تحديد ارتباط كبير والجينات الجين تفاعل الجينات gaba مستقبلات الوحدة الفرعية في التوحد

[رافت ابراهيم]

 

تحديد ارتباط كبير والجينات الجين تفاعل الجينات GABA مستقبلات الوحدة الفرعية في التوحد

D.Q. MA1، P.L. Whitehead1، غشاء مخاطي Menold1، ER Martin1، AE اشلي-Koch1، H. Mei3، MD Ritchie4، GR DeLong2، R.K. Abramson5، حضرة صاحب السمو Wright5، M.L. Cuccaro1، JP Hussman6، JR Gilbert1، MA Pericak-Vance1،
بموجب ترخيص المستخدم إلسفير
عرض المزيد
دوى: 10.1086 / 433195
الحصول على الحقوق والمحتوى
فتح الأرشيف
التوحد هو اضطراب النمو العصبي مشترك مع عنصر وراثي كبير. الأبحاث الحالية تشير إلى أن الجينات متعددة تسهم في التوحد وأن آثار جينية أو تفاعلات الجينات الجين هي المساهمة المرجح أن خطر مرض التوحد. ومع ذلك، لم يتم بعد تحديد هذه الآثار. حمض غاما الغاما (GABA)، الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الدماغ الكبار، وقد تورط في التوحد المسببات. تم دراسة أربعة عشر راثي معروف جينات مستقبلات GABA فرعية للبحث عن الجينات المرتبطة بمرض التوحد والتفاعل المحتملة. كما تم عرض الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد) في الجينات التالية: GABRG1، GABRA2، GABRA4، وGABRB1 على الصبغي 4p12. GABRB2، GABRA6، GABRA1، GABRG2، وGABRP على 5q34-q35.1. GABRR1 وGABRR2 على 6q15. وGABRA5، GABRB3، وGABRG3 على 15q12. وقد تم تحليل تعدد الأشكال الطفرة Intronic و / أو صامتة داخل كل الجينات في 470 عائلات البيض المصابين بالتوحد. في البداية، كانت تستخدم تعدد الأشكال في دراسة على أساس الأسرة لجمعية أليلية التحليل مع اختبار نسب الخلل واختبار وتكوين الجمعيات لالوراثي وتكوين الجمعيات haplotypic التحليل مع اختبار الخلل الوراثي-نسب الأسرية (جينو-PDT)، الجمعية في وجود صلة اختبار (APL)، واختبار جمعية مقرها الأسرة النمط الفرداني. بعد ذلك، مع استخدام خمس مجموعات المكررة علامة مستقلة، كان يعمل موسعة تخفيض المتعددة العوامل-الأبعاد (EMDR) التحليل لتحديد النماذج مع الآثار المشتركة موضع، والتحقق من التفاعل مزيدا من الانحدار اللوجستي الشرطي. تم العثور جمعية أليلية كبيرة للعلامات RS1912960 (في GABRA4؛ P = 0.01) وHCV9866022 (في GABRR2؛ P = 0.04). وجدت جينو-PDT جمعية الوراثية مهمة لHCV8262334 (في GABRA2)، RS1912960 وRS2280073 (في GABRA4)، وRS2617503 وRS12187676 (في GABRB2). وتمشيا مع أليلية والنتائج رابطة الوراثية، أكد EMDR الأثر الرئيسي في RS1912960 (في GABRA4). كما حددت EMDR ليومين موضع الجينات الجين نموذج كبير تأثير تنطوي RS1912960 في GABRA4 وRS2351299 في GABRB1. وجاء مزيد من الدعم لهذا النموذج يومين موضع من كل من multilocus جينو-PDT واختبار APL، التي أشارت إلى النمط الجيني المشترك والجمع بين النمط الفرداني علاقة إيجابية مع المرض. وأخيرا، فإن هذه النتائج أيضا متسقة مع النتائج من الانحدار اللوجستي المشروط، الذي أكد التفاعل بين GABRA4 وGABRB1 (نسبة الأرجحية = 2.9 لفترة التفاعل؛ P = 0.002). من خلال التقارب بين جميع التحليلات، فإننا نستنتج أن GABRA4 تشارك في مسببات مرض التوحد وربما يزيد من خطر التوحد من خلال التفاعل مع GABRB1. هذه النتائج تدعم الفرضية القائلة بأن تشارك الجينات GABA مستقبلات الوحيدات في مرض التوحد، وعلى الأرجح عبر معقدة تفاعلات الجينات الجين.

مقدمة
اضطراب التوحد (MIM 209850) هو اضطراب النمو العصبي تتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي المتبادل، والاتصالات، وجود أنماط المقيدة والمتكررة في المصالح أو السلوك. هذه العاهات واضحة في أول 3 سنوات من الحياة وتستمر حتى سن البلوغ. مع تحسن الكشف والتعرف على مرض التوحد الذي نتج عن التوسع في مفهوم التشخيص والنهج السكان منهجية، ذكرت دراسة حديثة أن معدل انتشار اضطراب التوحد يؤثر على ما يصل إلى 1 في 300 طفل في منطقة الولايات المتحدة الكبرى (Yeargin-السوب وآخرون . 2003). وقد وضعت هذه الزيادة في انتشار اهتماما كبيرا من العلماء، وقد شهدت زيادة سريعة في مستوى الاهتمام في مسببات مرض التوحد في العقد الماضي (Fombonne 1999، 2003).

تحولت التوحد ليكون واحدا من اضطرابات وراثية معقدة أكثر الوراثية في مجال الطب النفسي. يشار إلى عنصر وراثي قوي في التوحد عن طريق زيادة نسبة التوافق في التوائم MZ (60٪ و 91٪ للالظواهر الضيقة والواسعة، على التوالي)، بالمقارنة مع أنه في التوائم DZ (0٪ و 10٪ للالظواهر الضيقة والعريضة ، على التوالي) (Steffenburg وآخرون 1989؛. بيلي وآخرون 1995)، وقبل 75 أضعاف أكبر خطر على الأشقاء من الحالات مجهولة السبب، بالمقارنة مع المخاطر التي يتعرض لها السكان عموما (بولتون وآخرون 1994). بشكل جماعي، وتشير هذه الدراسات أن اضطراب التوحد يشمل متغيرات متعددة في عدة مواضع غير المرتبطة التي تتفاعل أن يسبب النمط الظاهري التوحد. بالإضافة إلى الدراسات الجينية لتقييم المخاطر، كلا النهجين رسم الخرائط مباشرة (طرق الكروموسومات والربط وجمعية الدراسات) ونهج رسم الخرائط غير المباشرة (توصيف الاضطرابات التي تشترك بعض أعراض التوحد، مثل ريت أو متلازمة X الهشة) كانت تطبيق لتحديد الجينات التوحد الحساسية. وقد أسفرت هذه الدراسات أيضا أدلة مقنعة لالميراث multigenic وموضع أو عدم التجانس أليلية في التوحد.

وقد تم تنفيذ أكثر من 10 شاشات التوحد genomewide (دراسة الجزيئية الوراثية الدولي للتوحد كونسورتيوم 1998، 2001؛ مايرز وآخرون 1998؛ فيليب وآخرون 1999؛. ريش وآخرون 1999؛. التعاوني الربط دراسة التوحد 2001؛ ليو وآخرون 2001 ؛ Auranen وآخرون 2002؛. شاو وآخرون 2002؛. يونان وآخرون 2003). النتائج من هذه الشاشات المختلفة تشير جينات القابلية المحتملة المنتشرة في الجينوم بأكمله. تقديرات عدد من الجينات المسؤولة عن نطاق التوحد 3-10 (المخللات وآخرون 1995؛. Folstein وروزين-Sheidley 2001) ل⩾15 إلى 100 (بريتشارد 2001) (ريش وآخرون 1999). وقد أجريت دراسات عديدة لجمعية الجينات مرشح على أساس الموقع في ذروة الربط أو وظيفة محتملة، ولكن لم لا جينة واحدة تتكرر باستمرار عبر الدراسات. أحد التفسيرات لعدم وجود اتساق في الدراسات جمعية هو أن هناك العديد من العوامل المساهمة الوراثية والبيئية في التوحد. وعلاوة على ذلك، قد تكون متعددة الجينات تتفاعل المحددات الرئيسية المسببة لمرض التوحد (MUHLE وآخرون 2004؛. Veenstra-VanderWeele وآخرون 2004). فقط مع حجم متواضع عينة، لم يتم الكشف عن تأثير موضع صغيرة الى متوسطة بسهولة. لذلك، قد اختبارات الآثار المشتركة تكون أكثر نجاحا في البحث عن جينات التوحد-الحساسية.

 

[رافت ابراهيم]

 

Identification of Significant Association and Gene-Gene Interaction of GABA Receptor Subunit Genes in Autism

D.Q. Ma1, P.L. Whitehead1, M.M. Menold1, E.R. Martin1, A.E. Ashley-Koch1, H. Mei3, M.D. Ritchie4, G.R. DeLong2, R.K. Abramson5, H.H. Wright5, M.L. Cuccaro1, J.P. Hussman6, J.R. Gilbert1, M.A. Pericak-Vance1, ,
Under an Elsevier user license
Show more
doi:10.1086/433195
Get rights and content
Open Archive
Autism is a common neurodevelopmental disorder with a significant genetic component. Existing research suggests that multiple genes contribute to autism and that epigenetic effects or gene-gene interactions are likely contributors to autism risk. However, these effects have not yet been identified. Gamma-aminobutyric acid (GABA), the primary inhibitory neurotransmitter in the adult brain, has been implicated in autism etiology. Fourteen known autosomal GABA receptor subunit genes were studied to look for the genes associated with autism and their possible interactions. Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were screened in the following genes: GABRG1, GABRA2,GABRA4, and GABRB1 on chromosome 4p12; GABRB2, GABRA6, GABRA1, GABRG2, and GABRP on 5q34-q35.1; GABRR1 and GABRR2 on 6q15; and GABRA5, GABRB3, and GABRG3 on 15q12. Intronic and/or silent mutation SNPs within each gene were analyzed in 470 white families with autism. Initially, SNPs were used in a family-based study for allelic association analysis—with the pedigree disequilibrium test and the family-based association test—and for genotypic and haplotypic association analysis—with the genotype-pedigree disequilibrium test (geno-PDT), the association in the presence of linkage (APL) test, and the haplotype family-based association test. Next, with the use of five refined independent marker sets, extended multifactor-dimensionality reduction (EMDR) analysis was employed to identify the models with locus joint effects, and interaction was further verified by conditional logistic regression. Significant allelic association was found for markers RS1912960 (in GABRA4; P = .01) and HCV9866022 (in GABRR2; P = .04). The geno-PDT found significant genotypic association for HCV8262334 (in GABRA2), RS1912960 and RS2280073 (in GABRA4), and RS2617503 and RS12187676 (in GABRB2). Consistent with the allelic and genotypic association results, EMDR confirmed the main effect at RS1912960 (in GABRA4). EMDR also identified a significant two-locus gene-gene effect model involving RS1912960 in GABRA4 and RS2351299 in GABRB1. Further support for this two-locus model came from both the multilocus geno-PDT and the APL test, which indicated a common genotype and haplotype combination positively associated with disease. Finally, these results were also consistent with the results from the conditional logistic regression, which confirmed the interaction between GABRA4 and GABRB1 (odds ratio = 2.9 for interaction term; P = .002). Through the convergence of all analyses, we conclude that GABRA4 is involved in the etiology of autism and potentially increases autism risk through interaction with GABRB1. These results support the hypothesis that GABA receptor subunit genes are involved in autism, most likely via complex gene-gene interactions.

Introduction
Autistic disorder (MIM 209850) is a neurodevelopmental disorder characterized by impairments in reciprocal social interaction and communication and the presence of restricted and repetitive patterns of interest or behavior. These impairments are apparent in the first 3 years of life and persist into adulthood. With the improved detection and recognition of autism that has resulted from a broadening of the diagnostic concept and systematic population approaches, a recent prevalence study reported that autistic disorder affects as many as 1 in 300 children in a U.S. metropolitan area (Yeargin-Allsopp et al. 2003). The increase in prevalence has drawn significant attention from scientists, and a rapid increase in the level of interest in the etiology of autism has been seen in the past decade (Fombonne 1999, 2003).

Autism has turned out to be one of the most heritable complex genetic disorders in psychiatry. A strong genetic component in autism is indicated by an increased concordance rate in MZ twins (60% and 91% for the narrow and broad phenotypes, respectively), compared with that in DZ twins (0% and 10% for the narrow and broad phenotypes, respectively) (Steffenburg et al. 1989; Bailey et al. 1995), and by a 75-fold greater risk to siblings of idiopathic cases, in comparison with the risk to the general population (Bolton et al. 1994). Collectively, these studies suggest that autistic disorder involves multiple variants in multiple unlinked loci that interact to cause the autism phenotype. In addition to genetic risk-assessment studies, both direct mapping approaches (chromosomal methods and linkage and association studies) and indirect mapping approaches (the characterization of disorders that share some of the symptoms of autism, such as Rett or fragile X syndrome) have been applied to identify autism-susceptibility genes. These studies have also yielded convincing evidence for the multigenic inheritance and the locus or allelic heterogeneity in autism.

Over 10 genomewide autism screens have been performed (International Molecular Genetic Study of Autism Consortium 1998, 2001; Meyers et al. 1998; Philippe et al. 1999; Risch et al. 1999; Collaborative Linkage Study of Autism 2001; Liu et al. 2001; Auranen et al. 2002; Shao et al. 2002; Yonan et al. 2003). Results from these various screens indicate potential susceptibility genes spread across the entire genome. Estimates of the number of genes involved in autism range from 3–10 (Pickles et al. 1995; Folstein and Rosen-Sheidley 2001) to ⩾15 (Risch et al. 1999) to 100 (Pritchard 2001). Numerous association studies of the candidate genes have been conducted on the basis of location in a linkage peak or potential function, but no single gene has been consistently replicated across studies. One explanation for the lack of consistency in association studies is that there are many contributing genetic and environmental factors in autism. Moreover, multiple interacting genes may be the main causative determinants of autism (Muhle et al. 2004; Veenstra-VanderWeele et al. 2004). With only a modest sample size, a small-to-moderate locus effect is not easily detected. Therefore, tests for joint effects may be more successful in the search for autism-susceptibility genes.

 

[رافت ابراهيم]

 

التوحد كاضطراب لمعالجة المعلومات العصبية: اتجاهات البحوث والأهداف للعلاج *

http://www.nature.com/mp/journal/v9/.../4001499a.html

https://translate.google.com/transla...tml&edit-text=

 

[رافت ابراهيم]

 

التحقيق في التوحد وGABA مستقبلات الجينات الوحيدات في مجموعات عرقية متعددة

http://link.springer.com/article/10....048-006-0045-1

التوحد هو اضطراب النمو العصبي علم الوراثة المعقدة، والتي تتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي والتواصل، فضلا عن تكرار السلوك. عدة أسطر من الأدلة، بما في ذلك التغيرات في مستويات GABA ومستقبلات GABA في المرضى الذين يعانون من التوحد، تشير إلى أن نظام GABAergic، وهي المسؤولة عن تثبيط متشابك في الدماغ الكبار، ويمكن أن تشارك في التوحد. وأشارت الدراسات السابقة في مختبرنا جمعية غير المكودة الأشكال النووية المنفردة (النيوكلوتايد) داخل وحدة فرعية الجينات على الكروموسوم مستقبلات GABA 4، GABRA4، والتفاعل بين تعدد الأشكال في GABRA4 وGABRB1 (أيضا على الكروموسوم 4)، ضمن مرضى التوحد القوقاز. دراسات الاختلاف الجيني في أسر التوحد الأفريقية الأمريكية نادرة. تحليل 557 القوقاز والسكان مستقل من 54 أسرة من أصل إفريقي مع 35 النيوكلوتايد داخل GABRB1 وGABRA4 تعزيز الأدلة على تورط GABRA4 في خطر التوحد في القوقازيين (rs17599165، P = 0.0015؛ rs1912960، ص = 0.0073؛ وrs17599416، ص = 0.0040)، وقدم أدلة على ارتباط كبير في الأمريكيين من أصل أفريقي (rs2280073، ص = 0.0287 وrs16859788، P = 0.0253). وأكد التفاعل GABRA4 وGABRB1 أيضا في مجموعة البيانات قوقازي (الزوج الأكثر أهمية، rs1912960 وrs2351299؛ P = 0.004). تحليل فرعية من الأسر التي لديها تاريخ الإيجابي لنشاط الاستيلاء واحدة على الأقل مريض التوحد كشف أي ارتباط لGABRA4. ومع ذلك، أظهرت ثلاث النيوكلوتايد داخل GABRB1 جمعية أليلية كبيرة. rs2351299 (P = 0.0163)، rs4482737 (P = 0.0339)، وrs3832300 (P = 0.0253). وأكدت هذه النتائج نتائج سابقة لدينا، مشيرا إلى GABRA4 وGABRB1 كما الجينات التي تسهم في التوحد الحساسية، تمتد التأثير على المجموعات العرقية المتعددة واقتراح المضبوطات باعتباره النمط الظاهري تقسيمها.

 

[رافت ابراهيم]

 

اضطرابات ضعف نظام GABA في التوحد وذات الصلة: من المشبك إلى أعراض

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي المتلازمات العصبية النمائية التي تتميز السلوكيات المتكررة والمصالح مقيدة، عاهات في السلوك الاجتماعي والعلاقات، وفي اللغة والتواصل. ولوحظت هذه الأعراض أيضا في عدد من الاضطرابات النمائية المنشأ المعروفة، بما في ذلك متلازمة X الهشة، متلازمة ريت، ويعالجون من الجنين متلازمة. في حين أن هذه الشروط لها مسببات مختلفة، والأمراض غير مفهومة، وشواهد تشير إلى أنها قد تكون مرتبطة عن خلل في جوانب معينة من GABAergic الإشارات المثبطة في المخ. نستعرض أدلة من علم الوراثة، علم الأعصاب الجزيئية وعلم الأعصاب النظم المتعلقة بدور GABA في هذه الظروف. نستنتج من خلال مناقشة كيف يمكن أن تتعلق هذه العجوزات لأعراض
http://www.sciencedirect.com/science...49763412001182

 

[رافت ابراهيم]

 

سيكريتين يسهل GABA نقل في المخيخ

http://www.jneurosci.org/content/21/18/7063.full

https://translate.googleusercontent....JYou8Y7Y75VucQ

 

[رافت ابراهيم]

 

ويرتبط Metabotropic مستقبلات الغلوتامات 5 Upregulation في الأطفال الذين يعانون من التوحد مع Underexpression من كل الهشة X التخلف العقلي البروتين وGABA A مستقبلات بيتا 3 في البالغين الذين يعانون من التوحد

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1.../ar.21299/full

https://translate.google.com/transla...ull&edit-text=

 

[رافت ابراهيم]

 

وبارادايم تحليل للتحقيق تأثيرات متعددة مكان في مرض معقد: الجينات فحص ثلاثة GABA A مستقبلات الوحدة الفرعية على 15q11-Q13 كعوامل خطر لاضطراب التوحد.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1...6.00253.x/full

https://translate.google.com/transla...ull&edit-text=

 

[رافت ابراهيم]

 

الربط-اختلال التوازن رسم الخرائط من اضطراب التوحد، مع 15q11-13 علامات

http://www.sciencedirect.com/science...02929707615286


اضطراب التوحد هو مرض وراثي معقد. بسبب التقارير السابقة للأفراد الذين يعانون من اضطراب التوحد مع الازدواجية من برادر ويلي / Angelman متلازمة المنطقة الحرجة، ونحن فحص العديد من علامات في جميع أنحاء المنطقة 15q11-13، للربط اختلال التوازن. مائة وأربعين أسرة تتكون في الغالب من الأطفال الذين يعانون من اضطراب التوحد وكلا الوالدين، ودراستها. تم إجراء التنميط الجيني عن طريق استخدام متعدد PCR والكهربائي الشعري. وقد تم تحديد اثنين من الأطفال الذين لديهم كروموسوم 15 الخلالي الازدواجية واستبعدت من مزيد من التحليل الربط-اختلال التوازن. استخدام الاختبار متعدد الألائل انتقال اختلال التوازن (MTDT)، لمدة تسعة مواضع على 15q11-13، كشفت الربط اختلال التوازن بين اضطراب التوحد وعلامة في-γ الغاما acidA مستقبلات الوحيدات الجينات، GABRB3 155CA 2 (MTDT 28،63، 10 DF، P = 0.0014). تم العثور على أي دليل على الوالدين المنشأ الآثار على نقل أليلية. تقارب GABRB3 كمرشح الموضعية وظيفية جنبا إلى جنب مع البيانات الربط-اختلال التوازن يوحي الحاجة إلى مزيد من التحقيق في دور GABRB3 أو الجينات المجاورة في اضطراب التوحد.

 

[رافت ابراهيم]

 

تقدير GABA في أدمغة الأطفال على طيف التوحد: دقة القياس والاختلاف القشرية الإقليمي

W. Gaetza،،، L. Bloya، D.J. وانجا، R.G. بورتا، L. Blaskeya، S.E. Levyb، T.P.L. Robertsa
*عرض المزيد


دوى: 10.1016 / j.neuroimage.2013.05.068
الحصول على الحقوق والمحتوى
ويبرز
•
لاحظنا أي تأثير من المستقلب المرجعية (NAA، الكروم، GLX) على GABA + التكرار.
•
ASD GABA + لم يكن مختلفة من TD في منطقة رويس البصرية.
•
ASD GABA + كان أقل بكثير من TD للسيارات والسمعية رويس.
•
النتائج التي توصلنا إليها تدعم نموذج الاختلافات الإقليمية في GABA + / الكروم في الدماغ ASD.
ملخص
1H الطيفي بالرنين المغناطيسي (1H MRS) وأساليب تحرير الطيفية، مثل MEGA-PRESS، تسمح للباحثين للتحقيق تركيزات المستقلب والعصبي في الجسم الحي. نحن هنا معالجة الاستفادة من 1H MRS للتحقيق في تركيزات GABA في الدماغ ASD، في ثلاثة مواقع. السيارات والبصرية والسمعية المناطق.

أشارت دراسة التكرار الأولية (5 الموضوعات، 5 التدابير المتكررة مفصولة ~ 5 أيام في المتوسط) ليس له تأثير كبير مرجعية اختيار المستقلب على الكميات GABA (P> 0.6). وكانت معامل التغير لGABA + / NAA، GABA + / الكروم وGABA + / GLX جميع من أجل من 9-11٪. وبناء على هذه النتائج، ونحن التحقيق-الكرياتين تطبيع GABA + نسب (GABA + / السجل التجاري) في مجموعة من (N = 17) الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (ASD) و (N = 17) الأطفال النامية عادة (TD) للسيارات والسمعية والبصرية المناطق ذات الاهتمام (رويس).

وكشف تحليل الانحدار الخطي من المادة الرمادية (GM) التغييرات في الحجم (المعروف تحدث مع التطوير) انخفاض كبير في حجم جنرال موتورز مع العمر للسيارات (F (1،30) = 17.92؛ P <0.001) و Visual F (1،16 ) = 14.41؛ p <0.005 ولكن ليس السمعية العائد على الاستثمار (ع = 0.55). التفتيش على GABA + / التغييرات الكروم مع العمر كشفت تغييرا كبيرا بشكل هامشي لROI موتور فقط (F (1،30) = 4.11؛ P = 0.054). وهكذا أجريت التحليلات اللاحقة لكل ROI بشكل منفصل باستخدام العمر وحجم GM كمتغيرات.

لا توجد فروق المجموعة في GABA + / الكروم لROI البصرية بين TD مقابل الأطفال ASD. ومع ذلك، فإن موتور والسمعية ROI أظهرت انخفاضا كبيرا GABA + / الكروم في ASD (موتور ف <0.05؛ السمعية p <0.01). كان نقص متوسط ​​في GABA + / الكروم من العائد على الاستثمار للسيارات ما يقرب من 11٪، وكان السمعي ROI ما يقرب من 22٪. النتائج التي توصلنا إليها رواية لدعم نموذج الاختلافات الإقليمية في GABA + / الكروم في الدماغ ASD، في المقام الأول في سمعي وإلى حد أقل للسيارات ولكن ليس المناطق البصرية.
http://www.sciencedirect.com/science...53811913005685