التوحد هو اضطراب النمو المتفشي تتميز تكرار السلوك النمطي، العجز الاجتماعي والعاطفي، والقدرات اللغوية تأخر أو تغيب. هناك neuropathologies المعروفة في الدماغ التوحد التي تؤثر الحوفي، المخيخ، والهياكل القشرية لكن ملف الكيميائية العصبية الأفراد المتضررين، وكشف في الدراسات الأنسجة بعد الوفاة، وإلا الناشئة مؤخرا. واحد العنصر الرئيسي الذي يظهر أثر كبير في مرض التوحد هو نظام GABAergic. فمن الواضح الآن أن هناك آثار كبيرة على نطاق واسع في العديد من المناطق الموزعة في الدماغ التوحد التي كشفت عنها الدراسات النسيجية، autoradiographic، والكيمياء الحيوية. مفتاح توليف الانزيمات لGABA، وحمض الجلوتاميك نوع كربوكسيل 65 و 67 (GAD65 وGAD67)، وانخفض في المخيخ وكشف فحص دقيق لمستويات مرنا أن ذلك يرجع إلى حد كبير إلى انخفاض في الخلايا العصبية وجزء من السكان من الخلايا العصبية المسنن أكبر ل تقاس في الدراسات التهجين الموضعي. كانت أنواع الخلايا الأخرى إما المستويات العادية GAD (خلايا جولجي، interneurons المسنن أصغر، والخلايا النجمية) أو زيادة مستويات (خلايا سلة). GABA كثافة مستقبلات، عدد، وتعبير البروتين وانخفضت جميع في المخيخ وفي المناطق القشرية مختارة. GABA A و B GABA البروتين الوحيدات التعبير انخفض بشكل كبير في المخيخ، خفضت مواقع الربط BA 9 و BA 40. البنزوديازيبين بشكل كبير في الحصين والقشرة الحزامية الأمامية (BA 24). مجتمعة، تشير البيانات من هذه الدراسات أن هناك ديسريغولاتيون ملحوظ في نظام GABA المثبطة في الدماغ التوحد التي تؤثر المؤشرات الحيوية معينة مترجمة إلى أنواع معينة من الخلايا والصفيحة من المحتمل التأثير على الدوائر والسلوك. عنات تم 2011. © 2011 ايلي ليس، شركة
هناك أدلة متزايدة على عصبية مرضية والكيميائية العصبية أن النظام GABAergic ديه مشاركة رئيسيا في مرض التوحد. من تحليل الأنسجة بعد الوفاة، وقد كان من المعروف منذ فترة طويلة أن هناك انخفاضا في عدد GABAergic الخلايا العصبية للدماغ لدى العديد من الأفراد المصابين بالتوحد (وليامز وآخرون،
1980؛ بومان وكمبر،
1985؛ Ritvo وآخرون،
1986؛ بيلي وآخرون،
1998؛ كمبر وبومان، 1998؛ ويتني وآخرون،
2008). في العقد الماضي، وقد كشفت الدراسات البيوكيميائية التي هناك انخفاض درجة عالية بشكل ملحوظ من مستويات أنزيمات توليف الرئيسية للGABA، وحمض الجلوتاميك نوع كربوكسيل 65 و 67 (GAD65 وGAD67 إيسفورمس) في المخيخ والجدارية القشرة في التوحد (فاطمي وآخرون،
2002) كذلك يشير إلى أن هناك تأثيرات على النظام GABA في المخيخ وأماكن أخرى في الدماغ التوحد. في توطين تشريحيا هذه التغييرات في المخيخ، قام ييب وزملاؤه سلسلة من
في الموقع التهجين الدراسات النسيجية أن radiolabels وGAD65 أو GAD67 مرنا داخل أنواع الخلايا العصبية المحددة.
مستويات BASKET CELL GAD67 مرنا في التوحد ومراقبة أدمغة
في ثاني دراسة
في الموقع، ييب وآخرون.
(2008) بقياس مستويات GAD67 مرنا في نوعين من interneurons المخيخ، BCS والمنبوذة في طبقة الجزيئية من الساق الثاني من نفس 16 التوحد ومراقبة الحالات التي تم فحصها في الدراسة PC مرنا. كما كلا النوعين من interneurons أجهزة الكمبيوتر يعصب (أي BCS إرسال المحاور الأفقية في الثلث السفلي من طبقة الجزيئية تشكيل محور عصبي "أعشاش" حول سوما من كل جهاز كمبيوتر في حين المنبوذة يعصب التشعبات PC في الجزء العلوي من ثلثي الطبقة الجزيئية)، فإنه كان ضروريا لتحديد ما إذا كان بالانزعاج أيضا تعديل المثبطة المحتملين من interneurons. في هذه الدراسة، كانت هناك زيادة كبيرة للغاية الإجمالية بنسبة 28٪ في المتوسط التعبير GAD67 مرنا في الخلايا سلة في التوحد ثمانية مقارنة مع ثمانية العقول السيطرة (1.03 ± 0.05 التوحد، تسيطر 0.69 ± 0.05؛ ر = -4.615، DF = 14 ،
P <0.0001، واثنين من الذيل، واختبار ليفين من أجل المساواة من التباين التجانس لم تظهر الفرق بين الفرق من السيطرة والتوحد المجموعات
F = 0.061،
P = 0.808). ومن الجدير بالذكر أن خلية سلة واحدة يعصب ما يصل إلى 10 أجهزة الكمبيوتر (بالاي وتشان بالاي،
1974) وكل BC ديه اتصال لBCS الأخرى التي يبدو أن يقترن electrotonically (مان-متزر وياروم، 1999)، وبالتالي فإنها تمارس تغييري قوي تأثير كابح بشكل خاص على أجهزة الكمبيوتر. ومن غير المعروف ما إذا كانت زيادة BC GAD67 مرنا يترجم إلى زيادة إطلاق سراح GABA إلى الأهداف أجهزة الكمبيوتر الخاصة بهم ولكن من المغري أن يتكهن أنه قد يكون في الواقع واحدة من التأثيرات التي تسبب انخفاض مستويات GAD67 مرنا في أجهزة الكمبيوتر مما أدى إلى انخفاض الإفراج GABA بواسطة أجهزة الكمبيوتر إلى الخلايا العصبية للدماغ النووية، في هذه الحالة، نواة المسنن وهذا هو الهدف من أجهزة الكمبيوتر من منطقة الساق II.
مستويات المسنن NEURON GAD65 مرنا في التوحد ومراقبة أدمغة
وقد تم تحديد عدد من القطعان المسنن متميزة في الحالات الإنسان على أساس تقديرات الشخصي المحمولة بما في ذلك تلك الموجودة في ~ 10 ميكرون، 15 ميكرون، 20 ميكرون، و 30 ميكرون في القطر (ييب وآخرون،
2009). من هذه، واثنين من مجموعات سكانية فرعية متميزة احتواء GAD65 مرنا: (1) (حوالي 20 ميكرون) GABAergic الخلايا المسنن الأكبر حجما هو موضح سابقا في الدراسات الحيوانية لمشروع مجمع الزيتونية السفلية (Graybiel وآخرون،
1974؛ تولبرت،
1978؛ Oertel وآخرون،
1981؛ سان سير وكورفيل،
1981؛ Mugnaini وOertel، 1985؛ دي زيو وآخرون،
1988، 1996، 1998، نيلسون وMugnaini،
1989؛ Ruigrok وVoogd،
1990؛ Fredette وMugnaini،
1991) و (2) أصغر (~ 10 ميكرون) GABAergic الخلايا العصبية المسنن التي إما أن تكون حصرا GABAergic أو ربما تحتوي أيضا على الجلايسين (تشن وهيلمان،
1993؛ Baurle وGrusser-Cornehls،
1997) ومشروع الخلايا العصبية المسنن الأخرى المذكورة سابقا في قرد (تشان بالاي،
1977). في هذه الدراسة من مستويات GAD في الخلايا العصبية للدماغ، تظاهر الكميات من العلامات GAD65 مرنا تخفيض 51٪ في إشارة في أكبر حيوانية المسنن الحجم في المجموعة التوحد بالمقارنة مع مجموعة المراقبة (175.77 ± 19.60 السيطرة، 86.56 ± 17.40
التوحد؛ P =
0.009؛ ر اختبار مستقل، اختبار ليفين من أجل المساواة من التباين التجانس بين الفرق
F = 0.464). والمثير للدهشة، ومع ذلك، كانت المستويات المتوسطة من GAD65 مرنا في حيوانية صغيرة خلية مماثلة بين المجموعتين (155.69 ± 22.69 السيطرة؛ 138.25 ± 21.06
التوحد؛ ر اختبار مستقل، اختبار ليفين من أجل المساواة من التباين التجانس بين الفرق
F = 0.031،
P = 0.594). A المراسلات بين GAD65 مرنا ومستويات البروتين GAD65 بما نوى المسنن ذكرت سابقا (كوفمان وآخرون،
1991؛ Escapalez وآخرون،
1993؛ مارتن،
1993). وفيما يتعلق أكبر حيوانية المسنن في هذه الدراسة، وانخفاض ملحوظ في مستويات GAD65 تشير إلى أن هناك انخفاض GABAergic مساهمة في مجمع الزيتونية السفلية (IOC) والتي قد تؤدي إلى التحفيز المفرط للخلايا العصبية اللجنة الاولمبية الدولية، وخاصة من الزيتون الرئيسي (PO ). منذ الخلايا العصبية الزيتونية السفلية تقترن electrotonically (على سبيل المثال، ويلز،
2002) وهذا قد يمثل المتغيرة استجابة السكان غير متزامن مع الآثار المحتملة على إطلاق أجهزة الكمبيوتر المستهدفة في نصف الكرة الغربي. اختلال الخلايا PO على طول حافة الشريط الزيتوني في بعض حالات التوحد (بومان وكمبر،
1985؛ Thevarkunnel وآخرون،
2006) قد تسهم أيضا في الاستجابات الفسيولوجية غير طبيعية. في المقابل، طبيعية مستويات GAD65 مرنا في حيوانية المسنن أصغر تستدل على أن الدوائر GABAergic المحلية داخل المسنن والحفاظ عليها.
ومن غير المعروف مع كل التغييرات في النظام GABA المخيخ في حالات التوحد حول ما إذا كان هناك عواقب إضافية في التوقعات النووية المخيخ إلى النواة الحمراء والمهاد، وبالتالي إلى القشرة المخية. فإنه يمثل طريقا محتملا واحد أو أكثر (ق) التي يمكن أن تؤثر على المحرك و / أو السلوكيات المعرفية لدى الأفراد الذين يعانون من التوحد. إلى تعقيد الأمور، يبدو أن الخلايا العصبية داخل نواة للدماغ أربعة يجوز بالانزعاج. في دراسة المنوية، بومان وكمبر
(1985 صفها) وpalor ملحوظ في نيسل تلطيخ في كل من نوى أربعة. وهذا يشير إلى أن عدد إسقاط المحاور ترك المخيخ ويمكن أيضا أن تخفض مما أدى إلى تفاقم الدوائر المخيخ المضطربة.
GABA مستقبلات دراسات في الدماغ التوحد إثبات انخفضت بشكل ملحوظ فرعية في الحصين، المخيخ، والمناطق القشرية الدماغية في التوحد
أجريت الدراسات ملزمة يجند تركيز واحد الأولية في حصين ودراسة تجريبية على نحو فعال للكشف عدد من مختلف أنواع مرسل مستقبل من أربعة أنظمة رئيسية: 5-HT، الغلوتامات، GABA، والأستيل كولين (. بلات وآخرون،
2001) . والمثير للدهشة، وجدت نتائج هذه الدراسة أن معظم التدابير في حالات التوحد الكبار كانت في العادية مستويات كثافة مستقبلات بما في ذلك 5-HT1aR، 5-HT2R، المسكارينية نوع الكوليني 1 و 2 (M1، M2)، عالية تقارب الكولين مواقع امتصاص (HACU) ، kainate وNMDAR في جميع الحقول الفرعية الرئيسية للالحصين. كانت اثنين فقط التي لم تكن عند مستوياتها الطبيعية في الحقول الفرعية العليا ملزمة الحصين لمدة 3 [H] GABA A مستقبلات المسمى muscimol و 3 [H] الفلونيترازيبام المسمى البنزوديازيبين (BZD) مواقع الربط (على GABA A مستقبلات) التي أظهرت أهمية انخفاض في كثافة مستقبلات. دراسة متابعة من هذا المختبر، أظهرت كذلك أن 3 [H] الفلونيترازيبام المسمى خفض ملزم BZD في حالات التوحد يرجع إلى انخفاض في Bmax، أو عدد من المستقبلات ولا يرجع ذلك إلى دينار أو تقارب ملزمة الذي كان عند مستوياتها الطبيعية (غبتيل] وآخرون،
2007). دراسة حديثة من مختبرنا أظهرت أيضا أن هناك كثافة متزايدة من GABAergic interneurons قرن آمون المسمى مع أنواع معينة من الأجسام المضادة للبروتينات الكالسيوم ملزمة. لورنس وآخرون.
(2010) وجدت زيادة انتقائية في interneurons-calbindin immunopositive في التلفيف المسنن، interneurons-parvalbumin immunopositive في CA1 CA3 والحقول الفرعية والخلايا العصبية calretinin immunopositive في CA1. هذا يتفق مع الملاحظات النوعية من بومان وكمبر
(1985) أن الحصين أعطى مظهر بالارض مع الخلايا العصبية الصغيرة وزيادة كثافة التعبئة. مجتمعة، نستنتج هذه البيانات زادت كثافة الخلايا العصبية وinterneurons، تخفيض neuropil، و انخفض مستقبلات GABA في الحقول الفرعية اختر لكن الرئيسية التي يمكن أن تسهم مجتمعة في الدوائر المتغيرة الحصين synaptogenesis، و، وظيفة في نهاية المطاف.
في المخيخ، التي أنجزت مؤخرا (المادة قيد الإعداد) الدراسات التي Thevarkunnel وآخرون. وقد وجدت في حالات التوحد البالغين مقارنة مع الضوابط، انخفاض كبير في 3 [H] مواقع الفلونيترازيبام المسمى ملزمة BZD في طبقة الجزيئية وانخفاض 3 [H] المسمى muscimol GABA A المستقبلات في طبقة PC في الخلفية الجانبية نصف الكرة المخيخ. وتتلقى هذه المنطقة المخيخ توقعات الجبهي جسري (عبر طبقة الحبيبية)، وكذلك الألياف تسلق الزيتونية المخيخية من الزيتون الرئيسي. وتشير هذه الدراسات إلى أن GABA تظهر التغييرات مستقبلات لا تقتصر على الحصين و، أن هناك تغيير آخر في تنظيم متشابك GABAergic في المخيخ من المخ مرض التوحد.
وكانت السلسلة المقبلة من الدراسات ملزمة يجند في القشرة الدماغية، ووجدت انخفاضا من 46.8٪ في متوسط الكثافة من 3 [H] المسمى muscimol GABA A المستقبلات في سطحية (طبقات supragranular I-III) وانخفاض قدره 20.2٪ في الكثافة المتوسطة في عميقة (طبقات infragranular V-VI) من القشرة الحزامية الأمامية (ACC) في المواضيع التوحد البالغين مقارنة مع الضوابط الملائمة (Oblak وآخرون،
2009). انخفاض مماثل كبير في طبقات supragranular (28.9٪)، وفي طبقات infragranular (16.4٪) لمدة 3 [H] مواقع الفلونيترازيبام المسمى BZD ملزم في نفس الحالات (Oblak وآخرون،
2009؛ الشكل
1) وقد تجلى أيضا . هذه النتائج تثبت أن التغييرات GABA على نطاق واسع في جميع أنحاء العديد من المناطق والمناطق في الدماغ التوحد مما يدل على أن التغيرات الكيميائية العصبية انتقائية وهامة قد تكمن وراء أمراض الأعصاب احظ فضلا عن المساهمة المرجح أن العجز الاجتماعي والعاطفي.
الشكل 1. 3 [H] مواقع الفلونيترازيبام المسمى BZD ملزمة في القشرة الحزامية الأمامية في قضية السيطرة مقارنة للفرد يعانون من مرض التوحد. وقد pseudocolored كثافة ملزمة لإظهار الاختلافات في ملزمة في الطبقات السطحية والعميقة. التسمية الحمراء إلى ارتفاع ملزمة والعلامة الصفراء وتمثل أقل ملزمة. في دراسة سبع حالات التوحد الكبار وتسع حالات السيطرة كان هناك انخفاض 28.9٪ في مواقع البنزوديازيبين ملزمة في حالات التوحد في الطبقات السطحية (الأحمر وصفت المنطقة) وانخفاض 16.4٪ في الطبقات القشرية العميقة (الأصفر المسمى المنطقة) مقارنة مع الضوابط (Oblak وآخرون،
2009). الدراسات الحالية تحقق الجارية دور HT-5 وأنظمة الغلوتامات في هذه المناطق وكذلك تقديم الدراسات إلى المناطق القشرية إضافية. التغييرات في GABA A مستقبلات استخدام على الشريحة يجند تصوير الإشعاع الذاتي نفسها ملزمة لا توفر المعلومات المتعلقة بروتين تعبير من هذا النوع مستقبلات. في المقاطع التالية، الدراسات التي فاطمي وزملاؤه تعالج هذه القضية وتثبت أن بروتين تعبير الواقع لا تتبع التغييرات مستقبلات لكل من GABA A و B GABA المستقبلات في مجموعة متنوعة من الهياكل في الدماغ التوحد.
GABA A و B GABA مستقبلات البروتين التعبير في المخيخ
ومن المعروف جيدا أن تشوهات للدماغ في التوحد أكثر اتساعا من مناطق أخرى في الدماغ وتشمل فقدان الحبيبية والخلايا العصبية (Ritvo وآخرون،
1986؛ بومان وكمبر،
2005). وضمور في الخلايا العصبية (فاطمي وآخرون،
2002)، ويمكن أن تكون مسؤولة عن المحركات المرتبطة خلل في التوحد (Nayate وآخرون، 2005). هنا، قمنا بقياس مستويات الأربع GABA A مستقبلات (GABRα1، GABRα2، GABRα3، وGABRβ3) واثنين من GABA B مستقبلات (GABBR1 وGABBR2) (الشكل 2). تم تطبيع جميع القيم ضد الجينات التدبير المنزلي، β-الأكتين وأعرب كما نسب إلى بيتا الأكتين لتوفير قياس أكثر دقة من تغييرات محددة في مستويات GABA A وGABA B مستقبلات. كانت هناك تخفيضات 27-63٪ في نسب GABA A مستقبلات / β-الأكتين في مخيخات من الموضوعات مع التوحد (فاطمي وآخرون، 2009B). ومع ذلك، وصلت فقط GABRα1 وGABRβ3 دلالة إحصائية
(P <0.007
وP <0.008 على التوالي؛ الجدول
1؛ فاطمي وآخرون، 2009B). في نسب الأنسجة نفسها من GABBR1 وGABBR2 مستقبلات / تم تخفيض β أكتين بشكل ملحوظ بنسبة 67٪
(P <0.0049) و 46٪
(P <0.026) على التوالي (الجدول
1؛ فاطمي وآخرون، 2009A). وهكذا، يبدو أن أربعة من أصل ستة مستقبلات GABA فحص وdownregulated بشكل كبير في جميع أنحاء مخيخات من الموضوعات مع التوحد.
الشكل 2. عينات التمثيلية للGABRα1 (51 كيلو دالتون)، GABRα2 (51 كيلو دالتون)، GABRα3 (55 كيلو دالتون)، GABRβ3 (56 كيلو دالتون)، GABBR1 (108 كيلو دالتون)، GABBR2 (105 كيلو دالتون)، وβ-أكتين (42 كيلو دالتون) في BA9، BA40، والمخيخ من الموضوعات مع التوحد (A) والضوابط الملائمة (C). يتم طبع الصور لGABRα1، GABRα2، GABRα3، وGABRβ3 بعد الحصول على اذن من سبرنجر:: مذكرة مجلة للتوحد واضطرابات النمو، GABA A مستقبلات Downregulation في أدمغة من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 39، 2009، صفحة 226، فاطمي SH، Reutiman TJ، فولسوم TD، Thuras PD، الشكل 1. يتم طبع الصور لGABBR1، GABBR2، ومستويات البروتين β الأكتين بعد الحصول على اذن من سبرنجر: المخيخ، التعبير عن GABA (B) مستقبلات هو تغيير في العقول من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 8، 2009، صفحة 67، فاطمي SH، فولسوم TD، Reutiman TJ، Thuras PD، الشكل 1.
الجدول 1. التعبير عن GABRA1-GABRA3، GABRB3، GABBR1، وGABBR2 في المخيخ، BA40، وBA9 في الموضوعات مع التوحد مقابل الضوابط
التحكم التوحد تغيير
P القيمة
ل المخيخ
GABRα1 / β-أكتين ب 1.350 ± 0.470 0.504 ± 0.356
63٪
0.007 GABRα2 / β-أكتين ب 0.073 ± 0.028 0.053 ± 0.025
27٪ نانوثانية
GABRα3 / β-أكتين ب 0.216 ± 0.100 0.142 ± 0.073
34٪ نانوثانية
GABRβ3 / β-أكتين ب 0.061 ± 0.022 0.030 ± 0.013
51٪
0.008 GABBR1 / β-أكتين ج 0.051 ± 0.018 0.017 ± 0.006
67٪
0.0049 GABBR2 / β-أكتين 0.068 ± 0.028 0.037 ± 0.012
46٪
0،026 BA40
GABRα1 / β-أكتين ب 0.955 ± 0.305 0.458 ± 0.266
52٪
0.018 GABRα2 / β-أكتين ب 0.214 ± 0.054 0.131 ± 0.060
39٪
0،033 GABRα3 / β-أكتين ب 0.166 ± 0.039 0.072 ± 0.049
57٪
0.005 GABRβ3 / β-أكتين ب 0.039 ± 0.011 0.024 ± 0.006
38٪
0،006 GABBR1 / β-أكتين ج 0.079 ± 0.049 0.023 ± 0.026
71٪
0.019 GABBR2 / β-أكتين 0.29 ± 0.27 0.061 ± 0.038
79٪ نانوثانية BA9
- ا
اثنين من الذيل مستقل مجموعة تي الاختبار.
-
ب يتم طبع قيم GABRα1، GABRα2، GABRα3، وGABRβ3 بعد الحصول على اذن من سبرنجر: مجلة للتوحد واضطرابات النمو، GABA A مستقبلات Downregulation في أدمغة من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 39، 2009، صفحة 226، فاطمي SH، Reutiman TJ، Thuras PD، الجدول 2.
-
ج يتم طبع قيم GABBR1 بعد الحصول على اذن من سبرنجر: المخيخ، التعبير عن GABA (B) مستقبلات هو تغيير في العقول من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 8، 2009، صفحة 67، فاطمي SH، فولسوم TD، Reutiman TJ ، Thuras PD، الجدول 2.
ب 0.260 ± 0.050 0.090 ± 0.062
65٪
0.012 GABRα2 / β-أكتين ب 0.159 ± 0.041 0.092 ± 0.042
42٪ نانوثانية
GABRα3 / β-أكتين ب 0.127 ± 0.006 0.193 ± 0.083
52٪ نانوثانية
GABRβ3 / β-أكتين ب 0.040 ± 0.002 0.041 ± 0.009
2.5٪ نانوثانية
GABBR1 / β-أكتين ج 0.076 ± 0.023 0.023 ± 0.024
70٪
0.021 GABBR2 / β-أكتين 0.115 ± 0.016 0.053 ± 0.042
54٪ نانوثانية
ومن المثير للاهتمام، وتبين GABRβ3 الفئران خروج المغلوب انخفاض كبير في حجم الفصيصات vermal المخيخ II-VII بالمقارنة مع السيطرة على الفئران (DeLorey وآخرون، 2008). هذه الظاهرة قد تكون ذات صلة إلى GABRβ3 downregulation الملاحظة. هناك دعم إضافي في الأدب 15q11-Q13 تشوهات مكان في 1-4٪ من الموضوعات مع مرض التوحد الذي يضم مجموعة الجينات لGABRβ3، GABRα5، ومستقبلات GABRγ3 (SCHROER وآخرون،
1998؛ ماكولي وآخرون، 2004) . الشذوذ GABRβ3 في الفئران يؤثر على التعلم والذاكرة والنتائج في زيادة epileptogenesis (DeLorey وآخرون، 1998، 2008). وعلاوة على ذلك، لوحظ العجز GABRβ3 في مناطق أخرى من المخ من الموضوعات مع التوحد كما سنناقش أدناه.
GABA A و GABA B مستقبلات البروتين التعبير في BA9
في BA9 (متفوقة القشرة الأمامية) GABA واحد فقط وأظهر مستقبلات (GABRα1 / β-الأكتين) معنوي
(P <0.012)، و 65٪ downregulation في أدمغة المصابين بالتوحد موضوعات مقابل مطابقة الضوابط (الشكل
2؛ الجدول
1، فاطمي وآخرون آل، 2009B). وعلى نفس المنوال، من اثنين من GABA B مستقبلات أظهرت فقط GABBR1 / β-الأكتين لذلك، خفض كبير 70٪
(P <0.021) في BA9 (الجدول
1، الشكل
2؛ فاطمي وآخرون، 2009A). GABBR2 / β-الأكتين، على الرغم من تخفيض 54٪، لم يصل إلى مستوى مهم (الجدول
1؛ فاطمي وآخرون، 2009A). في المقابل، ساماكو وآخرون. (2005) لاحظ GABRβ3 downregulation في BA9 من الموضوعات مع مرض التوحد، الذي ارتبط في وقت لاحق مع نتائج مماثلة من قبل Hogart وآخرون.
(2007). واقترح هؤلاء الكتاب أن التقلبات جينية قد تكون مسؤولة عن downregulation من مستويات GABRβ3 في الموضوعات مع التوحد.
GABA A و GABA B مستقبلات البروتين التعبير في BA40
في BA40 (القشرة الجدارية) من الموضوعات مع التوحد لاحظنا downregulation كبير من كل أربعة GABA A مستقبلات: GABRα1 / β-الأكتين تم تخفيض بنسبة 52٪
(P <0.018)، تم تخفيض GABRα2 / β-الأكتين بنسبة 39٪
(P < 0.033)، تم تخفيض GABRα3 / β-الأكتين بنسبة 57٪
(P <0.005)، وانخفض GABRβ3 / β-الأكتين بنسبة 38٪
(P <0.006) مقارنة مع الضوابط (الشكل
2؛ الجدول
1، فاطمي وآخرون .، 2009B). وعلى الرغم من انخفاض كبير في GABBR1 / β-الأكتين (71٪) وGABBR2 / β-الأكتين (79٪)، وصلت فقط الحد GABBR1 / β-الأكتين دلالة إحصائية (الجدول 1؛
P <0.019) بالمقارنة مع الضوابط الملائمة. لدينا بيانات من التخفيضات العالمية في GABA A مستقبلات فضلا عن تخفيضات مستقبلات GABBR1 في BA40 من الموضوعات المصابين بالتوحد هي فريدة من نوعها منذ يناقش أي تقرير نشرته السابق مثل هذه التخفيضات في الجدارية القشرة. ومع ذلك، Princivalle وآخرون. (2003) أظهرت التعبير تغير من GABBR1 (1A و 1B إيسفورمس) وGABBR2 في قرن آمون من الموضوعات مع صرع الفص الصدغي. تجدر الإشارة إلى أن اضطراب الاستيلاء وجدت في 4-44٪ من المرضى يعانون من مرض التوحد (توكمان ورابين، 2002). وجود اضطراب الحجز في الأشخاص الذين يعانون من مرض التوحد قد تتداخل مع الإدراك من خلال التسبب في اضطراب اليقظة والانتباه، وإنتاج اللغة (بيني، 1993). وتجدر الإشارة، مع ذلك، أن الغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من اضطرابات الاستيلاء لا تعرض الاضطرابات المعرفية. على الرغم من هذا الاعتلال المشترك العالي للمضبوطات، وبعد أن كان سبعة مواضيع في المرضية مجموعتنا مع اضطراب الحجز، فإن أيا من التخفيضات في GABA A وGABA B ارتبطت بشكل إيجابي مستقبلات أن ذلك يعود إلى إنتاج الاستيلاء إحصائيا (فاطمي وآخرون، 2009A). هناك أيضا نماذج حيوانية متعددة لاضطراب الاستيلاء التي تظهر انخفاضا في مستويات GABBR1 وGABBR2 التعبير في مختلف مجالات الحصين (Princivalle وآخرون،
2003؛. Straessle وآخرون،
2003؛ هان وآخرون، 2006).
في الختام، أظهرت البيانات بروتين تعبير downregulation كبير في عدة GABA A وGABA B مستقبلات في الدماغ ثلاثة مواقع مهمة في الموضوعات مع التوحد التي قد تكون مسؤولة عن العديد من الظواهر السريرية للمرض التوحد بما في ذلك وجود المضبوطات، واضطرابات التعلم، والتخلف العقلي ربما. ومن المؤمل أن التجارب السريرية في المستقبل يمكن استخدام هذه النتائج الأساسية نحو تحسين استخدام العقاقير التي يمكن أن تعدل GABA نشاط مستقبلات في العقول من الموضوعات مع التوحد.