عرض مشاركة واحدة
  #7  
قديم 11-23-2015, 08:23 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي استكشاف الأساس الجزيئي لمتلازمة بارديه-بيدل

 

http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/20/2293.full


قليل راثي اضطرابات المتنحية عرض درجة تعدد النمط الظاهري وعدم التجانس الوراثي الموجود في متلازمة بارديه-بيدل (BBS)، وهو اضطراب وراثي يتميز أساسا عن طريق ضمور شبكية العين، والسمنة، polydactyly وضعف الإدراك والغدد التناسلية وخلل تكون الكلوي. تم الإبلاغ عن هذه حالة نادرة نسبيا في كثير من الأحيان، ولكن بدأنا مؤخرا فقط لتقدير تعقيدات الوراثية التي تؤدي إلى هذه الكوكبة من النتائج السريرية. خلال ال 12 شهرا الماضية، وقد تم تحديد أول ثلاثة لا تقل عن ستة جينات BBS، يقدم لنا لأول مرة مع القدرة على صياغة فرضيات فيما يتعلق بأسباب الجزيئي للاضطراب. نحن هنا استعراض العناصر الرئيسية لالنمط الظاهري ومناقشة أهمية اكتشاف أول ثلاثة جينات BBS على الجهود المبذولة لتحديد أسباب الخلوية من هذه المتلازمة.

القسم السابق القسم التالي
تلقى 19 يوليو 2001. قبلت 30 يوليو 2001.

القسم السابق القسم التالي
متلازمة بارديه-بيدل (BBS، MIM 209900) هي جسمية متعددة نظام اضطراب المتنحية، والتي تتميز الضمور قضيب مخروط والأطراف التصنع، والسمنة المركزية، قصور الغدد التناسلية، وصعوبات التعلم والنمو الشاذ الكلوي. ميزات أخرى من فترات زمنية متفاوتة وتشمل، من بين أمور أخرى، داء السكري، تليف كبدي، تشوهات الإنجابية، وأوجه القصور الغدية، قصر القامة، والتخلف التنموي والكلام والانحرافات السلوكية. BBS يحدث في جميع أنحاء العالم مع ترددات مختلفة. معدلات انتشار المرض في أمريكا الشمالية وأوروبا تتراوح بين 1: 000 140-1: 160 000 livebirths (1 - +3). ومع ذلك، في الكويت ونيو فاوند لاند سعر أعلى من ذلك بكثير، مع حدوث قدر من 1:13 500 و01:17 500، على التوالي، بافتراض تأثير مؤسس (4، 5).

موجز السريري للBBS

تصنيف المظاهر السريرية للBBS معقد وغامض بسبب التباين المظهري وضوحا من هذا الاضطراب. من استعراض تقارير حالة وتجربتنا يبدو أن هناك ما يصل الاختلاف داخل الأسرة interfamilial كما، مع عدم وجود دليل على أي تحيز سباق محددة أو أدلة حول راثى الكامنة (1، 6). بناء على انتشار نسبي، ويمكن تقسيم النمط الظاهري السريرية إلى الميزات الرئيسية والثانوية (الجدول 1).

الجدول 1.
المعايير التشخيصية لمتلازمة بارديه-بيدل (12)

تنكس الشبكية

ضمور الشبكية هي واحدة من السمات المميزة لهذا الاضطراب، وجدت في بعض الأحيان في العقد الأول ولكن الحاضر في جميع المرضى تقريبا في العقد الثاني (7). ظهور قاع لا يتوقع رؤية وصفت الخلل باعتباره ضمور الشبكية الصباغي شاذة من خلايا مستقبلة للضوء بمشاركة البقعي في وقت مبكر (الشكل 1 A) (8 - +11).

الشكل 1. (A) مظهر الشبكية على تنظير القاع من ذكر BBS البالغ من العمر 32 عاما يعانون من مرض السكري. لاحظ التجميع الطرفية تصبغ أسود ووجود المبكر تحت المحفظة إعتام عدسة العين. (B) الجانب الشخصي من الذكور البالغين مع BBS تبين مكانة وتوزيع الأطراف الوسطى والعليا من الأنسجة الدهنية نموذجية من هذا الشرط. (C) polydactyly نموذجي الأيدي، و(D) القدمين. هذا هو دائما تقريبا بعد محوري في BBS. (E) مستعرض البطن فحص CT القسم يدل على الكلى multicystic من BBS صبي يبلغ من العمر 12 عاما الذي كان وظيفة الكلى طبيعية.

بدانة

السمنة هي السمة الرئيسية الثانية من BBS (الشكل 1 B)، مع تردد من 72-96٪ حسب معايير القياس (3، 12). السمنة عادة ما يبدأ في مرحلة الطفولة وشدة يزيد مع التقدم في السن، مع الغالبية العظمى من الحالات ظهرت عليهم اعراض خلال السنة الأولى من العمر. توزيع الأنسجة الدهنية على نطاق واسع في مرحلة الطفولة ولكنه يصبح الأبرز في الجذع والأطراف القريبة في مرحلة البلوغ. على الرغم من أن السبب غير معروف، وقد افترض تشوهات لكل من الغدة النخامية وتحت المهاد (13، 14).

تشوهات الأطراف

الميزة الرئيسية الثالثة التي هي عادة ولكن ليس دائما، وجدت في BBS هي polydactyly بعد المحوري (الشكل 1 C و D). بالإضافة إلى polydactyly، تم الإبلاغ عن تشوهات الأطراف الأخرى على ترددات مختلفة (12). من هذه، قصر الأصابع (الأصابع القصيرة) من كلتا اليدين والقدمين هو الأكثر شيوعا، ويرتبط أحيانا مع ارتفاق الأصابع الجزئي (عادة ما بين أصابع القدم الثانية والثالثة وغاب في الآباء)، الإصبع الخامس انحراف الأصابع (إصبع incurved) وجود فجوة بارزة بين أصابع القدم الأولى والثانية (ما يسمى "صندل الفجوة ').

الادراكي

التخلف العقلي هو سمة من سمات أكثر المتنازع عليها BBS. على الرغم من أن الدراسات المبكرة وصف انخفضت IQ كسمة رئيسية من BBS، وكان في كثير من الأحيان لم تؤخذ حدة البصر بعين الاعتبار. في دراسة استعادية بيل (13)، وقال 86٪ من المرضى الذين لديهم خلل عقلي. تم التحقق من هذه النتيجة كلاين وآمان (3)، الذي أفاد نسبة عالية (78٪) مع التخلف العقلي، وحاول أيضا لتصنيف شدتها إلى خفيفة، معتدلة وحادة. وخلصوا إلى أن معظم الحالات (~55٪) أظهرت فقط 'معتدل ضعيف الأفق. ومنذ ذلك الحين، قررت اختبارات الذكاء موضوعية أكثر الاخيرة أن أقلية فقط من المرضى مصابون بتخلف عقلي (5).

نقص الأعضاء التناسلية وتشوهات الأعضاء التناسلية

يقال نقص الأعضاء التناسلية بشكل متكرر أكثر في الذكور أكثر من الإناث BBS (3، 13). أعطت العديد من النساء المتضررات الولادة وحتى الأطفال، ولكن لم يكن هناك سوى تقريرين من الذكور المتضررة إنجاب الأطفال (3، 12، 13، 15). السبب هو توفر تقارير الحالة غير معروفة والعديد من الأدلة على فشل الأساسي الغدد التناسلية (5، 16)، فشل محور الغدة النخامية (17) أو كليهما (18).
في الإناث BBS، تشوهات الأعضاء التناسلية تشمل مجموعة واسعة بما في ذلك نقص التنسج فالوب أنابيب والرحم والمبايض، رتق المهبل الجزئي والكامل، فتحة المهبل تغيب وتغيب مجرى البول فتحة (3، +19 - 23). وقد تشخص خطأ بعض الحالات من BBS باسم متلازمة McKusick-كوفمان (MKKS؛ متلازمة تتميز موه رحمي مهبلي، polydactyly وأمراض القلب الخلقية) على هذا الأساس (24).

الفشل الكلوي

وقد تم مؤخرا فقط الاعتراف الفشل الكلوي ليكون عنصرا من عناصر النمط الظاهري السريرية BBS. قبل 1980s، وكان قد تم الإبلاغ عن تشوهات الكلى في BBS النادر (+25 - +27)، على الرغم من أن وتيرة عالية من تشوهات هيكلية لوحظت بعد الوفاة (الشكل 1 E) (19، 21). وقد أشارت الدراسات الحديثة أن النمو الشاذ الكلوي يمكن أن تكون موجودة من دون أدلة سريرية من مرض الكلى، وهذا ما يفسر underdetection من هذه الميزات (28، 29). في دراسة واحدة، وكان 26/57 المرضى (46٪) تشوهات هيكلية الكلى. ومع ذلك، كان 5٪ فقط اضطراب وظيفي في وقت التقييم (12).

المظاهر السريرية طفيفة

بالإضافة إلى ميزات التشخيص الرئيسية للBBS، كما تم توثيق ملامح طفيفة متعددة في المرضى على ترددات مختلفة. وتشمل هذه التنموي تأخير والكلام وعجز اللغة، والذهان، خلل البنية؛ شوهة الوجه، والاختلافات في الارتفاع، تشوهات العصبية، فقدان السمع، التمثيل الغذائي واضطرابات الغدد الصماء بما في ذلك مرض السكري، كلوي مرض السكري الكاذب، وتشوهات القلب والأوعية الدموية، اضطرابات الأسنان وظيفة الكبد، ورتق العاني و مرض Hirschprung (انظر 12 للحصول على وصف أكثر شمولا).

جينات BBS

نمط الميراث العائلي من النمط الظاهري يوحي بأن BBS هو واحد الجينات جسمية اضطراب المتنحية. وهذا يشكل تحديا لشرح كيفية تعطيل وظيفة بروتين واحد يمكن أن يؤدي إلى مثل هذا النمط الظاهري المتنوعة التي تشمل كلا التنموي (على سبيل المثال polydactyly) والتقدمية (مثل ضمور شبكية العين) وجود عيوب.
التحليلات الجينية الأولية من تعقيد النموذج BBS. اتساق نسبي من النمط الظاهري أدى إلى توقع أن النمط الظاهري BBS سوف خريطة لمكان واحد. ومع ذلك، كشفت دراسات الربط التباين الجيني الكبير: تم التعرف على ستة BBS مواضع حتى الآن، مع دليل واحد على الأقل مكان إضافي في الجينوم البشري (الجدول 2). تم تعيين BBS موضع الأول (BBS2) في عام 1993 بعد الفحص الجينوم على نطاق باستخدام نسب الإسرائيلي الأقارب كبير أظهر الربط D16S408 على 16q21 (30). بعد فترة وجيزة، تم الإبلاغ عن موضعا الثاني (BBS1) بعد تفتيش على نطاق الجينوم باستخدام 31 عائلة الأباعد أمريكا الشمالية أثبتت أن BBS1 وPYGM على 11q13 كانت مرتبطة وكان ذلك BBS1 موضع رئيسي BBS، حيث تمثل ~40٪ من جميع الأنساب (31). تم تحديد مواضع الثالث والرابع (BBS3 وBBS4) على 3p12-13 و15q23، على التوالي، وذلك باستخدام نهج زيجوت متماثلة الألائل عينة مجمعة في اثنين من العائلات البدوية الأقارب كبيرة (32، 33). تم تعيين موضع الخامس (BBS5) ل2q31 استخدام الخرائط جود زيجوت متماثلة الألائل في واحد، نيوفاوندلاند كبير المشابهة (34)، في حين تم تعيين BBS موضع تحديدها مؤخرا (BBS6) ل20p12 (35)، وذلك باستخدام لفيف من الأسر نيوفاوندلاند BBS أن استبعدت من BBS مواضع معروفة (36). وأخيرا، تم توثيق وجود السابع وحتى الآن لم تكتشف، موضع باستبعاد راثيا عدة سلالات من جميع مواضع معروفة (37).

الجدول 2.
ملخص لموقف الجيني للجميع مواضع BBS والطريقة المستخدمة لتحديد وضعهم

المرضية الجزيئية للBBS

بعد عدة سنوات من الجهود الاستنساخ الموضعية المكثفة، تم تحديد أول ثلاثة جينات BBS على مدى الأشهر ال 12 الماضية. في حالة عدم وجود أدلة فسيولوجية أو كيميائية حيوية، قدمت هوية هذه الجينات الأدوات الوحيدة لاكتساب نظرة ثاقبة الأساس الجزيئي للاضطراب.
استنساخ الجين لMKKS على 20p12 (38) تسهيل التعرف على أول BBS الجين (BBS6). MKKS لديه بعض التداخل المظهري مع BBS مثل polydactyly وموه رحمي مهبلي. الأهم من ذلك، وقد ذكرت عدة MKKS المرضى الذين تطورت لاحقا ضمور شبكية العين والسمنة وبالتالي تم تصنيفها إعادة كما BBS (24، 39). هذه الملاحظة، إلى جانب ترسيم فترة حرجة BBS6 إلى منطقة ميغابايت 1.9 والتي تضمنت MKKS (35) أثبتت الحرجة، كما عرضت الطفرات في MKKS من قبل اثنين من المجموعات المستقلة أن يسبب BBS (35، 40).
وقد تم تحديد كل من BBS2 وBBS4 باستخدام الطرق التقليدية الموضعية الاستنساخ، حيث استخدمت recombinants الأجداد لتحسين فترات حرجة إلى المنطقة 2 سم على 16q21 ومنطقة سم 1 على 15q22.3-Q23. أدى تحليل تسلسل الجيني لتحديد عدة جينات مرشحة في كل منطقة، واحدة من التي كانت تظهر في نهاية المطاف الى الميناء الطفرات المسببة للأمراض في كل حالة (41، 42).

البروتينات BBS

وتشير النوكليوتيدات والبروتين تناظر عمليات البحث التي BBS6 / MKKS يشبه archeobacterial chaperonins وبروتينات حقيقية النواة ذات الصلة مجمع-T (برنامج التعاون الفني). وقد أشارت النمذجة ثلاثية الأبعاد أيضا أن البروتين الذي أضعاف أفضل يشبه MKKS هو thermosome archeal من Thermoplasma acidophilum (38). thermosomes Archeal وأفراد من عائلة TCP تنتمي إلى فئة النوع الثاني من chaperonins. وعلى النقيض من النوع الأول chaperonins، والتي غالبا ما ترتبط مع ظروف الإجهاد الخلوي (مثل البروتينات الحرارة صدمة)، هو متورط فئة النوع الثاني في تسهيل البروتين الوليد قابلة للطي بطريقة تعتمد على ATP (لاطلع 43 - 45).
على عكس BBS6، وتسلسل الأحماض الأمينية من BBS2 لا يقدم رؤى وظيفية. بخلاف الحفظ قويا في الكائنات الحية ويعني التسامح يقتصر على الاختلاف، وتسلسل الرئيسي للBBS2 لا تتحمل التماثل إلى أي بروتين يعرف، كما أنه لا يحتوي على أي زخارف التعرف عليها (42). النمذجة الحاسوبية من التكوين ثلاثي الأبعاد من BBS2 لا يتوقع وجود مجال ملفوف لفائف بالقرب من N-محطة من البروتين (بيانات غير منشورة). قد يشير هذا إلى أن BBS2 يبلمر مع نفسها أو غيرها من البروتينات (لمراجعة مؤخرا ملفوف لفائف المجالات ترى 46). وظيفة متنوعة في هذا المجال، ومع ذلك، لا توفر أدلة وظيفية أخرى. تم العثور على-لفائف ملفوف في طائفة واسعة من البروتينات، بدءا من البروتينات هيكل الخلية مثل α الكيراتين (47) والبروتينات المحركات الجزيئية مثل الميوسين (48)، لمفاتيح تعتمد على درجة الحموضة مثل مستقبلات بلعم زبال (49) وعوامل النسخ مثل السوستة GCN4 يسين (50). سوف تكون هناك حاجة للمزيد من التجارب لتحديد دور الفسيولوجية للBBS2 في الخلية.
البروتين BBS حددت مؤخرا، BBS4، ينتمي إلى فئة وظيفية بعد آخر من البروتينات، حيث يظهر تشابه كبير إلى ربط O N -acetylglucosamine (O-GlcNAc) ترانسفيراز (OGT) من عدة أنواع (41). O-GlcNAc بتعديل عدد كبير من البروتينات نووي هيولي ويعتقد أن تلعب دورا هاما في الإشارة عن طريق تحديد كيفية استجابة الخلايا للمحفزات خارج الخلية (51). بالإضافة إلى ذلك، BBS4 يحتوي على المحتملين tetratricopeptide تكرار عزر (TPR) (41). ويعتقد أن هذه الهياكل للتوسط تفاعلات البروتين البروتين في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية (52). ولذلك فمن الممكن أن الاحواض BBS4 مع بروتينات أخرى لglycosylate بقايا محددة من أجل إما نشر أو إشارة كتلة تنبيغ.

BBS الطفرات والنمط الظاهري

دراسة أنواع ومواقف جميع الطفرات وجدت في أول ثلاثة جينات BBS يوفر نقطة دخول حاسمة لفهم طبيعة الجزيئية للأمراض. العديد من BBS2، BBS4 وBBS6 الطفرات إما frameshifts، مغلطة أو لصق الانحرافات (الجدول 3). على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن المرضى الذين يعانون من انزياح الإطار متخالف طفرات متماثل أو مجمع BBS (35، 40 - +42)؛ هذه الكودونات إدخال إنهاء المبكرة وإما تنتج البروتين اقتطاع بشدة أو، على الأرجح، يؤدي إلى تسوس RNA بوساطة هراء (53). الطفرات نقطة هراء وجدت في جميع الجينات BBS ثلاثة قد يكون له تأثير مماثل (37، 41، 42 وبيانات غير منشورة). هذا يشير إلى أن من المحتمل أن يكون نتيجة لفقدان وظيفة أي من البروتينات BBS ثلاثة BBS. ما إذا كان يتم إبطال مواضع تماما أو ما إذا ظل هناك نشاط البروتين القاعدي لا يزال يتعين تحديدها.

الجدول 3.
ملخص لجميع الطفرات ذكرت لجينات BBS الثلاثة، وعندما معروف، فإن التأثير المتوقع على البروتين

ومن غير الواضح أيضا ما إذا كان هناك أي ارتباط بين طبيعة الطفرات BBS وشدة المرض. قد يتوقع المرء أن الطفرات مغلطة من شأنه أن يؤدي في النمط الظاهري أكثر اعتدالا. قد يكون هذا هو الحال بالنسبة لبعض الطفرات BBS2. على سبيل المثال، فقد قيل أن V75G تغيير متماثل قد يؤدي إلى النمط الظاهري "أصغر حجما"، بالمقارنة مع انزياح الإطار ولصق الطفرات تقاطع (42)، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من العائلات لإثبات هذه الملاحظة.
ويمكن إجراء جود ارتباط أقوى النمط الظاهري النمط الجيني لبعض الطفرات BBS6، ولكن حتى ذلك الحين التفسير قد لا يكون بهذه البساطة كما اقترح في البداية. اقترحت غالبية الطفرات التي أعلن عنها في الدراسات BBS6 الأولى أن مجموع الخسائر من وظيفة يسبب BBS (35، 40)، في حين الأليلات أكثر اعتدالا تؤدي إلى MKKS (38). وأدى ذلك إلى فرضية أن MKKS هو البديل hypomorphic من BBS (35). ومع ذلك، فإن الطبقات الجزيئي بين متلازمات اثنين من المرجح أن يكون أكثر تعقيدا. أولا، كانت جميع ولكن واحدة من الطفرات التي أعلن عنها في دراسة لاحقة باستخدام الفوج المريض الأباعد كبيرة التعديلات مغلطة (37). ثانيا، أليلين متحولة المرتبطة MKKS، Y37C وA242S، تم العثور أيضا في المرضى الذين يعانون BBS (35، 37)، مما يشير إلى أنه قد يكون من الجمع بين كل من الأليلات التي تحدد شدة النمط الظاهري. حتى هذه الفرضية، ومع ذلك، قد يثبت أن التبسيط. وتشير البيانات الجينية وطفرية أن بعض حالات BBS قد تكون ناجمة عن طفرات في مكان واحد أو أكثر، كما تم الكشف عن العديد من الطفرات BBS6 في الأنساب استبعاد وراثيا من BBS6 على أساس تحليل النمط الفرداني. في حالة واحدة على الأقل، ونسب لتعيين BBS2 (الاستدلال النمط الفرداني 37). إذا تم إثبات هذه الملاحظة من خلال بيانات طفرة وراثية، وطبيعة hypomorphic من MKKS قد يكون نتيجة لكل من عدد الأليلات الطافرة الموروثة وطبيعة اندماجي من الطفرات.

THE 'NEWFOUNDLAND PARADOX "

التحليلات طفرية جميع BBS مواضع معروفة ثلاثة تثير قضية أخرى تتعلق الصفات الوراثية للمرض في نيو فاوند لاند، حيث واجه BBS (في كثير من الأحيان 4). وقد استعمرت جزيرة نيوفاوندلاند في 1700s من قبل عدد قليل من العائلات البريطانية والايرلندية الذي أسس المجتمعات المعزولة الصغيرة على طول الساحل. ويعتقد أن محدودية الجينات الأولي وندرة الهجرة بسبب العزلة الجغرافية لحساب معدل مرتفع من الاضطرابات المتنحية بحكم تأثير مؤسس (54). وقد تبين أن مثل هذه الطفرات مؤسس موجودة في نيوفاوندلاند لعدة اضطرابات مثل العديد من الأورام الغدد الصماء (55)، البوليبات غدومي عائلي (56) وغير polyposis سرطان القولون والمستقيم وراثي (57). وعلى الرغم من توقع أن وتيرة عالية من BBS في الجزيرة كان أيضا بسبب طفرة مؤسس، وقد تجلى موضع عدم التجانس على حد سواء وراثيا وذلك من خلال بيانات طفرة وراثية. تم العثور على اثنين من النسخ المتنوعة المرتبطة المرض في نيوفاوندلاند لBBS1 (58 وبيانات غير منشورة). وقد تم تعيين اثنين من العائلات وراثيا لBBS2 (36)؛ وقد تم ربط عائلة أخرى إلى BBS3 (59)، في حين بعد آخر أسرة BBS5 محددة (34). كما تم العثور على ثلاث طفرات BBS6 متميزة في الأنساب نيوفاوندلاند (35، 40). وأخيرا، ويشتبه في الميراث digenic أيضا في واحدة نيوفاوندلاند النسب (37).
هذا المشهد الوراثي تذكر آخر ضمور العضلات المتنحية، واضطراب غير المتجانسة وراثيا، والأطراف الاصطناعية الزنار (LGMD). ويبلغ عدد سكان الجزيرة الواقعة في المحيط الهندي لا ريونيون، يسلك ارتفاع وتيرة LGMD3. وعلى الرغم من التنبؤ بأن ذلك يرجع إلى تأثير مؤسس، تم العثور على العديد من النسخ المتنوعة المرتبطة المرض والطفرات في Calpain 3. سمي هذا "لا ريونيون مفارقة" وافترض الميراث multigenic كما تفسير واحد (60). و"نيوفاوندلاند مفارقة 'هو أكثر وضوحا في ذلك ليس فقط هناك طفرات متعددة في نفس الجينات وجدت في نيوفاوندلاند (يتضح من الطفرات الثلاث المختلفة في BBS6)، ولكن أيضا مواضع متعددة. عن وجود ثمانية الطفرات مؤسس منفصلة غير المحتمل، فإنه من الصعب التوفيق بين هذه البيانات مع وتيرة مرتفعة من المرض. ولعل مفتاح حل هذا اللغز سيكون للنظر في الميراث multigenic، حيث يكون واحدا طفرة مؤسس السلفية تتصرف كما القابلية موضع المهيمن قد يكون الاقتران مع الطفرات في مختلف معروف BBS المكاني لتسبب المرض. منذ تستند جميع النماذج BBS على وضع المتنحية من انتقال المرض، والإثراء في عدد السكان نيوفاوندلاند لقابلية مؤسس المهيمن موضعا قد هربوا الكشف.

المستقبل

لا يزال هناك الكثير الذي يمكن تعلمه حول كل من الوراثة والخلل الفسيولوجية في BBS. ما لا يقل عن ثلاثة جينات BBS تبقى uncloned وأكثر عدة مواضع في الجينوم البشري وربما ككل. وبالإضافة إلى ذلك، لا بد من التحقيق في مسألة الميراث متعدد الألائل بدقة، لأنها سوف يكون لها أيضا تأثير كبير على فهمنا لوظيفة البروتينات BBS المختلفة وعلاقتها مع بعضها البعض.
والتوفيق بين النمط الظاهري BBS عديد المظاهر مع الطفرات في مزيج واحد أو الجينات يبقى من الصعب حتى يتم توضيح وظيفة البروتينات BBS. على افتراض أن BBS6 هو chaperonin، يمكن القول أن BBS يسببه عدد من الجزيئات التي تم اختراق بسبب misfolding الوظيفة. رابطة chaperonins النوع الثاني وVHL (61، 62) هي وصلة محيرة للجوانب الكلى من النمط الظاهري. وينطبق الشيء نفسه على α-transducin، ركيزة من chaperonins النوع الثاني (63) الذي فقدان الوظيفة يؤدي إلى انحطاط مبصرة (64).
صياغة الفرضيات وظيفية للBBS2 وBBS4 هو أكثر صعوبة، حيث لا يعرف الكثير عن هذه البروتينات. وأو كليهما الببتيدات مطوية أو التي تدهورت بفعل BBS6؟ أنها لا تتفاعل مع بعضها البعض؟ الأهم من ذلك، أنهم إذا فعلوا المشاركة في نقل الإشارة على النحو الذي اقترحه الزخارف، وما إشارة خارج الخلية أنها لا تحيل وما هو الرد الخلوية لهذه الإشارة؟ إن الأجوبة على هذه الأسئلة وغيرها ذات الصلة توفر رؤى جديدة مهمة في العمليات الخلوية الحرجة لمجموعة متنوعة من الوظائف الخلوية مثل توازن الطاقة وشبكية العين، أطرافهم والتنمية الكلى.

ملاحظة المضافة في PROOF

تحليل طفرية من BBS2 وBBS6 قدم أدلة مؤخرا فرضية أن الطفرات في أكثر من BBS قد تكون هناك حاجة لالمرضية. في دراسة حديثة، Katsanis وآخرون. (65) عن وجود ثلاثة الطفرات المسببة للمرض في أربعة الأنساب BBS. كان واحد نسب اثنين من الطفرات BBS6 وطفرة BBS2 واحد، في حين كان ثلاثة الأنساب اثنين من الطفرات BBS2 وطفرة BBS6 واحد. وعلاوة على ذلك، في عائلة واحدة الفرد يتأثر قد ورثت اثنين من الطفرات BBS2 باطل ولكن كانت من النوع البري لBBS6، في حين أن السيب تتأثر يحمل mutaiton اغية الثالث في BBS6. هذا يؤدي المؤلفين أن أقترح أن لبعض الأنساب، والطفرات في اثنين مواضع ضرورية وكافية لالمرضية. وخلصوا أيضا إلى أن على أساس النمط الفرداني يحلل عبر فترات حرجة من غيرها من مواضع BBS، هذا الوضع "triallelic 'من الميراث ومن المرجح أن تنطوي على الجينات BBS أخرى مثل BBS1 وBBS4.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس