عرض مشاركة واحدة
  #3  
قديم 01-03-2016, 07:37 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 



التوحد محددة الأجسام المضادة الأمهات تعترف البروتينات الهامة في تطوير الدماغ

http://www.nature.com/tp/journal/v3/...tp201350a.html


ملخص

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) على مستوى الأعصاب في الأصل، مما يؤثر على ما يقدر بنحو 1 في 88 طفلا في الولايات المتحدة. وصفنا سابقا ASD محددة الأجسام المضادة الأمهات التي تعترف المستضدات مخ الجنين. هنا، علينا أن نبرهن على اللاكتات نازعة A و B (LDH)، cypin، التوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1)، استجابة collapsin البروتينات الوسيط 1 و 2 (CRMP1، CRMP2) والبروتين Y-مربع ملزم لتشمل سبعة مولدات المضادات الأولية من الأمهات المرتبطة الأجسام المضادة (MAR) التوحد. ولوحظ تفاعل الحصري لمجموعات مستضد محددة في 23٪ من أمهات الأطفال ASD و1٪ فقط من الضوابط. الأطفال ASD من الأمهات مع تفاعل معين لLDH، STIP1 وCRMP1 و / أو cypin (7٪ مقابل 0٪ في الضوابط؛ P <0.0002؛ خلاف نسب فاصل الثقة 24.2 (95٪: 1،45 حتي 405)) قد رفعت السلوكيات النمطية مقارنة مع الأطفال ASD من الأمهات تفتقر هذه الأجسام المضادة. وصفنا الفريق الأول لحيوية هامة سريريا مع أكثر من 99٪ خصوصية لخطر التوحد وبالتالي تعزيز فهمنا لآليات سببياتي والإمكانيات العلاجية لMAR التوحد.
الكلمات الدالة:

مرض التوحد. الأجسام المضادة. دماغ الجنين. النمو العصبي

أعلى الصفحة المقدمة

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي مجموعة من اضطرابات النمو العصبي غير المتجانسة etiologically وظاهريا يظهر في مرحلة الطفولة المبكرة، والتي تقدر حاليا في انتشار 1 في 88 طفلا. 1 يتم تعريف ASD التي كتبها العجز الأساسية في التواصل والتفاعل الاجتماعي المتبادل، وبسبب وجود السلوكيات المتكررة أو النمطية. 2 النتائج من dysregulated الوظيفة المناعية، 4 neuroinflammation، 5 فضلا عن وجود الأجسام المضادة الأمهات موجها ضد القوارض، 6 البشرية 7 والرئيسيات غير البشرية 8 أنسجة مخ الجنين، ودعم بقوة دورا المسببة لجهاز المناعة في بعض أشكال ASD. لاحظنا أولا مناعية للبروتينات في حوالي الساعة 37 و 73   كيلو دالتون حصرا في أمهات الأطفال مع ASD، 7 وبعد ذلك تأكدت هذه النتائج في فوج الموسعة، في حين تبين أن تفاعل الأمهات إلى 37 و 73   ارتبطت مستضدات كيلو دالتون مع شدة زيادة العجز اللغوي في ذرية. 8 وعلاوة على ذلك، لاحظنا التفاعل إلى زوج إضافي من العصابات في منطقة 39 و 73   كيلو دالتون الذي يرتبط بشكل كبير مع زيادة التهيج والسلوك المضر بالنفس في الأطفال من الأمهات المصابات. لقد أثبتنا أيضا أن ظيفية MET المروج البديل rs1858830 C أليل يرتبط مع وجود هذه الأجسام المضادة الأمهات محددة. 9
دورا المسببة للأجسام الأمهات في ASD غير معقول بسبب نقل الحمل من مفتش الأمهات خلال فترة الحمل حيث تم الكشف عن مفتش الأمهات في الدورة الدموية للجنين في وقت مبكر من 13 أسبوعا من الحمل في البشر. قبل 30 أسبوعا من الحمل، ومستويات في المقصورة الجنين تصل إلى ما يقرب من 50٪ من مستويات تداول عند الأم، 10 مع مستويات عند الولادة تزيد مستويات مفتش الأمهات. 11 إن وضع حاجز الدم في الدماغ يتغير بنشاط خلال النمو العصبي للأجنة وغير متساهل إلى جزيئات مفتش خلال هذه الفترة. 12 وعلاوة على ذلك، يدرس في القوارض 13، 14، 15 وغير البشرية الرئيسيات 16 قد حددت الإعاقات السلوكية ASD تشبه في ذرية المواليد لأمهات تعرضن أثناء الحمل لنقل بشكل سلبي مفتش البشري من الأمهات مع الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل التي لم تراع في الحيوانات التي تعرضت للسيطرة على مفتش.
وإذ تسلم بأن تحديد المستضدات الهدف لMAR التوحد هو الخطوة الحاسمة التالية نحو دفع عجلة هذا المجال من الأبحاث، قمنا بتوظيف نهج البروتين لتحقيق هذا الهدف. تم تحديد هوية كل من المستضدات مرشح بنجاح جنبا إلى جنب قياس الطيف الكتلي الببتيد تسلسل، وأكدت في وقت لاحق مع التجارب النشاف الغربية باستخدام البروتينات المستهدفة النقاء. وعلاوة على ذلك، فإننا يتميز النتائج السلوكية في الأطفال من MAR-الإيجابي الأمهات أن يرتبط مع وجود نمط MAR الأكثر شيوعا.

أعلى الصفحة المواد والأساليب

المواد الدراسية

التحق الأمهات بالتراضي من خلال مركز للطفولة الصحة البيئية كجزء من تهمة المستمر (الطفولة التوحد المخاطر من الوراثة والبيئة) دراسة في معهد MIND بجامعة كاليفورنيا في ديفيس كما هو موضح سابقا. 17 هذا البروتوكول الدراسة فقا للمبادئ التوجيهية الأخلاقية للإعلان الأخير هلسنكي، وتمت الموافقة من قبل مجالس المراجعة المؤسسية في جامعة كاليفورنيا في ديفيز، دولة كاليفورنيا قسم الخدمات التنموية وجامعة جنوب كاليفورنيا. تم الحصول على الموافقة المسبقة قبل المشاركة.
التوظيف والأهلية وبروتوكولات التقييم السيكولوجي وقد وصفت سابقا. 17، 18 وشمل المشاركين في الدراسة CHARGE في هذه الدراسة تشخيص الأطفال المصابين بالتوحد أو ASD = 246)، والأطفال تم اختيارهم من عامة السكان (عادة النامية (TD)، ن = 149). وأكد تشخيص جميع الأطفال المسجلين في معهد جامعة كاليفورنيا في ديفيس MIND. واستند تشخيص ASD على تشخيص جدول المراقبة التوحد 19 وتشخيص التوحد المنقحة مقابلة. 20 تم فحص جميع الأطفال الآخرين على استبيان الاتصالات الاجتماعية، وتلك بتسجيله عند أو أعلى من القطع ثم تم تقييمها باستخدام ADI-R والجدول الزمني للمراقبة في تشخيص التوحد. كلف تشخيص للتنمية نموذجية لضوابط السكان عامة بناء على استبيان التواصل الاجتماعي والدرجات المركبة من 70 أو أعلى لمولن الموازين التعلم المبكر 21 وفينلاند التكيف بره السلوكية. 22 وبالإضافة إلى ذلك، استكملت جميع أمهات الأطفال المسجلين في هذه الدراسة المرجعية السلوك الشاذ (ABC)، 23 الذي يتكون من 58 أسئلة مصممة لقياس شدة عدة السلوكيات المنحرفة، مما أسفر عن النقاط الفرعية في مجالات التهيج، والخمول، والرتابة، وفرط النشاط والكلام غير اللائق. أعلى الدرجات تشير إلى انحراف أكثر حدة.
جمع العينات

وقد تم جمع دم الأم في الحمض أنابيب سكر العنب السيترات (BD التشخيصية، فرانكلين البحيرات، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم فصل البلازما من خلايا، مشفرة وaliquoted لتقليل دورات تجميد / الذوبان ثم تخزينها في -80   ° C حتى الاستخدام.
إعداد مستضد دماغ الجنين

راهن الجنين المكاك الريسوسي الدماغ (FRB) 152 يوما من الحمل من مركز كاليفورنيا الوطنية الرئيسيات البحوث وتستخدم لإعداد استخراج البروتين كما هو موضح سابقا. 8 لفترة وجيزة، كان المتجانس الأنسجة في منطقة عازلة المنظفات التي تحتوي على مزيج الفوسفاتيز ومثبط البروتياز (روش كامل، روش، مانهايم، ألمانيا) وsonicated. تم إزالة المواد غير القابلة للذوبان عن طريق الطرد المركزي وتبادل عازلة إجراء ضد 50   ملي تريس، حمض الهيدروكلوريك تحتوي على 1٪ ليثيوم دوديسيل كبريتات. تم تحديد تركيز البروتين باستخدام تفاعل حامض bicinchoninic (بيرس، روكفورد، IL، الولايات المتحدة الأمريكية) وتعديلها إلى 4.5   ملغ   مل -1.
لطخة غربية

للفحص الأولي من عينات البلازما الأمهات، 300   تم فصل ميكروغرام من استعداد FRB في ظل ظروف الحد في بئر الإعدادية 4-12٪ التدرج SDS-PAGE مصغرة هلام (إينفيتروجن، كارلسباد، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) ونقل إلى النيتروسليلوز. جرى التحقيق شرائط نتروسليلوز مع البلازما الأمهات المخفف 1: 400، وغسلها وحضنت مع 01:20   000 المخفف الفجل البيروكسيديز الماعز مترافق مكافحة الإنسان مفتش (إينفيتروجن). ثم تم غسلها الشرائط، وحضنت مع SuperSignal الغربية Chemilluminescent الركيزة (بيرس)، وتصوير باستخدام FluorChem 8900 تصوير باستخدام برنامج AlphaEaseFC (بروتين بسيط، سانتا كلارا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). استخدمت الأمهات وجدت للرد ضد FRB في وقت لاحق لتحديد المستضد البروتين.
الإعدادية تجزئة الخلية

لتخصيب للبروتينات المستهدفة في الأوزان الجزيئية لاحظ، وتوفير المواد اللازمة لاحق ثنائي الأبعاد (2D) تحليل هلام، 100   ومجزأة ملغ من FRB أولا باستخدام جهاز الخليوي الإعدادية (بيو راد، هرقل، CA، الولايات المتحدة الأمريكية). لفترة وجيزة، كان electrophoresed FRB خلال 28 ملم أسطواني 10٪ بولي أكريلاميد هلام ل17   ساعة عند 12   W. تم جمع ما مجموعه 110 الكسور في 5   فترات دقيقة بمعدل تدفق 0.75   مل   دقيقة -1. وتركزت الكسور إلى 5   ملغ   مل -1 باستخدام الترا Amicon-4 مع Ultracel 10   ك الأغشية (ميليبور، كورك، أيرلندا) ويعاير بواسطة لطخة غربية لتحديد الوزن الجزيئي والتحقق من المستضد التفاعلات ( الشكل 1). وأكد الشقائقية تلطيخ الأغشية طخة غربية تخصيب كبيرا للبروتينات بالوزن الجزيئي، مما أسفر عن الكسور مع مجموعة من حوالي 5-10   كيلو دالتون، الذي سهل تحليلها لاحقا. وقد تم اختيار الكسور التي تحتوي على البروتينات في النطاقات الوزن الجزيئي المستهدفة لتحديد الهوية من جانب 2D الكهربائي للهلام.
الشكل 1.

الإعدادية بروتين الخلية تجزئة وثنائي الأبعاد (2D) هلام. (أ) ملطخة الشقائقية نتروسليلوز الغشاء يحتوي على عينات من كل جزء السادس جمعها من الإعدادية فصل خلية من القرد البروتين دماغ الجنين. (ب) البقع الغربية من الأغشية في بحث مع البلازما الأمهات رد الفعل ضد العصابات الهدف. تم تشغيل (ج) المواد الهلامية المكررة 2D مع المنطقة المستهدفة 30-40   كيلو دالتون، 39-50   كيلو دالتون و60-85   كيلو دالتون الأمثل الإعدادية الكسور الخلية. ويظهر العمود الأيسر الصور chemiluminescent من وصمة عار 2D غرب بحث مع البلازما المخفف من الأمهات رد الفعل ضد كل من المستضدات. الدوائر على المواد الهلامية في العمود الأيمن تمثل البقع من التفاعل بين الأجسام المضادة الأمهات ومولدات المضادات وما شابه ذلك على البقع 2D على اليسار التي كانت تستخدم لتوجيه بقعة قطف.
الرقم الكامل وأسطورة (83 K)

2D الكهربائي

تم فصل الكسور بروتين مشتق من الإعدادية الفصل الخلية التي تم المخصب لمستضدات معترف بها من قبل الأجسام المضادة الأمهات بنسبة 2D الكهربائي. ثلاثين ميكروجرام وصفت كل من الكسور المستهدفة مع Cy2 (GE علوم الحياة، بيتسبرغ، PA، الولايات المتحدة الأمريكية) والمعد لل2D الكهربائي للهلام، وأجريت جميع المواد الهلامية 2D في نسختين. تم تحميل خمس عشرة ميكروجرام لكل عينة في كل من اثنين من درجة الحموضة 3-10 بأر متساوي التكهرب شرائط (GE للرعاية الصحية، بيسكاتواي، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية) وفصلها إلى التوازن. وكان شرائط ثم تشطف وتحميلها على 10.5٪ (انخفاض الوزن الجزيئي) أو 8.5٪ (أعلى وزن جزيئي) المواد الهلامية بولي أكريلاميد (GE للرعاية الصحية) لثاني الكهربائي البعد. بعد الكهربائي، تم الحصول على الصور مضان من المواد الهلامية والتحقق من الاتساق باستخدام صورة كوانت البرمجيات (الإصدار 6.0، GE للرعاية الصحية). ونقلت واحدة من المواد الهلامية مكررة electrophoretically إلى 0.2 ميكرون المسام نتروسليلوز غشاء (GE للرعاية الصحية) وصمة عار الغربية تنفيذها باستخدام عينات البلازما الأمهات رد الفعل إلى المنطقة عصابة من الفائدة. تم تعديل حجم الصورة وصمة عار باستخدام علامات الداخلية لتتناسب مماثل مع هلام غير المنقولة 2D لبقعة اختيار المحاذاة. كان قد تم اعتقالهم المواقع المحددة على الصورة لطخة غربية من هلام 2D باستخدام Ettan بقعة المنتقى (GE للرعاية الصحية).
قياس الطيف الكتلي

تم تعيين المواقع التي تم تحديدها من قبل لطخة غربية إلى والتقطت من هلام 2D مكررة، تم غسلها بعد ذلك ويتفاعل مع التربسين (PROMEGA، ماديسون، WI، الولايات المتحدة الأمريكية). تم المحلاة الببتيدات زيتية باستخدام C18 البريدي طرف (ميليبور، فالجهاز يبث اشعة تماثل، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) ورصدت على الليزر الامتزاز / لوحة التأين بمساعدة مصفوفة (نموذج ABI 01-192-6-AB). وقد تم الحصول على مصفوفة بمساعدة الليزر الوقت الامتزاز / التأين مطياف الكتلة الرحلة ووقت الرحلة / وقت جنبا إلى جنب رحلة MS / MS الأطياف في وضع الاستحواذ التي تعتمد على البيانات على مطياف الكتلة ABI 4700 (النظم البيولوجية التطبيقية، فرامنغهام، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) . مصفوفة بمساعدة الليزر الامتزاز الوقت / تأين أطياف الكتلة الرحلة ووقت الرحلة / زمن الرحلة جنبا إلى جنب MS تجزئة أطياف متوسط ​​4000 طلقات الليزر في تفتيت الطيف على كل من 10 أيونات الأكثر وفرة موجودة في كل عينة. كانت دقة الجماعية في وضع MS / MS أفضل من ± 100   نجمة داود الحمراء. والتسلسل حوالي 22 الببتيدات لضرب كل من البروتين مما أدى إلى تغطية تسلسل الحد الأدنى من 46٪. وقد تم تحليل كل من الناتج كتلة الببتيد وأطياف تجزئة يرتبط بها من محطة عمل GPS إكسبلورر مجهزة بمحرك البحث التميمة (مصفوفة العلوم، بوسطن، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) وتستخدم للاستعلام عن المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية قاعدة بيانات غير زائدة عن الحاجة. وأجريت عمليات البحث دون تقييد البروتين الوزن الجزيئي أو نقطة كهرساوي، مع carbamidomethylation متغير من السيستين وأكسدة مخلفات ميثيونين، ومع واحد غاب الانقسام يسمح أيضا في معايير البحث. واعتبرت المرشحين مع أي فاصل النتيجة البروتين الثقة (CI٪) أو أيون CI٪ أكبر من 95٪ إيجابية.
التحقق المستضد والأجسام المضادة خصوصية البقع الغربية

بعد تحديد المستضد البروتين، وقد تم تحليل البروتينات مرشح محض بواسطة شريط لطخة الغربية مع هلام التحميل من 4   ميكروغرام لكل من المرشحين. وتشمل البروتينات اختبار المنقى نازعة اكتات الأصلي (LDH، الخلية العلوم، كانتون، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) التي تحتوي على وحدات فرعية A و B، المؤتلف كامل طول جوانين نازعة أمين (cypin)، الإجهاد الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1؛ Abnova، تايبيه، تايوان) والمؤتلف كامل طول استجابة collapsin البروتينات الوسيط 1 و 2 (CRMP1، CRMP2) وY بوكس ​​ملزم بروتين 1 (YBX1؛ أوريجنس، روكفيل، MD، الولايات المتحدة الأمريكية). تم استخدام البروتينات المؤتلف المنتجة في المنزل أيضا في هذه البقع الغربية ويوصف إنتاجها أدناه. الأجسام المضادة المتاحة تجاريا لLDH، cypin، CRMP1 وCRMP2، YBX1 وSTIP1 (Abcam، كامبردج، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) المخفف في 01:20   استخدمت 000 والضوابط الإيجابية وأنواع محددة، واستخدمت HRP الأجسام المضادة الثانوية مترافق في 01:20   000 التخفيف للكشف.
زراعة الخلايا

تم إنتاج البروتينات المؤتلف باستخدام ترنسفكأيشن عابرة من خلايا الكلى الجنينية البشرية مع ناقلات pCMV6 الدخول و(أوريجنس) التي تحتوي على تسلسل كامل طول LDH، cypin، CRMP1، YBX1 أو STIP1 مع علامة DDK وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. لفترة وجيزة، في 70٪ التقاء، و transfected خلايا الكلى الجنينية البشرية مع 10   ميكروغرام البلازميد الحمض النووي مع 30   ميكرولتر من MegaTran 1.0 ترنسفكأيشن الكاشف (أوريجنس) لمدة 24   ح. بعد 24   ح، وكان حصاد الخلايا، هي lysed، وتم إعداد البروتين كما هو موضح أعلاه لالمكاك ريسوس الجنين (GD 152) الدماغ عينات (RFB). ثم تم تنقية البروتينات المؤتلف شكل الخليط الخام باستخدام مكافحة FLAG M2 تقارب هلام (سيغما الدريخ، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحديد تركيز البروتين وتم التحقق من نقاء من قبل لطخة غربية باستخدام الأجسام المضادة التجارية.
حجب الدراسات

للتحقق ملزم مستضد خصوصية، المخفف (1: 400) وحضنت عينات البلازما الأمهات مع 400   ميكروغرام من LDH المؤتلف النقى cypin، YBX1، CRMP1، CRMP2 أو STIP1، أو مع العازلة وحده ل20   ساعة عند 4   س C. ثم استخدمت عينات البلازما استيعابها للتحقيق شرائط لطخة غربية تحتوي على البروتين RFB وتصوير كما هو موضح أعلاه.
التحليل الإحصائي

وقد تم تحليل البيانات انتشار المستضد التفاعل باستخدام مجموعة المقارنة في الاتجاهين ASD مقابل TD مع مستضدات الفردية، ومجموعات مولدات المضادات باستخدام الاختبار فيشر الدقيق. واعتبرت فروق ذات دلالة إحصائية عند P <0.05، وحسبت نسب الأرجحية (نسب الأرجحية) مع الموثوقية 95٪ لجميع الجمعيات كبيرة. بين الأطفال الذين يعانون من التوحد، وعشرات السلوكية مجتمعة قورنت على أساس الفرقة الأمهات التفاعل باستخدام المفردة ر -tests الذيل يومين، بعد التأكد من الفروق متساوية. تم تطبيق التصحيح 0.5 الاستمرارية لجميع العمليات الحسابية نسبة الأرجحية للملاحظات الصفر عدد الخلايا. 24 الصغيرة تعديل حجم عينة من OR و 95٪ حدود الثقة 25 تم تنفيذه باستخدام رمز R (http://rss.acs.unt.edu/Rdoc/library/epitools/html/oddsratio.html). وقد تم تحليل جمعيات السلوكية مع نمط الأجسام المضادة من خلال تحليل التباين تعديل لعمر الطفل. ولوحظ اختلاف بسيط جدا في معاملات أو الأخطاء المعيارية عندما اتخذ العمر بعين الاعتبار. وقد أجريت جميع التحاليل الإحصائية خارج باستخدام برنامج SAS (معهد SAS، كاري، NC، الولايات المتحدة الأمريكية).

أعلى الصفحة النتائج

تحديد المستضد

لتوفير جزء المخصب من RFB جناسة للتحليل الطيفي الشامل، تم فصل جناسة RFB إلى 110 الكسور الكتلة الجزيئية باستخدام عمود حجم تجزئة. الكسور التي تحتوي على البروتينات في المناطق المستهدفة من 30-40   كيلو دالتون، 39-50   كيلو دالتون و60-85   كانت كيلو دالتون كل تحليلها بشكل فردي على أزواج منفصلة من المواد الهلامية 2D ليصبح المجموع ستة المواد الهلامية ( الشكل 1A). تم نقل واحد جل 2-D من كل زوج إلى نتروسليلوز وبحث مع المخفف البلازما الأمهات من أم لطفل يعاني من التوحد الذي عرض التفاعل إلى العصابات في منطقة الفائدة. وقد لوحظت بقع إيجابية على كل من البقع الغربية 2D، وتم اختيار كل المواقع التي تم تحديدها للتحليل الطيفي الشامل. وقد تم اختيار البروتين وفقا لأعلى الثقة (98-100٪) من كل مكان لتحقق إضافية لطخة الغربية ( الشكل 1B).
التحقق مستضد

تجاريا استخدمت المتاحة النقي أو كامل طول البروتينات المؤتلف الإنسان للتحقق من الأجسام المضادة للتفاعل الأمهات لمولدات المضادات التي تم تحديدها من خلال تحليل لطخة غربية ( الشكل 2A). بين المستضدات اختبارها في الشاشة الأولى من البروتينات مرشحنا للتفاعل مفتش الأمهات إلى LDH (37   كيلو دالتون الفرقة)، YBX1 (39   كيلو دالتون الفرقة)، STIP1 (العلوي 73   كيلو دالتون الفرقة) وCRMP1 (أقل من 70   وقد لوحظ كيلو دالتون الفرقة) أو cypin، (بروتين 44 كيلو دالتون ليس لوحظ في الدراسات الأولية لدينا) في أكثر من 75٪ من أمهات الأطفال مع ASD = 50) اختبار للتفاعل، استنادا إلى وطنهم قرد الجنين الشخصي الأجسام المضادة الدماغ . وهكذا تستخدم هذه البروتينات مرشح للكشف عن الفوج أكبر. وأجري الكشف عن خصوصية فرعية للأجسام الأمهات-LDH رد الفعل من استخدام تنقية LDH البشرية وكامل طول LDHA وLDHB مفارز الإنسان المؤتلف من قبل لطخة غربية ( الشكل 2B). وLDHA ومفارز LDHB مشاركة ما يقرب من 90٪ تسلسل تناظر وعلى الرغم من أن بعض الأمهات كان التفاعل بشكل فردي لLDHA أو LDHB، معظم الأجسام المضادة الأمهات التي تربط لLDH اعترفت كل من وحدات فرعية. وهكذا قامت فحص جميع عينات البلازما الأمهات خارجا مع LDH النقي تحتوي على كل مفارز.
الرقم 2.

البقع الغربية من المستضدات مرشح. (أ) نازعة اكتات تنقية (LDH، تحتوي على ألف وباء مفارز) أو المؤتلف كامل طول Cypin، Y-ملزم مربع البروتين (YBX1)، collapsin البروتين الوسيط استجابة (CRMP) 1، CRMP2 والتوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1 جرى التحقيق) بروتينات البلازما مع من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد (AU) أو أمهات النامية عادة (TD) الضوابط المخفف إلى 1: 400، P يشير الضوابط الإيجابية الأجسام المضادة بولكلونل. السهام تشير إلى موقع الفرقة (ق) من الفائدة. ملاحظة أنماط مختلفة من التفاعل لLDH ألف ومفارز B في الممرات 1-3 من لوحة LDH. وكذلك يتميز هذا التفاعل في لوحة ب حيث صمة عار المؤتلف glutathion- البشري S -transferase (GST) -tagged LDHA (A)، المؤتلف-GST الموسومة LDHB البشرية (B) أو المنقى الإنسان الأصلي LDH (ENZ) تم بحثها مع الأمهات المخفف البلازما إلى 1: 400، مما يدل على تفاعل متغير إلى مفارز LDH. ومن الجدير ذكره، كما هو موضح في الجدول 1، وبعض أمهات الأطفال النامية عادة ما يكون أجسام مضادة للبروتينات الفردية، ومن التفاعل إلى مجموعات محددة المستضد الذي يمنح خصوصية لالأجسام المضادة مارس
الرقم الكامل وأسطورة (66 K)

ملزمة تثبيط الأجسام المضادة الأمهات

لمزيد من التحقق من أن مستضدات الذاتية مرشح يتفق مع العصابات البروتين دماغ الجنين المستهدفة، أجرينا دراسات تثبيط ملزمة. للمستضد هدف المقابلة ل37   كيلو دالتون الفرقة، وحضنت المخفف عينات البلازما الأمهات بين عشية وضحاها مع أو بدون LDH البشري تنقيته، وتستخدم بعد ذلك لتحقيق البقع الغربية التي تحتوي على البروتين RFB ( الشكل 3). حضن مسبق مع LDH إلغاء أي تفاعل البروتين دماغ الجنين في عينات البلازما الأمهات أظهرت في وقت سابق أن تكون إيجابية للفرقة 37 كيلو دالتون، في حين كان للتفاعل مع الفرق الأخرى لم تتأثر. حجب دراسات شملت YBX1، cypin، CRMP1، CRMP2 وSTIP1 أسفرت عن نتائج مماثلة ( الشكل 3). وهكذا، تم التحقق من أن العصابات التي تستهدفها بحثنا البروتين تم تحديدها بدقة.
الرقم 3.

حجب طخة غربية. عينات البلازما الأم المحتضنة دون أي مستضد الهدف (U-المحظورة) أو مسدودة مع نازعة اللاكتات (LDH)، collapsin البروتين الوسيط استجابة (CRMP) 1، والتوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1؛ الأم مع تفاعل لجميع البروتينات الثلاثة)، CRMP2 ( واستخدمت الأم التي هي CRMP1- وCRMP2 +)، ملزم Y-مربع-بروتين (YBX1) وCypin (الأم مع تفاعل لCypin، STIP1 وCRMP1) للتحقيق وصمة عار الغربية التي تحتوي على المكاك ريسوس دماغ الجنين. حضنت البروتينات المؤتلف نقية مع عينة البلازما المخفف 1: 400 ليلة وضحاها، طرد وتطبيقها على وصمة عار غشاء الجنين تحتوي على قرد الدماغ. السهام تشير إلى مكان وجود مستضد الهدف إزالتها بين عشية وضحاها ما قبل الحضانة. لاحظ أن فقط الفرقة محددة (ق) هو / هي إزالة التالية مرحلة ما قبل الحضانة مع كل بروتين الهدف الفردي مما يدل على عدم التفاعل المتبادل بين المستضدات مرشح.
الرقم الكامل وأسطورة (57 K)

الأجسام المضادة خصوصية

لتحديد انتشار الأجسام المضادة، قمنا بتقييم 246 أمهات الأطفال المصابين ASD و 149 أمهات الأطفال النامية عادة من تهمة (التوحد الطفولة المخاطر من الوراثة والبيئة) دراسة عن التفاعل لمستضدات مرشح الفردية من قبل لطخة غربية. تفاعل الأمهات إلى أي من مولدات المضادات، منفردة أو مجتمعة، كان مرتبطا بشكل كبير للغاية مع نتائج ASD في الطفل ( الجدول 1) مع نسبة الأرجحية 3.26 (95٪ CI: 1،92-5،53). وجدنا أيضا أن، كما هو الحال في اكتشافنا الأصلي، تحليل لطخة الغربي من الجنين بروتينات الدماغ التفاعل إلى LDH (37   وكانت الفرقة كيلو دالتون) في أي سياق بشكل ملحوظ أكثر تواترا لأمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد (P = 0.0012) مقارنة مع أمهات الضوابط TD ( الجدول 1). وبالمثل، كان وجود الأجسام المضادة لCRMP1، CRMP2 أو STIP1 أيضا يرتبط بشكل كبير مع ASD (P = 0.0034، P = 0.004 وP <0.0001 على التوالي. الجدول 1). وبالإضافة إلى ذلك، كانت هناك عدة مجموعات من الأجسام المضادة التي كانت محددة للغاية لASD ولم يتم العثور في البلازما الأمهات TD. وكانت معظم أنماط معينة من التفاعل إلى LDH / STIP1 / CRMP1 (5٪ ASD ضد 0٪ TD؛ يناظر الأصلي 37/73   كيلو دالتون نمط الفرقة) وLDH / STIP1 / CRMP1 / cypin (2٪ مقابل 0٪ TD) مجموعات (P = 0.0025، أو: 8.3 (95٪ CI: 1-293) وOR: 3.1 (95٪ CI: ،37-124 )؛ الجدول 1). كما كان لافتا للcypin / STIP1 نمط CRMP1 / وجدت في 18 الأمهات اللواتي تم تشخيص مع ASD وأم واحدة فقط من الأطفال المسجلين كما النامية عادة (P = 0.0025 الأطفال؛ الجدول 1). وكانت هناك عدة أنماط إضافية التي تم العثور عليها إلا في أمهات الأطفال ASD كما لوحظ في الجدول 1. وعلاوة على ذلك، تم العديد من التركيبات الأجسام المضادة أيضا يرتبط بشكل كبير مع، ولكن لا يقتصر على، ASD ( الجدول 1). عند الجمع، وذلك من إجمالي ما يقرب من 23٪ من أمهات الأطفال ASD مزيج من أنماط الأجسام المضادة التي تحتوي على اثنين أو أكثر من البروتينات المستهدفة (P <0.0001، أو: 21.7 (95٪ CI: 5،2 حتي 90؛ الجدول 1).
الجدول 1 - ملخص للتفاعل الأجسام المضادة الأمهات لمستضدات الذاتية الهدف.

الجدول الكامل

الارتباطات السلوكية

لتوصيف ارتباط محتمل بين الوضع الأجسام المضادة للأم وسلوك الطفل، درجات على ABC، مولين جداول التعلم المبكر وتمت مقارنة فينلاند التكيف موازين السلوك بين أبناء الأمهات MAR-الإيجابية وتلك التي لم تكن تمتلك تفاعل الأجسام المضادة. سواء تم تقييم الموضوعات ASD وTD مع هذه الصكوك. نحن أيضا بتحليل تشخيص التوحد جدول المراقبة واستبيان التواصل الاجتماعي جداول السلوك في المجموعة ASD، ولكن لم تكن هناك جمعيات كبيرة وجدت مع أي من أنماط الفرقة. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن لوحظ عدم وجود فروق كبيرة في الفروع الجانبية أو الدرجات المركبة لمولن الموازين التعلم المبكر أو بره السلوكية فينلاند التكيفية، وزيادة ضعف في الفروع الجانبية السلوك النمطي للABC لوحظت لأطفال الأمهات حيازة الأجسام المضادة تفاعلية للLDH في أي سياق (P = 0.024)، CRMP1 (تتجه نحو أهمية؛ P = 0.055)، وكذلك التفاعل جنبا إلى جنب لLDH وSTIP1 (P = 0.015)، أو LDH / STIP1 / CRMP1 (P = 0.007) بالمقارنة مع الأطفال الذين يعانون من وASD الذين يفتقرون إلى مفتش التفاعل لهذه المستضدات الأمهات. بالإضافة إلى ذلك، زيادة انعكس ضعف عام في ABC النتيجة المركبة لأطفال الأمهات متفاعلة ضد LDH وCRMP1 (P = 0.046)، وكذلك LDH / STIP1 / CRMP1 (تتجه نحو أهمية؛ P = 0.06).

أعلى الصفحة نقاش

وقد تورط العديد من الدراسات ديسريغولاتيون المناعي للأم خلال فترة الحمل وذلك بالتعاون مع ASD. ومن أهمها تقارير الأجسام المضادة الأمهات التي تتفاعل ضد بروتينات مخ الجنين. 13، 14، 15، 16، 26، 27، 28 الافتراض هو أن التعرض الحملي إلى أجسام الأمهات موجهة ضد بروتينات أعرب بوفرة في دماغ الجنين قد يؤدي إلى تغييرات في سمات النمو العصبي من ASD معتمد مزيد من التعرف على التفاعل مفتش محددة لLDH، YBX1، cypin، STIP1، CRMP1 و CRMP2، ستة البروتينات أعربت غاية في تطوير الدماغ. وبالتالي، يمكن أن الأجسام المضادة MAR يمثل آلية واحدة وراء تطوير واحد أو أكثر من السمات الأساسية ASD في مجموعة فرعية من الحالات. وعلاوة على ذلك، مع خصوصيتها مرتفعة بشكل استثنائي، يمكن أن تخدم العديد من التشكيلات الأجسام المضادة MAR كأول المؤشرات الحيوية الحقيقية للخطر ASD.
تسهيل المرور من الأجسام المضادة مفتش أثناء الحمل البشري هو ظاهرة تتميز جيدا أن يوفر الحماية السلبية للطفل حديث الولادة، 29 والتي تصر على الأطفال تصل إلى 6 أشهر بعد natally. 30 ومع ذلك، الأجسام المضادة التي تتفاعل على الجنين البروتينات "الذات" ويمكن أيضا عبور المشيمة. 31 وبالإضافة إلى ذلك، حاجز الدم في الدماغ ليست ناضجة تماما أثناء نمو المخ في وقت مبكر، والتي عثر عليها مفتش الأمهات داخل الماوس 32 والبشرية أدمغة الأجنة. 7 دالتون وآخرون. 13 وحظ لأول مرة أنه عندما كانت تدار البلازما من أم لعدة أطفال مع ASD حيازة التفاعل إلى القوارض الخلايا العصبية للفئران في منتصف الحمل، وكانت العجز السلوكية الحالية في النسل. في دراسة أخرى، 6 تم العثور على الأمهات وأطفالهن تتأثر ASD-أن يكون الأنماط الثابتة من الأجسام المضادة للتفاعل ضد الفئران قبل الولادة (يوم 18) بروتينات الدماغ وعلى النقيض من السيطرة على الأمهات. نحن العاملين في الآونة الأخيرة السلبي نموذج نقل القوارض باستخدام التعرض مرة واحدة الحملي إلى جرعة وريدية من النقاء، والدماغ رد الفعل ضد IgG من الأمهات الفردية للأطفال ASD أو الأمهات مع الأطفال النامية عادة. النمو والنتائج السلوكية في ذرية كشف تغيرات في مسارات النمو المبكرة، ضعف بشكل كبير الحركية والحسية التنمية، وزيادة القلق. 18 وهكذا، هناك أدلة دامغة على أن الأجسام المضادة المستمدة أمهات قد يؤدي إلى تغيرات النمو العصبي في النسل.
بما يتفق مع دراستنا الأولى على الخليط دماغ الجنين، وأعرب كل من المستضدات التي تم تحديدها في مستويات كبيرة في دماغ الجنين البشري 33 ولها دور راسخ في النمو العصبي. على سبيل المثال، cypin هو انزيم نازعة أمين الجوانين مع النشاط الذي له دور مهم في المتفرعة شجيري من الخلايا العصبية قرن آمون. 34 وكان أيضا ذكرت مؤخرا أن البروتين بعد المشبكي PSD-95 و cypin تنظيم الزخرفة تغصناته في الخلايا العصبية قرن آمون، حيث cypin تشجع الجمعية أنيبيب وPSD-95 يعطل منظمة أنيبيب. أظهر البلاغ أيضا أن cypin ينظم كثافة العمود الفقري شجيري / أرجل كاذبة خيطية من خلال overexpression / التجارب ضربة قاضية. انخفض عدد نتوءات في التغصنات مع overexpression من cypin، في حين أسفرت ضربة قاضية cypin إلى زيادة في العمود الفقري / أرجل كاذبة خيطية على التغصنات. 35 وفي دراسة أخرى، والتعرض للالمشتقة من الدماغ عامل التغذية العصبية، وسيط مهم من تشجر التغصنات وعامل تورط سابقا في ASD، يزيد cypin في مثقف الخلايا العصبية قرن آمون الفئران. وهكذا، يمكن للمرء أن يتكهن بأن التدخل في cypin من خلال التعرض الأجسام المضادة خلال النمو العصبي قد يؤثر على تشكيل التغصنات، قد يؤدي إلى زيادة عدد العمود الفقري شجيري في مناطق معينة من الدماغ. وهذا يتفق مع البيانات الأخيرة واصفا العمود الفقري dysmorphogenesis في ASD حيث أظهر تحليل ما بعد الوفاة ASD أنسجة المخ البشري زيادة في كثافة العمود الفقري على التشعبات قمية من الخلايا العصبية الهرمية في مجموعة فرعية من الأفراد. 36
STIP1، التي تم الكشف عنها لأول مرة في الجهاز العصبي النامي، 37 هو يجند الرئيسي للبروتين بريون الخلوي (بي ار بي (C))، وجنبا إلى جنب هذه البروتينات اثنين توسط neuritogenesis في الخلايا العصبية الحصين مثقف. 38 وعلاوة على ذلك، تم تعزيز تخليق البروتين في الخلايا العصبية عن طريق ربط بي ار بي (C) مع STIP، والعصبية وneuritogenesis بوساطة بي ار بي (C) -STI1 المشاركة يعتمدون على هذه الزيادة البروتين. 39 تثبيط هذا التفاعل يؤدي إلى ضعف الذاكرة تشكيل في القوارض. 40 ويصف تقرير صدر مؤخرا أيضا وجود الأجسام المضادة لSTIP1 في الدم والسائل النخاعي من المرضى الذين يعانون من مرض الاعصاب بهجت، 41 اضطراب التهابي المتكرر المزمن بمشاركة الجهاز العصبي المركزي الذي يحدث في 5-10٪ من مرض بهجت المرضى. 41
ويعتقد أن مجموعة من CRMPs 1-5 في المساهمة في انهيار مخروط النمو التي يسببها semaphorin. 42 واحد من البروتينات MAR-محددة في هذه المجموعة، CRMP1، وأعرب عن كبير في نمو الدماغ ومطلوب للهجرة الخلايا السليمة ومخروط النمو الانهيار. 42، 43 كما تم في الآونة الأخيرة أظهرت أن CRMP1 وCRMP2 السيطرة تآزر إسقاط شجيري، 44 في حين ضربة قاضية من CRMP1 في الثقافات في النخاع الشوكي يؤدي إلى انخفاض هائل في بقاء الخلية. 45 تم التعرف CRMP2 أصلا كناقل عصبي اللازمة للنمو انهيار مخروط الظهرية الخلايا العصبية العقدة الجذرية ردا على جديلة التوجيه للاشمئزاز من قبل semaphorin-3A. وذكر CRMP2 أيضا أن يكون لها تأثير إيجابي على امتداد محور عصبي وأن يكون لها دور حاسم في مواصفات-عصبي التغصنات ومحور عصبي تجديد. 42 وعلاوة على ذلك، تشير التجارب عرقلة أن تثبيط CRMP2 لا يتغير عدد neurites التي، وإنما يزيد من عدد الخلايا التي تحمل neurites التي وكذلك طول محوار. 42 هذه النتائج ذات أهمية عندما ينظر المرء إلى دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي مشيرا إلى التغيرات في نمو المخ لدى الأطفال المصابين بالتوحد 46، 47، 48 وإجراء المزيد من الدراسات جارية لتحديد العلاقة بين MAR حاليا الأجسام المضادة ونمو الدماغ في ASD. ومن المثير للاهتمام، وCRMP1 ارتبط الجينات مع endophenotype انعدام التلذذ الفصام في DISC1 (تعطل في والفصام 1) بطريقة الجينات التابعة، وحاتمة CRMP1 وجدت في أدمغة من مرضى الفصام ويعتقد أن يحتمل التمييز المستمدة من الفصام الدم المحيطي الابيضاض اللمفاوي من تلك الضوابط العادية. 49 كما تم يرتبط CRMP2 مع عدة شروط neuropathologic أو النفسية، بما في ذلك مرض الزهايمر والفصام، من خلال تعدد الأشكال الجينية، والتغيرات في التعبير البروتين، ومرحلة ما بعد التعديلات متعدية أو من خلال بروتين / تفاعلات البروتين. 50
وتشارك YBX1 في عدد من العمليات الخلوية، بما في ذلك انتشار، والتمايز والاستجابة للضغط النفسي الخلوية (إعادة النظر في Eliseeva وآخرون. 51). وظائف YBX1 سواء في السيتوبلازم وفي نواة الخلية، ويمكن أيضا أن يفرز من خلايا وتتفاعل مع مستقبلات سطح الخلية لتنشيط الإشارات بين الخلايا. وفيما يتعلق دماغ الجنين، YBX1 دورا هاما في أواخر مرحلة التطور الجنيني عن طريق تعزيز خلية حركية العصبية والهجرة المطلوبة لتشكيل الأنبوب العصبي ناجحة. وأعرب عن غاية YBX1 مرنا في خلايا المخ الخصية والجنين، وكذلك السلائف في وقت مبكر من محمر والخلايا اللمفاوية. ومن المثير للاهتمام، وقد وجد YBX1 للتفاعل مع الجين متلازمة ريت، MeCP2، حيث يعتقد أن يكون لديها RNA النشاط الربط. وقد تبين أيضا YBX1 للتفاعل مع FMPR، منظم النقل مرنا والترجمة، أنه عندما تغيب أو عيب، يثير الهشة-X المكتسب (استعراضها في Eliseeva وآخرون. 51).
تم العثور على إنزيم LDH في دماغ الجنين القوارض 52 حيث أنه يعمل في الأيض الخلوي. على الرغم من أن الأجسام المضادة التي تستهدف LDH لم يتم حتى الآن أظهرت أن يكون مباشرة دورا في تغيير النمو العصبي، وقد تم تحديد هذه الأجسام المضادة في مصل من أفراد المعرضين للثلاثي كلور المذيبات الصناعية. 53 وهذه الملاحظة هو من مصلحة فيما يتعلق تطور الجنين من الأجسام المضادة الأمهات التي تم تحديدها في هذا التقرير. وغالبا ما تستخدم تعميم مستويات LDH كمقياس للتلف الخلايا النخر التالية التعرض للمواد السامة 54 والعدوى الفيروسية، 55 وفي هذا السياق التهابات يمكن أن تؤدي إلى استجابة الأجسام المضادة المناعية المنتجة في الأم. على سبيل المثال، نموذج الفأر التنشيط المناعي للأم حيث التهاب الأمهات خلال نتائج الحمل في التغيرات السلوكية في النسل، أظهرت زيادة في LDH-B في قشرة الفص الجبهي. 56 معدل انتشار مرتفع نسبيا (28٪ عموما بين أمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد ) يشير إلى وجود حاجة ماسة إلى تحديد دور لLDH في الدماغ النامية.
اكتشافنا من زيادة في حدوث السلوك النمطي لدى الأطفال الذين لديهم الأجسام المضادة التي تستهدف LDH الأمهات، CRMP1 وSTIP1 يشير إلى وجود دور لهذه البروتينات في ميزة السلوكية الأساسية من ASD. ومن المثير للاهتمام، هذه النتيجة تتفق مع الملاحظات السلوك من وجهة نظرنا في وقت سابق دراسة الحمل مفتش نقل السلبي الرئيسيات غير البشرية 16 باستخدام بعض المصادر نفسها الأجسام المضادة التي نوقشت في هذه الوثيقة. لاحظ السلوك النمطي في القرد قرد ذرية بعد تعرضها الحمل، إلى جانب زيادة السلوك النمطي بين أطفال الأمهات تحليلها في هذه الدراسة، تشير إلى أن مجموعة فرعية من الأجسام المضادة MAR قد تكون كبيرة بشكل مرضي، تحدث تغييرات في جميع جوانب ASD، ولكن مع تأثير قوي وخاصة في المجال السلوكي. وقد اتسمت الاختلافات السلوكية بين الحالات الأخرى ASD بناء على حالة الأجسام المضادة الأمهات، مثل زيادة التهيج وضعف استخدام اللغة التعبيرية 8 باستخدام مجتمع الدراسة مماثل. التناقضات بين بلدينا الدراسات المتعلقة جمعيات سلوك الأجسام المضادة قد تنجم عن زيادة حساسية الكشف التي يتيحها استخدام المضادات النقي بدلا من الجنين الاستعدادات البروتين في الدماغ الخام المستخدمة في الدراسات السابقة. والاحتمال الآخر هو وجود مستضدات الذاتية إضافية أننا لم تكتشف بعد، والتي يمكن أن تكون ذات صلة إلى ضعف استخدام اللغة التعبيرية. ونحن حاليا بصدد استكشاف هؤلاء المرشحين إضافية.
كل من مستضدات الذاتية المستهدفة المحددة في هذه الوثيقة هو معروف أن يكون لها دور حاسم في نمو الدماغ والتدخل في المستوى أو وظيفة أكثر من واحد منهم يمكن أن تعمل بالتآزر لتغيير مسار تطور الدماغ. الشكل 4 يوضح وظائف معروفة للكل من البروتينات المستضدات خلال هجرة الخلايا العصبية والتنمية. تأثير الأجسام المضادة MAR يمكن أن يحدث من خلال تفاعل ضد مستضد المباشر، وبالتالي إما تناقص وفرة أو التسبب في تداخل وظيفي من البروتينات المستهدفة. بدلا من ذلك، فإن وجود هذه الأجسام المضادة الأمهات قد يفيد فقط والعلامات البيولوجية لتدمير الخلايا. واحد من أوجه القصور في الدراسة الحالية هو أن جميع العينات السريرية المستخدمة لتحليل التفاعل للمستضدات الذاتية الهدف تم الحصول عليها من أمهات الأطفال في وقت التشخيص الطفل (عينة بأثر رجعي). دراسات تجري حاليا لتقييم القيمة التنبؤية من الأجسام المضادة MAR في عينة دراسة مستقبلية. معالجة أساس الشراكة بين الأجسام المضادة الأم وخطر التوحد في الأطفال هو أيضا مدعاة للقلق. الدراسات على الحيوانات التي تنطوي على التعرض الأجسام المضادة التي تستهدف طوال فترة الحمل تجري حاليا لمعالجة فرضية أن التعرض قبل الولادة لهذه الأجسام المضادة المحددة يؤدي إلى تغيرات سلوكية في ذرية. الأهمية السريرية لهذه النتائج قد تكون ذات شقين: (1) التشخيص المبكر للطفل MAR-ASD ستسمح للتدخل السلوكي المبكر و(2) إذا تدخلات كبيرة مرضي والطبية التي من شأنها أن تحد من تعرض الجنين لهذه الأجسام المضادة قد تكون مفيدة في الحد من خطر تطور أعراض ASD في أطفال الأمهات المتضررة.
الرقم 4.

نموذج تخطيطي يصور الأدوار العصبية النمائية لكل من الأمهات البروتينات المستهدفة الأجسام المضادة. تعطل وظيفة البروتين أو كمية يمكن أن يغير سلبا على النمو العصبي، مما قد يؤدي إلى الميزات الأساسية المرتبطة بالتوحد. ومن المرجح هناك تأثير مضافة كما يتضح من طيف التوحد اضطراب خصوصية تركيبات الأجسام المضادة المختلفة. CRMP، collapsin البروتين الوسيط الاستجابة؛ LDH، نازعة اكتات. STIP1، التوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1؛ YBX1، بروتين Y-مربع ملزم.
الرقم الكامل وأسطورة (118 K)


أعلى الصفحة تضارب المصالح

المقابلة (فان دي المياه) والأولى (براونشفايغ) مؤلفين لديهم براءات الاختراع المنشورة على البروتينات وصفها في هذه المخطوطة. فان دي المياه هو مستشار للأطفال العلوم البيولوجية، وهي الشركة التي رخصت هذه التقنية من جامعة كاليفورنيا في ديفيس. باقي المؤلفين تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة المراجع

  • المحققون CAaDDMNSYP. انتشار طيف التوحد اضطرابات التوحد والتنموية شبكة رصد الإعاقة، 14 مواقع، الولايات المتحدة الأمريكية، عام 2008. MMWR Surveill Summ 2012؛ 61: 1-19. | مجلات |
  • ابا الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية: DSM-IV مراجعة النص. جمعية الأمريكية للطب النفسي: واشنطن، DC.
  • جوينز P، فان دي المياه J. دور الجهاز المناعي في علم الأحياء من مرض التوحد. داء أوبان Neurol 2010؛ 23: 111-117. | المادة | مجلات |
  • هوير L، أشووود P، شاور J، جوينز P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto أنا وآخرون. انخفاض مستويات الغلوبولين المناعي في الأطفال الذين يعانون من التوحد يرتبط مع الأعراض السلوكية. التوحد الدقة 2008؛ 1: 275-283. | المادة | مجلات |
  • فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، زيمرمان AW، باردو كاليفورنيا. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol 2005؛ 57: 67-81. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • زيمرمان AW، كونورز SL، ماتيسون KJ، لي LC، المغني HS، كاستانيدا JA وآخرون. الأجسام المضادة الأمهات antibrain في التوحد. الدماغ Behav إمان 2007؛ 21: 351-357. | المادة | مجلات |
  • براونشفايغ D، أشووود P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto I، هانسن R، Croen LA آخرون. التوحد: الأجسام المضادة المستمدة أمهات محددة للبروتينات مخ الجنين. Neurotoxicology 2008؛ 29: 226-231. | مجلات | CAS |
  • براونشفايغ D، Duncanson P، بويس R، R هانسن، أشووود P، عيد الفصح في وآخرون. يرتبط السلوكية للوضع الأجسام المضادة الأمهات بين الأطفال المصابين بالتوحد. J التوحد ديف Disord 2011؛ ​​42: 1435-1445. | المادة |
  • هوير L، براونشفايغ D، أشووود P، فان دي المياه J، كامبل DB. جمعية البديل الجيني MET مع المرتبطة بالتوحد الأجسام المضادة الأم إلى الجنين وبروتينات الدماغ خلوى التعبير. بالحركة الطب النفسي 2011؛ ​​1: E48. | المادة | مجلات |
  • Simister NE. النقل المشيمة من الغلوبولين المناعي G. قاح 2003؛ 21: 3365-3369. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • مالك A، R الصقر، كون P، نيكولايدس KH، شنايدر H. تطور النقل أمومي جنيني من المناعية خلال فترة الحمل البشري. آم J Reprod IMMUNOL 1996؛ 36: 248-255. | المادة | مجلات |
  • خبز S، فريدمان JA، غورغون F. الإنجابية التغيرات المرتبطة بالعمر في حاجز الدم في الدماغ: التعبير عن مفتش والبروتينات تقاطع ضيق. Microvasc الدقة 2009؛ 78: 413-424. | المادة | مجلات | ISI |
  • دالتون P، الشماس R، Blamire A، بايك M، ماكينلي I، J شتاين وآخرون. الأجسام المضادة الأمهات العصبية المرتبطة التوحد واضطراب اللغة. آن Neurol 2003؛ 53: 533-537. | المادة | مجلات | ISI |
  • المغني HS، موريس C، C غوز، بولارد M، زيمرمان AW، Pletnikov M. قبل الولادة التعرض لأجسام مضادة من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد تنتج التعديلات السلوكية العصبية: نموذج السد الماوس حاملا. J Neuroimmunol 2009؛ 211: 39-48. | المادة | مجلات |
  • براونشفايغ D، غولوب MS، كونيغ CM، تشى L، عيد الفصح IN، فان دي المياه J وآخرون. الأم أجسام مضادة مفتش المرتبطة بالتوحد تأخير التنمية وإحداث المزيد من التقلبات في ماوس نموذج نقل الحمل. J Neuroimmunol 2012؛ 252: 56-65. | المادة | مجلات |
  • مارتن LA، أشووود P، براونشفايغ D، Cabanlit M، فان دي المياه J، أمارال DG. Stereotypies وفرط النشاط في القرود تتعرض لمفتش من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. الدماغ Behav إمان 2008؛ 22: 806-816. | المادة | مجلات | CAS |
  • هيرتز Picciotto I، Croen LA، هانسن R، جونز CR، فان دي المياه J، عيد الفصح IN. الدراسة CHARGE: التحقيق الوبائية من العوامل الوراثية والبيئية التي تسهم في التوحد. البيئى الصحة Perspect 2006؛ 114: 1119-1125. | المادة | مجلات |
  • براونشفايغ D، Duncanson P، بويس R، R هانسن، أشووود P، عيد الفصح في وآخرون. يرتبط السلوكية للوضع الأجسام المضادة الأمهات بين الأطفال المصابين بالتوحد. J التوحد ديف Disord 2012؛ 42: 1435-1445. | المادة | مجلات |
  • الرب C، روتر M، diLavore P، الريسي S. تشخيص التوحد جدول المراقبة اليدوية. الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، CA، 2003.
  • لو Couteur A، C الرب، روتر M. مقابلة تشخيص التوحد، المنقحة (ADI-R). الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، CA، 1989.
  • مولن E. مولن مقياس من التعليم المبكر. خدمة الإرشاد الأمريكية: دائرة، بينس MN، 1995.
  • عصفور SB، Cicchetti DA، فينلاند DV. الميزان السلوك التكيفي دليل نموذج المسح. خدمة الإرشاد الأمريكية: دائرة، بينس MN، 1985.
  • أمان M، سينغ N. Abberant السلوكية المرجعية المجتمعية، دليل التكميلي Slosson تربية المنشورات: الشرق أورورا، NY، 1986.
  • Subbiah M، سرينيفاسان MR. تصنيف 2 × 2 تشح فيها البيانات يحدد مع خلايا الصفر. الدولتية Probab بادئة رسالة 2008؛ 78: 3212-3215. | المادة |
  • جويل NP، Kalbfleisch دينار. أقصى تقدير احتمال المعلمات متعددة الحدود أمر. الإحصاء الحيوي 2004؛ 5: 291-306. | المادة | مجلات |
  • Croen LA، براونشفايغ D، L Haapanen، يوشيدا CK، إطفائي B، Grether JK وآخرون. الأجسام المضادة الأمهات منتصف الحمل إلى البروتين دماغ الجنين: من علامات مبكرة لدراسة مرض التوحد. بيول الطب النفسي عام 2008؛ 64: 583-588. | المادة | مجلات |
  • المغني HS، موريس CM، غوز CD، جيلين PK، كروفورد S، زيمرمان AW. الأجسام المضادة ضد دماغ الجنين في الأمصال الأمهات مع الأطفال الذين يعانون من التوحد. J Neuroimmunol 2008؛ 194: 165-172. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • وارن RP، كول P، أوديل دينار، Pingree CB، وارن WL، الأبيض E آخرون. الكشف عن الأجسام المضادة الأمهات في التوحد الطفولي. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 1990؛ 29: 873-877. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • Garty BZ، Ludomirsky A، دانون YL، بيتر JB، دوغلاس SD. نقل المشيمة المناعي فرعية G. كلين Diagn مختبر IMMUNOL 1994؛ 1: 667-669. | مجلات | CAS |
  • Heininger U، Desgrandchamps D، SCHAAD UB. الانتشار المصلي من الفيروس النطاقي الحماقي الأجسام المضادة مفتش في الأطفال السويسري خلال أول 16 شهرا من العمر. قاح 2006؛ 24: 3258-3260. | المادة | مجلات |
  • . Tincani A، Rebaioli CB، Taglietti M، تورط Shoenfeld Y. القلب في الذئبة الحمامية الجهازية، متلازمة المضادة للفوسفورية والذئبة حديثي الولادة أمراض الروماتيزم (أوكسفورد) 2006؛ 45 (ملحق 4): iv8-13. | المادة | مجلات |
  • لي JY، هويرتا PT، تشانغ J، كوال C، E برتيني، فولبي BT آخرون. الأجسام المضادة عصبية توسط ضعف القشرية الخلقي ذرية في الذئبة الأم. نات ميد 2009؛ 15: 91-96. | المادة | مجلات | CAS |
  • ويلر DL، الكنيسة DM، Federhen S، لاش ​​AE، مادن TL، البنطي JU آخرون. الموارد قاعدة بيانات المركز الوطني للتقنية الحيوية. الأحماض النووية بحوث 2003؛ 31: 28-33. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • Akum BF، تشن M، جاندرسون SI، ​​Riefler GM، Scerri هانسن MM، فايرستاين BL. Cypin ينظم التغصنات الزخرفة في الخلايا العصبية قرن آمون من خلال تشجيع تجميع أنيبيب. نات Neurosci 2004؛ 7: 145-152. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • تسنغ CY، فايرستاين BL. دور PSD-95 و cypin في تغيرات شكلية في التشعبات بعد التعرض NMDA دون المميت. J Neurosci 2011؛ ​​31: 15468-15480. | المادة | مجلات |
  • Hutsler JJ، تشانغ H. زيادة كثافة العمود الفقري شجيري على الخلايا العصبية الإسقاط القشرية في اضطرابات طيف التوحد. الدماغ الدقة 2010، 1309: 83-94. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • الحج GN، سانتوس TG، كوك ZS، مارتينز VR. التعبير التنموي للبروتين بريون وبروابط لها من الإجهاد محرض البروتين 1 وvitronectin. J شركات Neurol 2009؛ 517: 371-384. | المادة | مجلات |
  • لوبيز MH، الحج GN، Muras AG، مانشيني GL، كاسترو RM، ريبيرو KC آخرون. تفاعل بريون الخلوي والإجهاد محرض البروتين 1 يروج neuritogenesis والعصبية من خلال مسارات إشارات واضحة. J Neurosci 2005؛ 25: 11330-11339. | المادة | مجلات | CAS |
  • Roffé M، Beraldo FH، بيستر R، ​​Nunziante M، باخ C، G مانشيني وآخرون. بريون البروتين التفاعل مع الإجهاد محرض البروتين (1) يعزز تخليق البروتين الخلايا العصبية عن طريق mTOR س. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2010؛ 107: 13147-13152. | المادة | مجلات |
  • Coitinho AS، لوبيز MH، الحج GN، روساتو JI، فريتاس AR، كاسترو CC وآخرون. وتتعزز تشكيل الذاكرة على المدى القصير وتعزيز الذاكرة طويلة المدى من قبل جمعية بريون الخلوي إلى البروتين من الإجهاد محرض 1. Neurobiol ديس 2007؛ 26: 282-290. | المادة | مجلات |
  • فورال B، U Ğ urel E، E Tüzün، Kürtüncü M، L Zuliani، Cavu Š F آخرون. لمكافحة الخلايا العصبية والتوتر الناجم-بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 الأجسام المضادة في أمراض العصبية بهجت. J Neuroimmunol 2011؛ ​​239: 91-97. | المادة | مجلات |
  • Quach TT، Duchemin AM، Rogemond V، Aguera M، J HONNORAT، بلين MF آخرون. مشاركة collapsin البروتينات الوسيط استجابة في ملحق محوار الناجمة عن neurotrophins في الجذر الظهري الخلايا العصبية العقدية. مول خلية Neurosci 2004؛ 25: 433-443. | المادة | مجلات |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس