تميز لتصبح حل الضامة (M2 مثل)، تدخل عن طريق حاجز معين، الضفيرة المشيمية (CP) داخل حاجز الدم-CSF ، وليس من خلال خرق BBB. حاجز الدم-CSF يشكل عائقا فريدة من نوعها في الجهاز العصبي المركزي كما هو يتكون من خلايا الظهارية منعطفات ضيقة والخلايا البطانية منوفذة، بدلا من منعطفات ضيقة البطانية. وهكذا، فقد تبين أن حاجز الدم-CSF ليست "الحقيقي" حاجز ثابت الذي يمنع دخول المناعة الخلوية، ولكن بدلا من ذلك، بوابة انتقائية والتربوية التي تمكن من الوصول الخلية انتقائي، اعتمادا على احتياجات الجهاز العصبي المركزي (Shechter وآخرون .، 2013a؛. كونيس وآخرون، 2013). كشفت دراسة أجريت مؤخرا من تركيب الخلوي للسدى CP الذي جوهري بالسكان من قبل السكان متميزة من خلايا CD4 + T، التي تختلف عن تلك الموجودة في الدورة الدموية. كشفت الإنتاجية العالية تحليل تسلسل ذخيرة مستقبلات الخلايا التائية أن هذه الخلايا CD4 + T تعبر عن مستقبلات T-خلية معينة للمستضدات CNS وأن النمط الظاهري ذاكرتهم هو من نوع المستجيب الذاكرة، وعلى النقيض من CSF، وهو بالسكان قبل خلايا T المركزية الذاكرة (باروخ وآخرون، 2013). تم العثور على 15٪ من هذه CD4 + الخلايا في CP ساذج تقريبا لتكون خلايا الإنترفيرون المنتجة للγ-TH1، وعثر على نشاطها في هذا الحيز أن تكون حاسمة لتفعيل CP كبوابة لتهريب الكريات البيض إلى الجهاز العصبي المركزي ، عن طريق الحث على التعبير عنها من جزيئات الاتجار (كونيس وآخرون، 2013). هذه والنتائج إضافية تشير إلى أن خلايا الجهاز العصبي المركزي محددة T المقيمين في CP تخدم ك "البوابين"، التوسط الوظائف المحلية والبعيدة بهم من داخل الأراضي CNS ولكن خارج لحمة (باروخ وشوارتز، 2013).
تم اكتشاف خلايا T CNS محددة في CP يتفق مع اكتشاف أن تشارك خلايا T CNS محددة في الحفاظ على ليونة وظيفية للدماغ صحي، بما في ذلك القدرات المعرفية التي تعتمد على قرن آمون وتكوين الخلايا العصبية (Kipnis وآخرون، 2004؛ زيف وآخرون، 2006.؛ زيف وشوارتز، 2008؛ وولف وآخرون، 2009). تم العثور على الفئران تعاني من نقص في خلايا T أو خلايا T CNS محددة لعرض خفض قدرات التعلم والذاكرة المكانية (Kipnis وآخرون، 2004.؛ زيف وآخرون، 2006.). وعلاوة على ذلك، فرض المفاجئ من نقص المناعة في الفئران الشابة يسبب ضعف الذاكرة المكانية، على غرار فقدان الذاكرة المرتبط بالعمر، والتي يمكن عكسها من خلال إعادة المناعي (رون-هاريل وآخرون، 2008). الأهم من ذلك، هذه الدراسات، الأمر الذي أوحى بأن هناك حاجة ينظم نشاط الخلايا المناعية للحفاظ على ليونة الدماغ، لا تتعارض النتائج تشير إلى أن التهاب شديد يضعف الخلايا العصبية. بدلا من ذلك، هذه النتائج تشير إلى أن الخلايا المناعية تنظم التوازن من لحمة صحية حتى من بعيد (Derecki وآخرون، 2010.؛ شوارتز وShechter، 2010B، رون-هاريل وآخرون، 2011.)، ولكن نوع من تنشيط جهاز المناعة يحدد بشكل حاسم نتائجه (مونخي وآخرون، 2003.؛ ورمسر وآخرون، 2004.؛. Ekdahl وآخرون، 2009؛. رولز وآخرون، 2009؛. Derecki وآخرون، 2010؛ يندفال وKokaia، 2010).
استنادا إلى موقع تشريحي والوظائف الفسيولوجية للCP، اقترحنا أن هذه الواجهة العصبية المناعية فريدة من نوعها هو الموقع الذي "مناعة وقائية" يمكن أن يؤثر على وظائف المخ من بعيد وأن CD4 CNS محددة-CP المقيمين + خلايا تؤدي بهم وظيفة تنظيمية ردا على الانحراف سواء في محيط أو داخل الجهاز العصبي المركزي. وهكذا، وخلايا المستجيب CNS محددة CD4 + T، عبر IFNγ، وتسهيل تجنيد الخلايا المناعية من خلال CP الدماغ (كونيس وآخرون، 2013)، ودعم مرونة الدماغ من خلال نشاطهم عن بعد، عبر مستويات رقابة مشددة من IL-4 (Derecki وآخرون آخرون، 2010.؛ باروخ وآخرون، 2013.)؛ هذه التفاعلات، مما يعكس عبر الحديث الدائر بين الخلايا المناعية وCP، شكل حيوي الدماغ والتكيف مع احتياجات الجهاز العصبي المركزي للصيانة وحماية، أو إصلاح (باروخ وشوارتز، 2013).
حقيقة أن الانحراف المناعة في تعميم الحصانة يؤثر المحلي الوسط المستجيب خلوى في سدى CP، وهذا بدوره يؤثر على وظيفة CP، أدت إلى اكتشاف أن يتميز في CP الذين تتراوح أعمارهم بين ساحقة مستويات IL-4 (باروخ وآخرون، 2013 )، مما أدى إلى الوسط الشامل التي تذكر التهاب TH2 المحلي (شيرر، 1997، تزلج وآخرون، 1998.). وترتبط الارتفاع المزمن لIL-4 أو العالية والحادة مستويات IL-4 إلى الظهارية التهاب TH2 بوساطة وتمت دراسة أكثر على نطاق واسع في حالات الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن، والتليف الكيسي (كوكروفت وديفيس، 2006). في مثل هذه الحالات، وآثار IL-4 على الأنسجة الظهارية مدمرة، الأمر الذي أدى إلى إعادة تشكيل ظهارة والمساهمة في الانخفاض التدريجي في وظيفة (Maarsingh، 2008). تم العثور على مستويات المرتبطة بالعمر مماثلة الساحقة المحلية من IL-4 لتعطيل CP الظهارية منعطفات ضيقة، ويرتبط مع انخفاض في خصائص الحاجز (باروخ وآخرون، 2013)، وتقترن مع الارتفاع المحلي لأرجيناز-1، وهو تغيير الذي يرتبط بقوة مع الأنسجة الظهارية-ملتهبة TH2 (Maarsingh، 2008). الأهم من ذلك، تم العثور على المحلي TH2-التهاب CP العمر لتحريك الخلايا الظهارية لإنتاج chemokine، CCL11 (باروخ وآخرون، 2013)، الذي الارتفاع في البلازما والسائل النخاعي ارتبط مؤخرا إلى وظيفة الادراك ضعف وانخفاض تكوين الخلايا العصبية الحصين (فيليدا وآخرون، 2011.؛ فيليدا وفيس-Coray، 2013). كما CCL11 هو يجند لمستقبلات CCR3، وهو ما يعبر عنه في خلايا الدم النخاعي (وآخرون، 1997)، فمن الممكن أن أعمال CCL11 على الخلايا الدبقية الصغيرة CNS المقيمة أو الضامة السحائية، وتحويل النمط الظاهري الخاصة بهم إلى proinflammatory الدولة، و مما يؤثر بصورة غير مباشرة وظيفة الدماغ. وبالتالي، فمن الممكن أن CCL11 المستمدة من CP العمر يؤثر على مرونة الدماغ إما عن طريق تثبيط مستويات متوازنة من IL-4 ثبت أن تكون ضرورية ليونة الدماغ (Derecki وآخرون، 2010) أو تثبيط مباشرة تكوين الخلايا العصبية، كما تبين في المختبر (Butovsky وآخرون، 2006.؛. فيليدا وآخرون، 2011). بغض النظر عن آلية عمل CCL11، فمن المرجح أن التهاب TH2 المحلي في CP العمر هو جزء من التقلبات المرتبطة بالعمر العام المناعية في هذا الحيز، الذي ينطوي على إفراز عوامل إضافية إلى CSF التي قد تتداخل مع الدماغ وظيفة.

شبكة المناعة بأنها الحلقة المفقودة في الأمراض العصبية المزمنة.

وبناء على هذه النتائج، فإنه من الواضح أن حاجز الدماغ الظهارية، وCP، بمثابة واجهة، الذي من خلاله حمة CNS توفر إشارات تشير الاحتياجات، ويتيح تداول إشارات تجنيد المساعدة. الخلايا المناعية الفطرية في لحمة، في ظل الظروف الفسيولوجية، هم حراس هذا المعنى انحرافات خفيفة من التوازن، واحتوائها. تحت إصابات خطيرة أو حالات الأمراض المزمنة، وهذه الخلايا المقيمة غالبا ما تكون غير فعالة، لا تستجيب، أو المعيبة، ويجب أن تتلقى المساعدة أو استبدالها، كما سيتم مناقشتها أدناه.
وفقا لذلك، فإن الخلايا المناعية في محيط عرض أدوار متميزة ومتكاملة من تلك الخلايا المناعية داخل لحمة الدماغ. لحمة يتطلب تجنيد الخلايا حل التهاب في الأنسجة المريضة أو جرح (Shechter وآخرون، 2009). ومع ذلك، وتشير النتائج إلى أن لهذا أن يحدث، يجب تنشيط CP. وCP، ومع ذلك، قد لا يتم تفعيلها بما فيه الكفاية بسبب إما نقص في خلايا T المستجيب، ومستويات الساحقة من تعميم الخلايا المناعية القامع، مثل FOXP3 + خلايا T التنظيمية، التي هي مرتفعة في الشيخوخة وفي ظروف العصبية المزمنة (للمراجعة، نرى انه والتكور، 2013)، أو عدم وجود "خطر" إشارات من لحمة. ووفقا لهذا الرأي، ينبغي للدولة من الخلايا المناعية في الدورة الدموية توفر مؤشرا على كيفية تعديل الحصانة تعميم كوسيلة لتحوير CP لضمان تفعيل الصحيح، وأفضل أداء كبوابة لتجنيد الخلايا المناعية التي من شأنها المساهمة محليا لقرار المناعة، واستعادة التوازن، أو ترميم الأنسجة. معا، وتشير الفهم الحالي لدينا هدف رواية لعلاج الأمراض العصبية تحوير CP. على الرغم من أن الهدف هو شائع في جميع الظروف العصبية، فإن نهج معين تختلف تبعا لطبيعة الخلل CP، وسواء كان هذا الخلل هو نتيجة من الوسط المناعة المتداولة، أو إشارات CSF.

الخلايا الدبقية الصغيرة والضامة الوحيدات المستمدة أمراض النمو العصبي في

تماما كما ولادة وموت الكائنات الحية تحدث على أساس يوما بعد يوم، تحدث هذه العمليات أيضا على نطاق والمجهرية في كل خلايا جميع الكائنات الحية. يجب أن يكون هذا التوازن بين الولادة والموت على المستوى الخلوي منظم بشكل رائع للحفاظ على وظيفة عادية وتجنب الأمراض. عدم إزالة نحو كاف الخلايا الميتة والتالفة يؤدي إلى تراكم الحطام الخلوي، والتي يمكن أن تضر الخلايا المجاورة وتضر العمليات توليدي، مما يؤدي إلى تطوير كافية في وقت مبكر من الحياة، أو وقت مبكر من بداية الاضطرابات التنكسية وسابق لأوانه "الشيخوخة" (إليوت وRavichandran، 2010؛ غريغوري والجنيه الاسترليني، 2011). هذا مهم بشكل خاص في الدماغ، حيث كانت الأنسجة بشكل مكثف التمثيل الغذائي، مغلفة ضمن حدود الجمجمة، والتي تخدم في الأساس باعتبارها الهيكل الخارجي، وفصلها عن الجهاز الدوري الكائن الحي من قبل BBB (تريمبلاى وآخرون، 2011.؛ شافر وآخرون آخرون، 2012.؛. أغوزي وآخرون، 2013). ونقترح أن البلعمة، وآلية لإزالة كل من الذات والمواد الخلوية الخارجية، أمر بالغ الأهمية في التنمية العادية الدماغ ووظيفته، وهذا الخلل في عملية تطهير وتجديد قد تسهم في عدد من تشوهات النمو: متلازمة ريت، طيف التوحد (اضطرابات. Derecki وآخرون، 2012، 2013)، والعصبية اضطرابات (مرض الزهايمر [م] ومرض باركنسون) (Landreth وريد Geaghan، 2009؛ لي وLandreth، 2010).
منذ فترة طويلة يفهم البلعمة في سياق الوظيفة المناعية الفطرية لها، حيث البالعات المهنية (الخلايا الدبقية الصغيرة في CNS) يعم وتتحلل المواد الأجنبية المرتبطة الغزو الممرض أو نشأت نتيجة الإصابة. ومع ذلك، فإن الصورة الأكبر بدأ في الظهور، وكشف عن أدوار هامة لالخلايا الدبقية الصغيرة التي تتجاوز هذا الرد المسببة للأمراض وتشمل صيانة التماثل الساكن والأدوار دعم الخلايا العصبية (تريمبلاى وآخرون، 2011.؛. شافر وآخرون، 2012؛. أغوزي وآخرون، 2013). في الواقع، الفئران التي الخلايا الدبقية الصغيرة (وجميع الضامة الأخرى) قد أزيلت وراثيا، ونمو الدماغ بعد الولادة تشعر بالانزعاج الشديد، ودعم بقوة دور للالخلايا الدبقية الصغيرة في نمو الدماغ التماثل الساكن وظيفة (Erblich وآخرون، 2011). وبالمثل، فإن فهمنا من البلعمة تتوسع لتشمل الخلايا لا ترتبط تقليديا مع ابتلاع مواد النفايات (البالعات غير مهني)، والخلايا النجمية والخلايا الاصلية، في هذه الأدوار الصيانة والدعم (وو وآخرون، 2009... لو وآخرون، 2011 ).
العمل باستخدام الفئران الأخيرة من نقص في ميثيل الدليل السياسي الشامل بروتين 2 (Mecp2 الفئران -null)، وجد جين أن تحور في اضطراب طيف التوحد، متلازمة ريت (الزغبي، 2002، 2005)، وكشف دورا هاما لالبلعمة من قبل الخلايا الدبقية الصغيرة في هذا النموذج (Derecki وآخرون، 2012). تظهر هذه الفئران الكثير من symptomology ينظر في المرضى الذين يعانون ريت: (تأخر النمو، والتنفس المخالفات وانقطاعات النفس، وتقصير العمر. تشن وآخرون، 2001؛. غي وآخرون، 2001). أدى زرع نخاع العظم مع من النوع البري نخاع المانحة في engraftment كبير من الخلايا مثل الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة هذه الفئران -null Mecp2 واعتقلت أساسا علم الأمراض (Derecki وآخرون، 2012). نحن مصممون وقت لاحق أن الخلايا الدبقية الصغيرة من الفئران -null Mecp2 يحمل ضعاف عميقا القدرة أكلة مقارنة مع البرية من نوع الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يشير إلى أن إزالة كاف من الحطام من أدمغة هذه الحيوانات قد تسهم في علم الأمراض. بالإضافة إلى ذلك، تعبيرا محددا من النوع البري Mecp2 في خلايا الدم النخاعي من هذه الحيوانات فارغة (Lysm لجنة المساواة العرقية Mecp2 السلمون المدخن وقفة / ذ) القبض على symptomology، ولكن تم منع الاسترداد إذا كان ضعف النشاط أكلة دواء عن طريق عرقلة الاعتراف فسفاتيديل باستخدام annexin V. هذه البيانات توفير مناهج جديدة واعدة لعلاج متلازمة ريت وغيرها من الاضطرابات العصبية النمائية والاعصاب حيث تراكم الحطام يمكن أن تسهم في علم الأمراض. ويمكن أن تشمل هذه الأمراض مرض الزهايمر، باركنسون، والأمراض هنتنغتون، والاضطرابات النفسية الأخرى التي يحتمل أن تكون قد سبق تعتبر حصرا العصبية في الطبيعة (المسببات يونغ وريفست، 2009). وعلاوة على ذلك، مرض ناسو-Hakola، وهو اضطراب الاعصاب، كما تم ربط مباشرة إلى خلل في البلعمة دبقية من خلال الطفرات من اثار مستقبلات أعرب عن الدم النخاعي الخلايا 2 (TREM2)، وهو بروتين وهو أمر حاسم بالنسبة البلعمة دبقية صغيرة من الخلايا العصبية أفكارك وما هي إلا وأعرب عن الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ (تاكاهاشي وآخرون، 2005.؛. التهيج وآخرون، 2009).
أما بالنسبة لدور البالعات غير مهني في وظيفة الدماغ، لقد أظهرنا أن الخلايا العصبية السلف انقر نقرا مزدوجا كورتين إيجابية تلعب دورا هاما في تكوين الخلايا العصبية الكبار من خلال إزالة تراكم المواد أفكارك في محاريب العصبية (لو وآخرون، 2011). لا تزال منطقتين في الدماغ العصبية نشطة في مرحلة البلوغ: منطقة subventricular من البطينات الجانبية والمنطقة جزئي التحبب من التلفيف المسنن الحصين. داخل هذه المنافذ، يتم إنشاء عدة آلاف من الخلايا الاصلية العصبية انقر نقرا مزدوجا كورتين إيجابية كل يوم، وبعض مصيرها ان تصبح خلايا عصبية جديدة، والبعض الآخر ليصبح دعم الخلايا الدبقية (الخلايا النجمية و oligodendrocytes)، ولكن الكثير يموتون ببساطة من خلال عملية التقليم الشبكة والصقل. لأن هذا هو مجال النشطة الخلية (إعادة) ركوب الدراجات، وكنا نتمنى لتحديد نوع الخلية (الخلايا) تشارك في البلعمة في هذه المجالات. وكان لدينا التركيز في البداية على الخلايا النجمية والخلايا الجذعية نجمي الخلايا (خلايا التعبير عن بروتين الحمضية ييفي الدبقية) لأن الدبقية يلعب عالميا الأدوار البلعمية الكبرى. لدهشتنا، ومع ذلك، يبدو أن الجسيمات الشحمية التي تحتوي على فسفاتيديل fluorescently المسمى استخدامها لتعقب البلعمة في الغالب في الخلايا العصبية السلائف مزدوجة كورتين إيجابية في كل من هذه المنافذ العصبية. هذه الملاحظة أدت بنا إلى التكهن بأن تثبيط البلعمة قد تؤثر سلبا على التمايز السلف وتطوير الخلايا العصبية في الجسم الحي. باستخدام annexin V، ونحن تحول دون إزالة الخلايا أفكارك، مما أدى إلى تراكم الحطام الخلية أفكارك، وانخفاض ملحوظ في تمايز الخلايا العصبية والبقاء على قيد الحياة، مما يشير الواقع أن عدم القدرة على مسح البقايا الخلوية في هذه المناطق في الدماغ يضعف الخلايا العصبية (لو وآخرون، 2011).
معا، وهذه الدراسات تدعم بشدة فكرة أن الفشل من جانب البالعات الدماغ، سواء المهنية أو غير مهني، لمسح تراكم واسعة من الحطام المرتبطة تكوين الخلايا العصبية العادية، والنتائج في تمايز الخلايا العصبية المتضررة، والتنمية، والبقاء على قيد الحياة ويمكن أن تسهم في علم الأمراض الأمراض يعتبر سابقا العصبية بحتة في طبيعتها، بما في ذلك متلازمة ريت، مرض الزهايمر، واكس الهش لذلك، فإنه من المغري إلى التكهن بأن استعادة النشاط أكلة في هذه الظروف حيث فقدت (متلازمة ريت)، أو زيادة في تلك التي تنكس قد يكون تسارع (مرض الزهايمر)، قد يؤدي إلى تحسن حقيقي في هذه الظروف. ورغم التعرف على وكلاء الدوائية التي تمنع أو منع البلعمة، تبقى العوامل التي تحفز بشكل انتقائي النشاط أكلة الكشف عن هويته ولكن يمكن أن توفر أساليب علاجية جديدة مفيدة.

الخلايا الدبقية الصغيرة والوحيدات المستمدة الضامة في الأمراض العصبية المزمنة

في حالات الالتهابات، والصدمات، والحالات المرضية، وCNS يأتي في اتصال مع تسلسل البروتين صغيرة تشكيل أنماط التي تنظم الحصانة الفطرية، وجدت في أعداد كبيرة من الكائنات الحية الدقيقة. وتشمل هذه الأنماط (PAMPs اسمه لأنماط الجزيئية المرتبطة الممرض وDAMPS لأنماط الجزيئية المرتبطة الضرر) البروتينات من الأغشية البكتيرية، مثل peptidoglycans والبروتينات داخل الخلايا، مثل البروتينات الحرارة للصدمات، والجزيئات اللابروتيني الصغيرة، مثل ATP واليوريا ، وأنماط الحمض النووي، مثل nonmethylated DNA الدليل السياسي الشامل التي تحتوي على، الرنا المزدوج الجديلة، وssRNA (كومار وآخرون، 2011). يتم التعرف على هذه بواسطة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) منها ثلاث عائلات رئيسية موجودة: مستقبلات تول مثل (TLRs)، مستقبلات شبيهة الإيماءة (NLRs)، ومستقبلات مثل RIG1 (RLRs). دور هذه المستقبلات في الجهاز العصبي المركزي وقد درس معظمهم في الخلايا الدبقية الصغيرة، ولكن الخلايا النجمية، قليلة التغصن، والخلايا البطانية، وحتى الخلايا العصبية والخلايا الجذعية العصبية أيضا التعبير عن مستويات وظيفية لبعض من هذه المستقبلات (رولز وآخرون، 2007.؛ اوكون وآخرون .، 2010؛ Hanamsagar وآخرون، 2012.). مشاركة هذه المستقبلات يؤدي إلى تحريض مسارات محددة والإفراج عن السيتوكينات المحددة التي تلعب دورا في حل الاصابة. هناك 11 TLR أفراد الأسرة في البشر و 13 في الفئران. وقد وصفت دور للTLR1-9 في الجهاز العصبي المركزي. وعلى الرغم من أن تنشط غالبا في الخلايا الدبقية الصغيرة، وتوجد TLRs أيضا في الخلايا العصبية، الخلايا النجمية، والخلايا البطانية. TLRs يمكن أن تعمل وحدها أو heterodimerize لخلق استجابات محددة لمؤثرات معينة. جميع TLRs، باستثناء TLR3، إشارة من خلال البروتين على التكيف، Myd88، الأمر الذي يؤدي إلى تحريض NF كيلوبايت والإفراج عن السيتوكينات، مثل IL-1β، TNF-α، وIL-12. على العكس من ذلك، يمكن TLR3 يتم تنشيط Myd88، ولكن الإشارات عبر مسار تعتمد على TRIF، مما يؤدي إلى تحريض IRF3 وإنتاج السيتوكينات الأخرى، مثل IFNβ. TLR4 يمكن أن يشير أيضا من خلال TRIF بمساعدة من البروتين محول والترام. كلا Myd88 ومسارات الإشارات TRIF التي تعتمد يمكن أن تنخرط المرتبطة mitogen بروتين كيناز (MAPK) مسارات، بما في ذلك ERK1 / 2، P38، وJNK، مما يؤدي إلى تحفيز نمو الخلايا وتحريض إنتاج السيتوكينات الالتهابية (براون وآخرون. ، 2011).

الخلايا الدبقية الصغيرة: على قوة الجهاز المناعي الفطري في الجهاز العصبي المركزي.

يعتبر الأنسجة الضامة المقيمين، مثل الكثير من خلايا كوبفر في الكبد أو منسجات في الأنسجة الضامة، الخلايا الدبقية الصغيرة هي الخلايا الوحيدة في الجهاز العصبي المركزي المنشأ الجنينية (Soulet وريفست، 2008b). وقد أثبت التحليل مصير رسم الخرائط التي السلائف المكونة للدم من الكيس المحي ملء CNS قبل اليوم الثامن الجنينية في الفئران (Ginhoux وآخرون، 2010). مرة واحدة الحاضر، الخلايا الدبقية الصغيرة قادرة على تجديد الذات ولا تتطلب التجديد من خلال تعميم السلائف الوحيدات (العجمي وآخرون، 2007). ومن ثم فهي تختلف عن النسب الوحيدات من الخلايا وغيرها من الضامة الأنسجة محددة، مثل الخلايا Kuppfer، في الكبد التي صيانة تعتمد على تجنيد الخلايا المشتقة من نخاع العظام من التداول (كلاين وآخرون، 2007 ). في الجهاز العصبي المركزي، وأشارت التقارير الأولية إلى أن تجنيد الخلايا المشتقة من نخاع العظام كان حدثا نشط في علم وظائف الأعضاء العادي (سمرد وريفست، 2004). بعد نقاش حاد حول هذا الموضوع (Soulet وريفست، 2008A)، يظهر إلى توافق في الآراء تم التوصل إليها التالية الأدلة التجريبية الجديدة التي العظام المستمدة من نخاع تجنيد خلية هو تأثير هامشي في علم وظائف الأعضاء العادي (Lampron وآخرون، 2012)، ولكن المهم في الحالات المرضية التي تؤثر على سلامة الجهاز العصبي المركزي، مثل السكتة الدماغية (شيلينغ وآخرون، 2009)، والتصلب المتعدد (فلوريس وآخرون، 2004)، والتصلب الوحشي الضموري (فاكنين وآخرون، 2011)، وغيرها. هذا التعيين يمكن أن تكون مفيدة أو ضارة، وهذا يتوقف على شرط درس (Shechter وشوارتز، 2013b).
في دولتهم الأم، الخلايا الدبقية الصغيرة هي خلايا متشعبة للغاية مع الجسم الخلوية الصغيرة.عملياتها الموسعة تسمح الخلايا الدبقية الصغيرة إلى الشعور بسرعة وجود أضرار الأنسجة أو علامات العدوى من خلال PRRs. الخلايا الدبقية الصغيرة هي الخلايا البلاستيكية للغاية. أنها تستجيب بسرعة لإشارات الخطر الصادرة عن الخلايا المصابة وتفرز السيتوكينات المناسبة لكلا الحطام واضح وجذب الخلايا الدبقية الأخرى (Soulet وريفست، 2008b). وهي خلايا متخصصة تستجيب للمؤثرات محددة بطريقة أكثر تحديدا بكثير وأمر مما كان يعتقد سابقا. لتبسيط مفهوم استجابة دبقية صغيرة، واقترح الانقسام في دول تفعيل الخلايا الدبقية الصغيرة. استنادا إلى TH1 / TH2 وM1 / M1 دول تنشيط خلايا T والضامة، على التوالي، واقترح دولتين الأساسية للالخلايا الدبقية الصغيرة، تعتمد في الغالب على طبيعة التحفيز. في حالة تفعيل M1، المعروف أيضا باسم الدولة تنشيط كلاسيكي أو proinflammatory وعلى غرار في المختبر عن طريق التحفيز LPS، تظهر الخلايا الدبقية الصغيرة أن المستويات العالية من Ly6C التعبير تفرز السيتوكينات proinflammatory، مثل IL-1β وTNF-α، ولها قدرة عالية لالبلعمة والتحلل البروتيني (مارتينيز وآخرون، 2008). من خلال الافراج عن iNOS وROS، وحيدات M1 هي متخصصة لإزالة الالتهابات البكتيرية. في ولاية M2، وتسمى أيضا تنشيط بدلا من ذلك أو الدولة إصلاح الأنسجة والتي يسببها في المختبر المصفوفة التي IL-4 أو IL-10، وتوجه الخلايا الدبقية الصغيرة التي تبين مستويات أقل من Ly6C التعبير نحو إصلاح الأنسجة من خلال إنتاج VEGF، كيموكينات، وخارج الخلية البروتينات. في حين أن النموذج M1 / M2 يسهل رؤية واسعة لدور هذه الخلايا في حالة معينة، فإن الوضع يبدو أكثر تعقيدا خلال أمراض الدماغ المزمنة، مثل AD.

الخلايا الدبقية الصغيرة وحيدات المولد الدم في AD.

ويتسبب AD أساسا من إنتاج اميلويد β (Aβ) في الجهاز العصبي المركزي. نظام المناعة الفطري يلعب دورا في تطوير علم الأمراض، والتعرض المزمن من الخلايا الدبقية الصغيرة لAβ يؤدي إلى التهاب غير المنضبط، والإفراج عن الجذور الحرة السامة وأنواع الاكسجين التفاعلية، كما هو موضح في الأصل في الدراسات بعد الوفاة (Uchihara وآخرون، 1997؛. Cagnin وآخرون، 2001). وعلاوة على ذلك، فقد أظهرت الدراسات الروابط على نطاق الجينوم على نطاق واسع الآلاف من المواضيع AD أن من بين الأشكال الوراثية ستة الأكثر ارتباطا بإحكام إلى تطوير أواخر AD يصيب أربعة تلعب دورا مهيمنا في عمليات المناعية (مورايس وآخرون، 2012 ). في المصل، CSF، والقشرة من المرضى المصابين، وارتفاع مستويات IL-1β، IL-6، TNFα، IL-8، وTGFβ كلها قد ذكرت (لالاستعراضات المتعمقة، انظر روبيو بيريز وMorillas- رويز، 2012؛ وانظر أيضا. أكياما وآخرون، 2000؛ تاون وآخرون، 2008.). وبالمثل، overexpressed كلا TLR2 وTLR4 في الخلايا وحيدة النواة الدموية المحيطية من المرضى الذين يعانون من ميلادي (تشانغ وآخرون، 2012). ويبدو أيضا أن جاذب كيميائي الوحيدات الرئيسي، ويشارك CCR2، ويجند لها، CCL2، في تطور ميلادي (Conductier وآخرون، 2010.؛ Naert وريفست، 2011؛ ويستن وآخرون، 2012.). وعلاوة على ذلك، على الرغم من عدم وجود علاقة وراثية في موضع TLR4 وجد في الدراسات الروابط على نطاق الجينوم لAD (مورايس وآخرون، 2012)، وقد أظهرت هذه الأشكال في الجين TLR4 إلى زيادة حدوث المتأخر AD في السكان من إيطاليا (Minoretti وآخرون، 2006.؛ Balistreri وآخرون، 2008.) والصين (وانغ وآخرون، 2011.؛. تشن وآخرون، 2012؛. يو وآخرون، 2012). وتشير البيانات الواردة على البشر أن، في جوهره، AD هو أولا وأخيرا مرض مناعي.
لا تزال تناقش به للغاية سواء في تفعيل نظام المناعة الفطري هو سبب أو نتيجة للتطور م. في المختبر أظهرت الدراسات أن ييفي Aβ يعمل مباشرة على الخلايا الدبقية الصغيرة وتفعيل TLR4 وTLR2 والإفراج عن TNFα، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية، كما هو موضح في دبيقي خطوط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا العصبية coculture (Udan وآخرون، 2008.؛ ريد Geaghan وآخرون، 2009.؛. ستيوارت وآخرون، 2010). من ناحية أخرى، في الجسم الحي دراسات في نماذج الماوس تظهر صورة أخرى. تدق الرافضة أو تعطيل الجيني للTLR4 (تاهارا وآخرون، 2006... كلمات وآخرون، 2011) (، TLR2 ريتشارد وآخرون، 2008) (، Myd88. ميشود وآخرون، 2012)، أو مستقبلات TNFα (مونتغمري وآخرون آل.، 2011) في نماذج الفئران من AD جميع تفاقم أعراض المرض، مما يؤثر على الوظائف الإدراكية وترسب الأميلويد. وقد أدت هذه الدراسات إلى فهم أفضل للعمليات التهابات في AD. عوامل متعددة (الاستعداد الوراثي، وإزالة غير فعالة، والإصابات السابقة) تحفز تراكم Aβ في الجهاز العصبي المركزي في oligomers السامة واللوحات. تم الكشف عن هذه بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة كما DAMPs، وتفعيل استجابة TLR2 / TLR4. على الرغم من أن الخلايا الدبقية الصغيرة يمكن واضحة على نحو فعال Aβ في المختبر (ريد Geaghan وآخرون، 2009)، وهذه الخلايا ليست كافية لحل إصابة في الجسم الحي، كما يفوق إنتاج Aβ قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة لإزالة الألغام.
نظام المناعة الفطرية، ومع ذلك، لا تمتلك القدرة على إزالة Aβ ويمكن أن تلعب دورا مفيدا في AD. وهذا ما يفسر الآثار الضارة لليطرق تماما من الاستجابة المناعية الفطرية، في حين أن تثبيط انتقائي يمكن أن يثبت أن استراتيجية علاجية فعالة. وسلط الضوء على ذلك فشل المسكنات للسيطرة م في التجارب السريرية على نطاق واسع (Imbimbo، 2009). وأشارت التقارير الأولية أن المرضى الذين توصف كان دورات طويلة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية انخفاض الإصابة ميلادي (McGeer وآخرون، 1996). ومع ذلك، فإنه يبدو أن الموضوعات على المسكنات في الواقع كان انخفاض الإصابة AD بسبب نظام المناعة الفطري نشطة بشكل مفرط، والتي ساعدت في منع تطور مرض الزهايمر. لم قمع المناعي عن طريق المسكنات لن يسهم في التخفيف م.
على هذا النحو، التحفيز تنظيم محكم من العمليات المناعية الفطرية بدلا من تثبيط التام هو طريقة أخرى لتصميم خيارات جديدة لعلاج AD. ويمكن تحقيق ذلك باستخدام بروابط TLR الرواية التي يمكن أن تحفز إزالة Aβ دون التسبب العمليات الالتهابية العلنية. في الآونة الأخيرة الآثار المفيدة من الدهون monophosphoryl A تجلى في نماذج الماوس من AD (ميشو وآخرون، 2013). Monophosphoryl الدهون A، وTLR4 يجند سميته، الناجم عن النشاط أكلة قوي في الخلايا الدبقية الصغيرة، على غرار LPS، بينما يحفز إنتاج لا يمكن الكشف عنها تقريبا من السيتوكينات الالتهابية أو ROS. في نماذج الماوس AD، العلاج المزمن مع monophosphoryl الدهون وخفض إنتاج Aβ بنسبة تصل إلى 80٪ في بعض الحالات وتطبيع سلوكهم المعرفي. هذا يمهد الطريق لتطوير علاجات المناعية آمنة في AD بأنه وحيد ولكن أيضا كعلاج تكميلي لاستراتيجيات Aβ خفض أخرى، مثل التطعيم.
على الرغم من أن معظم العمل في AD ركزت على التنكس العصبي والعمليات الالتهابية، وتراكم الأدلة تشير إلى أن التقلبات في الأوعية الدموية تماما كما هو مهم في تطوير ميلادي (Zlokovic، 2011). وقد ركزت معظم الدراسات عن الآثار المترتبة على الحصانة الفطرية في AD على دور الخلايا الدبقية الصغيرة. ومع ذلك، أظهرت الأبحاث رواية مثيرة أن ما تبقى من وحدة وعائية عصبية هو المرشح الرئيسي لوضع استراتيجيات علاجية جديدة لميلادي. وقد أظهرت العمل الرائد من فريق Zlokovic أن LRP-1، ونقل محددة على BBB، أمر بالغ الأهمية من أجل إزالة Aβ من الجهاز العصبي المركزي إلى الدورة الدموية (دين وآخرون، 2004). في مزيد من الدراسات، وجد الباحثون أن LRP-1 upregulated على التحفيز LPS، وبالتالي تعزيز يفترض خلية حوطية وقدرة الخلايا البطانية لاستيعاب Aβ (دين وآخرون، 2008). وعلاوة على ذلك، الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ملزم ATP كاسيت (ABC) الناقلون عرضت ABCB1 وABCG2 أن تشارك في القضاء على Aβ من الجهاز العصبي المركزي (Cirrito وآخرون، 2005.؛ شيونغ وآخرون، 2009.؛ فان Assema وآخرون، 2012. ). وأشارت هذه النتائج الفرضية القائلة بأن تطهير Aβ في الدورة الدموية يمكن أن تحول توازنها، وبالتالي سحب Aβ من الجهاز العصبي المركزي إلى الدورة الدموية من خلال هذه الناقلين. هذا ما يسمى "فرضية بالوعة" يدعم تستهدف محيط أن يكون لها آثار إيجابية على الجهاز العصبي المركزي. واحدة من هذه المركب الذي يمكن أن يساعد اضح Aβ هو بلعم مستعمرة عامل تحفيز (M-CSF)، وعامل النمو الرئيسي لخلايا نسب الوحيدات (هيوم وماكدونالد، 2012). حقن أسبوعية من M-CSF على الفئران المعدلة وراثيا التي تتطور بشكل عفوي AD قبل ظهور العجز في التعلم والذاكرة منع فقدان المعرفية. أيضا استعادة العلاج سكان حيدات M1 في الدورة الدموية وإلى حد كبير انخفاض مستويات Aβ. وبالإضافة إلى ذلك، أدت المعاملة M-CSF في تحقيق الاستقرار في التدهور الإدراكي لدى الفئران المعدلة وراثيا التي عرضت بالفعل Aβ علم الأمراض (Boissonneault وآخرون، 2009). في المختبر، تعرض الخلايا الدبقية الصغيرة الماوس لM-CSF تمكن تحمض الجسيمات الحالة و ، في وقت لاحق، وتدهور المنضوية Aβ (ماجومدار وآخرون، 2007). وفي هذا الصدد، تم قياس مستويات منخفضة من M-CSF مؤخرا في المرضى الذين يعانون من AD سابق للأعراض أو الضعف الادراكي المعتدل، الذي جنبا إلى جنب مع مستويات منخفضة من السيتوكينات المكونة للدم أخرى توقع تطور السريع للمرض نحو تشخيص الخرف في وقت لاحق من 2-6 سنوات ( راي وآخرون، 2007). هذا هو واحد من الطرق للنظام المكونة للدم يمكن استخدامها لعلاج ميلادي (Lampron وآخرون، 2011).

النموذج العكسي.

الجهاز العصبي المركزي ويمكن أيضا تشكيل استجابة مناعية في المقاطع السابقة، أكدنا على قدرة الجهاز المناعي على تشكيل خصائص الجهاز العصبي المركزي، أثناء الشيخوخة والاضطرابات العصبية محددة. ومع ذلك، فقد أصبح من الواضح الآن أن العكس هو الصحيح: الجزيئات التي ينتجها الجهاز العصبي المركزي، سواء كانت خاصة أم لا بالنسبة للبيئة CNS، لديها القدرة على تعديل خصائص وظيفة الجهاز المناعي، من BBB وللالوعائية العصبية وحدة. نحن نعتزم الآن لتركيز النقاش حول تأثير اثنين morphogens الدماغ الكلاسيكية في تنظيم وظائف المناعة داخل الجهاز العصبي المركزي.

الاستجابات المناعية morphogens الدماغ شكل داخل الجهاز العصبي المركزي

وBBB هو بنية الجهاز العصبي المركزي وظيفي يتكون من الخلايا البطانية المتخصصة (ECS)، والتي هي تحت تأثير حاسم من الخلايا النجمية المحيطة بالأوعية. ومن المعروف أن BBB إلى تنظيم وظيفة الجهاز العصبي المركزي على الرغم من عدد من العمليات الفسيولوجية، ومنها هو السيطرة على دخول جزيئات التي تنتقل عن طريق الدم وتعميم الخلايا المناعية التي تعتبر حاسمة في تنظيم تنشيط جهاز المناعة خلال التوازن والمرض.
تقام ECS المتخصصة تشكيل BBB معا عن طريق المجمعات multiprotein المعروفة باسم البروتينات صلي (Lippoldt وآخرون، 2000.؛ Wolburg وLippoldt، 2002، الفاريز وتيل، 2007). الخلايا النجمية، والتي هي في بدل مقربة من الأوعية الدموية الدماغية، يساعد في الحفاظ BBB النزاهة والهدوء المناعة من خلال الآليات التي تعتمد على الاتصال وذلك من خلال الإفراج عن العوامل القابلة للذوبان (آرثر وآخرون، 1987.؛ Wosik وآخرون، 2007.؛ ألفاريز وآخرون. ، 2011). وقد تم تحديد TGF-β، neurotrophins، عوامل النمو FGFs، وحمض الريتينويك كعوامل الصادرة عن الخلايا النجمية التي تساهم في الأمثل BBB يعمل (فابري وآخرون، 1995.؛ كوياما وآخرون، 2003.؛ رويس وآخرون، 2003.، جدار، 2003 ؛ كوياما وآخرون، 2005.؛. Mizee وآخرون، 2013).
أجريت تجارب البروتين الأخيرة باستخدام الثقافات الأساسية للإنسان BBB-ECS حددت التعبير عن عدد من المستقبلات لجزيئات المشار كلاسيكي باسم morphogens الدماغ، بما في ذلك مستقبلات Netrins وللمسار القنفذ. خدمت هذه الملاحظات كأساس لفرضية أن morphogens الدماغ لديها القدرة على تنظيم وظيفة BBB، وبالتالي CNS التوازن والهدوء المناعي.

دور مسار القنفذ في تنظيم وظيفة BBB.

وتشير تقارير حديثة أن الخلايا النجمية تعبر عن وتفرز القنفذ الصوتي (Shh على) والتي BBB-ECS تحمل مستقبلات سمو وعوامل النسخ المصب. في المختبر والمجراة التجارب أظهرت أنه في حين تفعيل المسار سمو يقيد BBB نفاذية والجينات وتحييد الدوائية لل SHH أو مستقبلات صاحب السمو، SMO، ويؤثر على تشكيل BBB والاستقرار أثناء التطور الجنيني، وفي مرحلة البلوغ. أدى تحييد محدد من SMO في ECS إلى انخفاض كبير في صلي التعبير البروتين وتسرب منتجات الدم (الفيبرينوجين، المناعية، وApoB) في الجهاز العصبي المركزي من هذه الحيوانات. ومن المثير للاهتمام، وقد تبين Shh على أيضا على تعزيز الهدوء المناعي للBBB-ECS من خلال خفض التعبير عن جزيئات التصاق الخلايا، وإنتاج وإفراز كيموكينات proinflammatory، وهجرة الخلايا المناعية. وdysregulated هذه الأحداث المرتبطة بالمناعة حرجة خلال neuroinflammation وتؤدي إلى تشكيل الآفات الالتهابية. وتدل هذه التطورات الأخيرة في مجال البيولوجيا BBB أن مسار سمو يوفر تأثير تعزيز الحاجز وآلية مضادة للالتهابات الداخلية داخل الجهاز العصبي المركزي، وتوفر أدلة على وجود دور غير تقليدي من morphogens الدماغ في تشكيل الاستجابات المناعية داخل الجهاز العصبي المركزي.

دور مسار Netrin في تنظيم الجهاز العصبي المركزي الاستجابات المناعية.

وعلى غرار عائلة محدثة التخلق القنفذ، جزيء مثل laminin، netrins، توسط مجموعة واسعة من الوظائف في جميع أنحاء تطوير وتشتهر دورها في العظة التوجيه جذابة أو مثيرة للاشمئزاز (ايفسي، 1999؛ كانغ وآخرون، 2004.؛ أدلر وآخرون آل.، 2006). ومن المعروف Netrins لقدرتها على تعزيز التوجيه لCNS الخلايا العصبية صواري وهجرة الأسلاف دبقية قليلة التغصن. ويمكن أيضا التعبير عنها أن يسببها morphogens القنفذ. وتشير البيانات الأخيرة أن الإنسان والفأر BBB-ECS في المختبر والمجراة تعبير عن ينظم netrin-1 و -4 وهذا التعبير netrin على تفعيل التهابات. وقد أظهرت Netrins أيضا إلى تشجيع تشكيل BBB بالتحريض على التعبير عن جزيئات معقدة صلي والاستهداف السليم لصلي microdomains الغشاء. تحييد الجيني للnetrins يدفع العديد من الميزات من BBB انهيار، بما في ذلك تعطيل TJ البروتين التعبير. أثناء التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي، وهو مرض neuroinflammatory تميزت BBB انهيار، netrin-1 العلاج خفض تسرب البروتين في الدم في الحبل الشوكي وتحسينها شدة المرض.
وبالتالي، فإن الأدلة تتراكم تشير الآن أن morphogens الدماغ الكلاسيكية لها دور كبير في تعزيز والحفاظ على وظيفة الجهاز العصبي المركزي BBB وهدوء المناعي سواء أثناء التطوير وخلال مرحلة البلوغ.
في الختام، ما الذي يحمله المستقبل في تسخير الحصانة للوقاية أو العلاج الحاد المزمن، وحالات التدهور العصبي التنموية؟ كما وصفت لفترة وجيزة أعلاه، على مدى العقد الماضي، والبحث من قبل أربع مجموعات مستقلة يسلط الضوء على حقبة جديدة من علم المناعة العصبية. لم يعد حقل تركز على الأمراض التي يعتقد أن الجهاز المناعي لمهاجمة الدماغ. وبالمثل، فإنه لم يعد المجال الذي الجهاز المناعي ينبغي استبعادها بشكل عشوائي. وهو المجال الذي النظامين تتفاعل ليس فقط ولكن أيضا أن يكون الاعتماد المتبادل. الدماغ، كما كان معروفا منذ عقود، تسيطر على كل وظائف الجسم، بما في ذلك أجهزة اللمفاوية. فمن الواضح الآن أن، على أساس المعاملة بالمثل، الدماغ يعتمد على الخلايا المناعية للصيانة واللدونة. في ظل ظروف المرض، مثل الأمراض المرتبطة بالعمر النمو العصبي أو مزمنة، والخلايا المناعية المقيمين موجودة بأعداد كافية أو تفعيلها بالقدر الكافي للتعامل مع هذا التهديد، ويجب أن يعين حيدات المتداولة. لم تعد تعتبر الحواجز CNS جدار منيع. يخدم حاجز الدم-CSF كواجهة الوظيفية وكبوابة انتقائية لالترصد المناعي ودخول الخلايا المناعية على الحاجة، السحايا كموقع لتعتمد على جهاز المناعة ليونة الدماغ، وBBB كحاجز صحيح أن يضمن وظيفة الدماغ من دون أي إزعاج . أن ترجمة هذه المعرفة يؤدي إلى تحسين مرونة الدماغ وتطوير أساليب جديدة لعلاج الأمراض العصبية النمائية والاعصاب، وكذلك الاضطرابات النفسية أو شيخوخة الدماغ والخرف.

القسم السابق القسم التالي
الحواشي

تلقى 30 يوليو 2013.

تلقى مراجعة 26 أغسطس 2013.

قبلت 28 أغسطس 2013.

MS يحمل موريس وإلسي كاتز الاستاذ الجامعي الرئيس في علم المناعة العصبية. وأيد هذا العمل من قبل مجلس البحوث المتقدمة المنح الأوروبية نظرا لMS وأيد هذا العمل في المقام الأول من قبل المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية والمعاهد الوطنية للصحة جرانت NS081026 إلى JK ومؤسسة أبحاث متلازمة ريت. وأيد SR من قبل فون للبحوث كيبيك-سانتيه والمعاهد الكندية في مجال البحوث الصحية، ومؤسسة البحوث العلمية التصلب المتعدد من كندا. AP هو باحث بارز من فون للبحوث أون سانتيه كيبيك التي تدعمها المعاهد الكندية في مجال البحوث الصحية، متعددة جمعية التصلب كندا، ومؤسسة البحوث العلمية التصلب المتعدد من كندا البحوث. JK بفضل نيكي واتسون لمساعدة مع المخطوطة وأعضاء مختبر للتعليقات التي لا تقدر بثمن والعمل الجاد.

الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

ينبغي أن تعالج المراسلات للدكتور ميخال شفارتس، قسم علم الأعصاب في معهد وايزمان للعلوم في رحوفوت 76100، إسرائيل. Michal.schwartz@weizmann.ac.il

القسم السابق

المراجع

↵
أدلر CE،

فيتر RD،

Bargmann CI

(2006) UNC-6 / Netrin يدفع التباين العصبية ويحدد موقع تشكيل محور عصبي. نات Neurosci 9: 511 - 518.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
أغوزي A،

BARRES BA،

بينيت ML

(2013)؟ الدبقية الصغيرة: كبش الفداء، المخرب، أو أي شيء آخر العلوم 339: 156 - 161.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
عجمي B،

بينيت JL،

كريجر C،

تتزلاف W،

روسي FM

(2007) محلي التجديد الذاتي يمكن الحفاظ CNS الخلايا الدبقية الصغيرة الصيانة وظيفة في جميع أنحاء حياة الكبار. نات Neurosci 10: 1538 - 1543.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
أكياما H،

بارجر S،

بارنوم S،

برات B،

باور J،

كول GM،

كوبر NR،

Eikelenboom P،

Emmerling M،

Fiebich BL،

عصفور CE،

Frautschy S،

غريفين WS،

هامبل H،

هال M،

Landreth G،

LUE L،

Mrak R،

ماكنزي IR،

McGeer PL،

وآخرون.

(2000) التهاب ومرض الزهايمر. Neurobiol الشيخوخة 21: 383 - 421.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
الفاريز JI،

تيل JM

(2007) والدليل على التغيرات التفاضلية للبروتينات معقدة صلي في neurocysticercosis الفئران تعتمد على CNS الأوعية الدموية. الدماغ الدقة 1169: 98 - 111.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
الفاريز JI،

Dodelet-Devillers A،

الكبير H،

Ifergan I،

فابر PJ،

Terouz S،

صباغ M،

Wosik K،

Bourbonnière L،

برنار M،

فان Horssen J،

دي فريس سعادة،

Charron F،

برات A

(2011) ومسار القنفذ يعزز حاجز الدم في الدماغ والجهاز العصبي المركزي السلامة السكون المناعي. العلوم 334: 1727 - 1731.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
آرثر FE،

الرعشات RR،

بومان PD

(1987) بوساطة نجمية تحريض منعطفات ضيقة في الدماغ الشعرية البطانة: فعال في المختبر نموذج. أبحاث الدماغ 433: 155 - 159.
ميدلاين جوجل الباحث العلمي

↵
Auffray C،

Sieweke MH،

Geissmann F

(2009) وحيدات الدم: التنمية، عدم التجانس، والعلاقة مع الخلايا الجذعية. أنو القس IMMUNOL 27: 669 - 692.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Balistreri CR،

غريمالدي MP،

Chiappelli M،

Licastro F،

Castiglia L،

Listì F،

فاستو S،

ليو D،

كاروسو C،

Candore G

(2008) رابطة بين الأشكال المتعددة من TLR4 والجينات CD14 ومرض الزهايمر. عملة التداول فارم ديس 14: 2672 - 2677.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
باروخ K،

شوارتز M

(2013) خلايا T CNS محددة الشكل وظيفة الدماغ عن طريق الضفيرة المشيمية. الدماغ Behav إمان، مقدما نشر على شبكة الإنترنت. استرجاع 15 أبريل 2013.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
باروخ K،

رون-هاريل N،

غال H،

Deczkowska A،

Shifrut E،

Ndifon W،

Mirlas-Neisberg N،

كاردون M،

فاكنين I،

Cahalon L،

Berkutzki T،

ماتسون MP،

غوميز بينيلا-F،

فريدمان N،

شوارتز M

(2013) الحصانة CNS محددة في التحولات الضفيرة المشيمية نحو مدمر TH2 التهاب في شيخوخة الدماغ. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 110: 2264 - 2269.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
البيرة DR،

هنكل JS،

تشاو W،

وانغ J،

ابيل SH

(2008) خلايا CD4 + T تدعم العصبية الدبقية، وبطء تطور المرض، وتعديل التشكل الدبقية في نموذج حيواني من الموروث ALS. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 105: 15558 - 15٬563.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
Boissonneault V،

الفيلالي M،

ليسار M،

Relton J،

وونغ G،

ريفست S

(2009) آثار مفيدة قوية من بلعم عامل تحفيز مستعمرة على ترسب بيتا اميلويد وضعف الادراك في مرض الزهايمر. الدماغ 132: 1078 - 1092.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
براون J،

وانغ H،

Hajishengallis GN،

مارتن M

(2011) شبكات يشير TLR: تكامل جزيئات محول، تحركات، وعبر الحديث. J دنت الدقة 90: 417 - 427.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
Butovsky O،

زيف Y،

شوارتز A،

اندا G،

Talpalar AE،

Pluchino S،

مارتينو G،

شوارتز M

(2006) الخلايا الدبقية الصغيرة تفعيلها من خلال IL-4 أو الإنترفيرون جاما تحفز الخلايا العصبية بشكل مختلف وoligodendrogenesis من الخلايا الجذعية / السلف الكبار. مول خلية Neurosci 31: 149 - 160.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Cagnin A،

بروكس DJ،

كينيدي AM،

غن RN،

مايرز R،

Turkheimer FE،

جونز T،

Banati RB

(2001) في الجسم الحي قياس تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في الخرف. انسيت 358: 461 - 467.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
تشن RZ،

Akbarian S،

تيودور M،

Jaenisch R

(2001) نقص ميثيل الدليل السياسي الشامل البروتين 2 ملزمة في الجهاز العصبي المركزي الخلايا العصبية النتائج في النمط الظاهري مثل ريت في الفئران. نات جينيه 27: 327 - 331.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
تشن YC،

ييب PK،

هوانغ YL،

الشمس Y،

ون ليرة لبنانية،

تشو YM،

تشن TF

(2012) تسلسل المتغيرات من حصيلة مثل مستقبلات 4 وتأخر ظهور مرض الزهايمر. بلوس واحد 7: e50771.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Cirrito JR،

دين R،

فاجان AM،

الدوار ML،

Parsadanian M،

فين MB،

جيانغ H،

قبل JL،

Sagare A،

بالة KR،

بول SM،

Zlokovic BV،

Piwnica-الديدان D،

هولتزمان DM

(2005)، بروتين سكري P نقص في حاجز الدم في الدماغ يزيد من ترسب الأميلويد بيتا في نموذج الفأر مرض الزهايمر. J كلين استثمر 115: 3285 - 3290.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
كوكروفت DW،

ديفيس BE

(2006) آليات فرط الاستجابة مجرى الهواء. J الحساسية كلين IMMUNOL 118: 551 - 559، مسابقة 560-561.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Conductier G،

بلوندو N،

جويون A،

ناهون JL،

ROVERE C

(2010) دور البروتين الوحيدات جاذب كيميائي MCP1 / CCL2 في الأمراض neuroinflammatory. J Neuroimmunol 224: +93 - 100.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
دين R،

وو Z،

Sagare A،

ديفيز J،

دو يان S،

هام K،

شو F،

باريزي M،

ارو B،

هو الأب،

Spijkers P،

قوه H،

أغنية X،

Lenting PJ،

فان نوستراند WE،

Zlokovic BV

(2004) التفاعل LRP / بيتا اميلويد الببتيد يتوسط هروب رأس المال الدماغ التفاضلية من إيسفورمس Abeta. نيورون 43: 333 - 344.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
دين R،

Sagare A،

Zlokovic BV

(2008) دور LRP سطح الخلية وقابل للذوبان LRP في حاجز الدم في الدماغ إزالة Abeta في مرض الزهايمر. عملة التداول فارم ديس 14: 1601 - 1605.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Derecki NC،

كارداني AN،

يانغ CH،

Quinnies KM،

Crihfield A،

لينش KR،

Kipnis J

(2010) تنظيم التعلم والذاكرة بالحصانة السحائية: دور رئيسي لIL-4. J إكسب ميد 207: 1067 - 1080.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
Derecki NC،

Cronk JC،

لو Z،

شو E،

ابوت SB،

Guyenet PG،

Kipnis J

(2012) من النوع البري أمراض اعتقال الخلايا الدبقية الصغيرة في نموذج الفأر من متلازمة ريت. الطبيعة 484: 105 - 109.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Derecki NC،

Cronk JC،

Kipnis J

(2013) دور الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ الصيانة: الآثار المترتبة على متلازمة ريت. اتجاهات IMMUNOL 34: 144 - 150.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
Ekdahl CT،

Kokaia Z،

يندفال O

(2009) التهاب الدماغ والخلايا العصبية الكبار: الدور المزدوج من الخلايا الدبقية الصغيرة. علم الأعصاب 158: 1021 - 1029.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
إليوت MR،

Ravichandran KS

(2010) تخليص الخلايا أفكارك: الآثار المترتبة في الصحة والمرض. J خلية بيول 189: 1059 - 1070.
الملخص / الحرة النص الكامل

↵
Erblich B،

وقال تشو L،

Etgen AM،

Dobrenis K،

بولارد JW

(2011) غياب التحفيز مستعمرة النتائج عامل 1 مستقبلات في فقدان الخلايا الدبقية الصغيرة، وتطوير الدماغ تعطل وعجز حاسة الشم. بلوس واحد 6: e26317.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
فابري Z،

توبهام DJ،

رسوم D،

Herlein J،

كارلينو JA،

هارت MN،

سريرام S

(1995) TGF بيتا 2 انخفاض الهجرة من الخلايا الليمفاوية في المختبر، وصاروخ موجه من الخلايا في الجهاز العصبي المركزي في الجسم الحي. J IMMUNOL 155: 325 - 332.
ملخص

↵
فاوست J

(2009) السيطرة الجزيئية ليونة الدماغ وإصلاح. بروغ الدماغ الدقة 175: 501 - 509.
CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google

↵
فلوريس S،

Blezer EL،

Schreibelt G،

DOPP E،

فان دير بول SM،

Schadee-Eestermans IL،

نيكولاي K،

ديكسترا CD،

دي فريس HE

(2004) نفاذية حاجز الدم في الدماغ والوحيدات تسلل في حساسية التهاب الدماغ التجريبية: دراسة MRI الكمية. الدماغ 127: 616 - 627.
الملخص / الحرة النص الكامل