[رافت ابراهيم]

 

http://behavioralandbrainfunctions.b.../1744-9081-1-2

خلفية

ميثيل (MPH) هو العلاج الكلاسيكي لاضطراب نقص الانتباه فرط النشاط (ADHD)، إلا أن الآليات الكامنة وراء الإجراءات العلاجية لا تزال غير واضحة. وقد حددت الدراسات الحديثة عن طريق الفم، نظام الجرعة MPH التي عندما تعطى للفئران تنتج مستويات البلازما المخدرات مماثلة لتلك التي تقاس في البشر. وبحثت الدراسة الحالية على آثار هذه الجرعات المنخفضة، عن طريق الفم لMPH في الفئران أداء مهمة تناوب تأخر تعتمد على قشرة الفص الجبهي (PFC)، وهي منطقة الدماغ التي هي مختلة في ADHD، وغير حساسة للغاية إلى مستويات الكاتيكولامينات. تم استكشاف الآليات الكامنة وراء مستقبلات آثار تعزيز MPH من خلال تحدي الاستجابة MPH مع نورأدريني خصم α2 المستقبلات، idazoxan، وخصم الدوبامين D1، SCH23390.

النتائج

أنتجت MPH مقلوب U الاستجابة للجرعة حيث جرعات معتدلة (1،0-2،0 ملغ / كغ، ص) تحسن كبير في أداء التناوب تأخير، في حين أن الجرعات العالية (2،0-3،0 ملغ / كغ، ص) أنتجت أخطاء مواظب في العديد من الحيوانات. سدت الآثار تعزيز من MPH عن طريق المشاركة في إدارة إما المستقبلات خصم α2، idazoxan، أو خصم الدوبامين D1، SCH23390، في الجرعات التي لم يكن لها تأثير من تلقاء نفسها.

استنتاج

إدارة، الجرعات المنخفضة عن طريق الفم من MPH للفئران له آثار على PFC الوظيفة الإدراكية مماثلة لتلك التي ظهرت في البشر والمرضى الذين يعانون من ADHD. ومن ثم لا يمكن الفئران أن تستخدم كنموذج لدراسة الآليات العصبية الكامنة وراء التأثير العلاجي للMPH في وظائف تنفيذية في البشر. فعالية idazoxan وSCH23390 في عكس التأثيرات المفيدة لMPH تشير إلى أن كلا من المستقبلات α2 نورأدريني والدوبامين D1 تحفيز مستقبلات تسهم في تعزيز الآثار المعرفية للMPH.

خلفية

ميثيل (MPH) هو العلاج الرئيسي لاضطراب نقص الانتباه فرط النشاط (ADHD). على الرغم من أن هذا المركب قد استخدمت على مدى عقود، والآليات العصبية الكامنة وراء الإجراءات MPH في العلاجية لا تزال غير معروفة. التطورات الحديثة في فهمنا للبيولوجيا الأعصاب من ADHD، وتحديد الجرعات المناسبة MPH للاستخدام في القوارض، تسمح الآن دراسة الإجراءات العلاجية في الحيوانات.
وقد أثبتت الأدلة المتقاربة أن أعراض ADHD تنشأ من التقلبات من القشرية الفص الجبهي (PFC) / العقدة المخططة ودوائر المخيخ (إعادة النظر في [1 الذاكرة]. يستخدم PFC العمل على توجيه السلوك والانتباه، مما يعوق تعليقات غير لائقة والحفاظ على اهتمام أكثر من تأخيرات طويلة، وخاصة في ظل ظروف تدخل من distractors [2، 3]. العجز في PFC ظيفة تؤدي إلى ضعف السيطرة على الانفعالات، والتشتت، وفرط النشاط، والنسيان وسوء التنظيم والتخطيط [4]. وهناك اتفاق عام على أن ADHD ينطوي على وظيفة ضعف PFC مثل [5] أظهرت وتكهنات بأن الأدوية قد تعزز قدرات PFC دراسات التصوير التي MPH تنتج أكثر كفاءة وظيفة PFC في كل من مرضى ADHD [6] والضابطة [7]، بما يتفق مع هذا الرأي.
وقد افترض كثير من الباحثين أن أعمال MPH من خلال منع الدوبامين (DA) النقل (إعادة النظر في [8]). في الواقع، أظهرت الدراسات التصوير PET أنيقة من نقل الإشغال DA في المخطط أن أعمال MPH في هذا الموقع [9]. ومع ذلك، فإن المخطط يحتوي على عدد قليل جدا من نورأدريني (NE) النقل، وبالتالي الإجراءات الهامة من MPH على النظام NE حظيت باهتمام أقل بكثير. في الوقت الحاضر، ودراسات التصوير غير قادرة على تصور موثوق مستويات منخفضة من الإجراءات الشرق الأدنى وDA في القشرة، على الرغم من أن هناك اقتراح أنه قد يكون هناك عدد أقل من محطات الكاتيكولامين في PFC من البالغين الذين يعانون من ADHD [10]. وهكذا، الدراسات على الحيوانات ذات أهمية خاصة لفهم الإجراءات MPH في PFC.
الدراسات على الحيوانات الأخيرة التي Kuzcenski وسيغال [11] حددت، جرعات فموية منخفضة من MPH منها 1) إنتاج مستويات البلازما في الفئران مماثلة لتلك التي لوحظت في الأطفال الذين يتناولون ميلا في الساعة، و2) ينخفض ​​النشاط الحركي في الفئران تماما كما يفعلون في البشر . وكانت تناوله عن طريق الفم الأساسية، وإدارة MPH عن طريق الحقن تنتج أعلى بكثير من مستويات الدم والدماغ ميلا في الساعة [12]. قبل التقدير لهذا البحث، كانت جرعات MPH في دراسات الفئران عموما مرتفعة جدا، وعادة ما تدار عن طريق الحقن، وتنتج حركية ومستويات الدواء ذات الصلة بتعاطي المخدرات ولكن ليس لADHD على سبيل المثال [13 - 15]. هذه حقن جرعات أعلى فعال تنتج الحركي النشاط المفرط مع العلاج المنشط على سبيل المثال [16، 17]، وكان من المفترض أن هناك اختلافات الأنواع التي من شأنها أن تعوق البحوث. وهكذا، فإن التعرف على نظام الجرعة المناسبة للعلاج MPH في الفئران يفتح مجالا جديدا من البحوث التي قد توضيح بسرعة أكثر الآليات العلاجية ميلا في الساعة.
على الرغم من أن الأبحاث السابقة ركزت على MPH التضخيم من الإجراءات DA، لمزيد من الدراسات البيوكيميائية الأخيرة باستخدام جرعات منخفضة من إظهار MPH آثار أكثر فعالية على NE الحصين من على الجسم المخطط DA [18]، مع زيادة كل من DA وإطلاق NE في PFC ([19] و CW Berridge، اتصال شخصي). كلا NE وDA يكون لها تأثير حاسم على PFC الأداء الإدراكي. NE يحسن الذاكرة العاملة، وتثبيط الاستجابة ويقلل من التشتت خلال اتخاذ إجراءات على adrenoceptors α2A بعد متشابك في PFC، في حين DA يحسن عمل الذاكرة من خلال تحفيز مستقبلات D1 متواضع في PFC (إعادة النظر في [20، 21]). على الرغم من المستويات المثلى من NE وDA ضرورية لالسليم وظيفة PFC، مستويات عالية جدا من الافراج NE وDA، على سبيل المثال أثناء الإجهاد وتضعف PFC تعمل من خلال α1، بيتا 1، D1، وربما مستقبلات D4 [22].
ووصفت الدراسة الحالية من آثار، جرعات فموية منخفضة من MPH على PFC تعمل في الفئران. تم اختبار الفئران في مهمة عمل الذاكرة، تناوب المكاني تأخر، وهو اختبار الكلاسيكية وظيفة PFC في القوارض [23]. تم العثور على MPH أن يكون لها تأثيرات مماثلة لتلك التي لوحظت في المرضى: تحسين الأداء في جرعات معتدلة ولكن إنتاج أخطاء مواظب على جرعات عالية. دراسة الجزء الثاني من الدراسة ما إذا كانت الإجراءات مستقبلات NE α2A المستقبلات و / أو DA D1 ساهمت في تعزيز الآثار من MPH على وظيفة PFC.

النتائج

جرعة MPH / رد: التأثيرات على أداء اختلاف تأخر

تم فحص الآثار المترتبة على جرعة عن طريق الفم الحادة من MPH على نطاق الجرعة وجدت لإنتاج مستويات البلازما المخدرات في الفئران مشابهة لاستخدام السريري في ADHD (0.5، 1.0، 1.5، 2.0 و 3.0 ملغ / كغ، عن طريق الفم 30 دقيقة قبل إجراء الاختبار ). أنتج ميلا في الساعة وU منحنى الاستجابة للجرعة مقلوب حيث الجرعات المتوسطة (1.0، 1.5، 2.0 ملغ / كلغ) تحسنت بشكل عام الأداء، في حين أن الجرعات العالية (2.0، 3.0 ملغ / كلغ)، فغالبا ما يقلل الأداء. وتظهر الممثلة منحنيات الجرعة / الاستجابة في الشكل 1A. كانت هناك فروق فردية في حساسية جرعة MPH التي قد تنتج عن الاختلافات في امتصاص MPH من الجهاز الهضمي، و / أو الاختلافات في مستويات الكاتيكولامين المحلية في الدوائر PFC. لجميع الحيوانات، تم العثور على جرعة بين 1،0-2،0 ملغ / كغ أن تحسن كبير في أداء تناوب تأخر (الشكل 1B، مركبة مقابل MPH ع = 0.002، مدافع = 7). وقد لوحظ أي تغيير في وقت الاستجابة (يعني ± SEM السيارة: 191.2 ± 39.1 ثانية؛ يعني ± SEM MPH: 179.3 ± 30.3 ثانية؛ P> 0.7، DF = 7). واستخدمت هذه الجرعات تعزيز في تجارب لاحقة لدراسة الإجراءات مستقبلات المساهمة في الإجراءات العلاجية ميلا في الساعة.

الشكل 1

آثار تناوله عن طريق الفم من ميثيل (MPH) على أداء اختلاف تأخر في ذكور الجرذان. A. الممثل منحنيات الجرعة / الاستجابة من اثنين من الفئران الفردية. وتمثل النتائج في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر التالية الإدارة MPH. بالنسبة لمعظم الفئران، أقل جرعة (1،0-2،0 ملغ / كغ، ص 30 دقيقة) تم العثور على تحسين الأداء، في حين أن الجرعات العالية، فغالبا ما يقلل الأداء (1،5-3،0 ملغ / كلغ). وأظهرت الفئران الفروق الفردية في حساسية جرعة. تم العثور B. جرعة المثلى من MPH لجميع الفئران مما أدى إلى تحسن كبير في أداء تناوب تأخر. وتمثل النتائج يعني ± SEM في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = الجرعة المثالية من ميثيل (1،0-2،0 ملغ / كلغ). ** تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت ع = 0.002. جرعات C. العليا MPH ضعف الأداء وأنتجت نمطا مواظب من الأخطاء. تم تقييم Perseveration من قبل أكبر عدد من الإدخالات متتالية في ذراع واحدة من T المتاهة. وتمثل النتائج يعني ± SEM عدد الإدخالات متتالية. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = إضعاف جرعة من ميثيل (1،5-3،0 ملغ / كلغ). * تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت ع = 0.046.

ستة من ثمانية فئران اختبار أظهرت انخفاض في الأداء التداول المتأخر كما أقيم الجرعة (1.5-3 ملغ / كغ، وخصوصا بعد 2-3 مجم / كجم). عدد الأخطاء مواظب زيادة كبيرة في هذه الجرعات العالية، مقاسا أكبر عدد من الإدخالات متتالية في ذراع واحد (الشكل 1C؛ P <0.05، DF = 5). نمط استجابة مواظب يتسق مع اختلال وظيفي PFC. لم يلاحظ أي تغير ثابت في وقت الاستجابة التالية أعلى، إضعاف جرعة من ميلا في الساعة، على الرغم من أن بعض الحيوانات كانت أسرع وبعض أبطأ من المعتاد (يعني ± SEM السيارة: 201.4 ± 46.2 ثانية؛ يعني ± SEM MPH: 194.2 ± 107.2 ثانية؛ مركبة المدى: 91-398 ثانية؛ مجموعة MPH: 50-675 ثانية). لا السلوكيات النمطية، المشتركة في جرعات أعلى من ذلك بكثير، وقد لوحظت في هذه الحيوانات. وهكذا، والخيارات المعرفية، ولكن ليس السلوك في حد ذاته، أظهرت البيانات الشخصية مواظب.

دور آليات المستقبلات α2 في الآثار لتعزيز المعرفية للMPH

على المستقبلات خصم α2، idazoxan، وقد شارك تديرها مع MPH لاختبار ما إذا MPH يعزز الأداء من خلال تسهيل التحفيز NE الذاتية من adrenoceptors α2 (ن = 5). وقد تم اختيار الجرعة المثلى من MPH لكل حيوان. تم اختيار جرعة من idazoxan (0.1 ملغ / كلغ) التي ليس لديها آثار من تلقاء نفسها. كما هو مبين في الشكل 2، idazoxan عكس بشكل كبير من آثار تعزيز من MPH. تحليل اتجاهين التباين مع التدابير المتكررة أظهرت (2-ANOVA-R) تأثير كبير من MPH (F (1،4) = 18.45، P = 0.01)، والاتجاه نحو تأثير كبير من idazoxan (F (1،4) = 6.63، P = 0.06)، وتفاعل كبير بين العقارين (F (1،4) = 27.2، P = 0.006). وأظهرت يحددها المستخدم التناقضات التي MPH + سيارة تحسن كبير في الأداء بالمقارنة مع سيارة + سيارة (F (1،4) = 53.3، P = 0.002)، في حين كانت idazoxan + السيارة لا تختلف كثيرا عن سيارة + سيارة (F (1،4) = 0.02 = 0.90 ص). الأهم من ذلك، الحيوانات أداء أقل من ذلك بكثير في مهمة تناوب تأخر التالية MPH + العلاج idazoxan مما كانت عليه عندما كانت تدار MPH + سيارة (F (1،4) = 43.4، P = 0.0028)، وكانت لا تختلف كثيرا في أدائها من أيام التي كانت تدار السيارة + سيارة (F (1،4) = 0.005 ص = 0.95). هذه النتائج تتفق مع الإجراءات المستقبلات α2 المساهمة في تعزيز آثار من MPH عن طريق الفم.

الرقم 2

سدت الآثار تعزيز الميثيلفينيديت عن طريق المشاركة في إدارة خصم α2 المستقبلات، idazoxan بجرعة التي لم يكن لها تأثير من تلقاء نفسها. وتمثل النتائج يعني ± SEM في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = الجرعة المثالية من ميثيل (1،0-2،0 ملغ / كلغ). المؤسسة الدولية للتنمية = idazoxan (0.1 ملجم / كجم)؛ ** تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت، ص = 0.002؛ † تختلف اختلافا كبيرا عن MPH، ص = 0.003.

دور آليات مستقبلات DA D1 في الآثار لتعزيز المعرفية للMPH

ومستقبلات DA D1، SCH23390، وقد شارك تديرها مع MPH لاختبار ما إذا MPH يعزز الأداء من خلال تسهيل التحفيز DA الذاتية مستقبلات D1 (ن = 7). تم استخدام جرعة من 0.1 ملغ / كغ SCH23390، إلا إذا أنتجت هذه الجرعة انخفاض القيمة من تلقاء نفسها. في هذه الحالات، تم تخفيض جرعة من SCH23390 إلى 0.01 مغ / كغ (ن = 3). SCH23390 إلى خفض كبير في تعزيز الآثار من MPH على الأداء التداول المتأخر (الشكل 3). أظهرت 2-ANOVA-R تأثير كبير من MPH، ولها تأثير كبير من SCH23390، وتفاعل كبير بين اثنين من المخدرات (تأثير MPH: F (1،6) = 11.59، P = 0.014؛ تأثير SCH23390: F ( 1،6) = 9.3، P = 0.023؛ التفاعل بين ميلا في الساعة وSCH23390: F (1،6) = 9.3، P = 0.023). وأظهرت يحددها المستخدم التناقضات التي MPH + سيارة تحسن كبير في الأداء بالمقارنة مع سيارة + سيارة (F (1،6) = 61.45، P = 0.0002)، في حين كانت SCH23390 + السيارة لا تختلف كثيرا عن سيارة + سيارة (F (1،6) = 0.0، ص = 1.0). الحيوانات أداء أسوأ بكثير في مهمة تناوب تأخر التالية MPH + SCH23390 العلاج مما كانت عليه عندما كانت تدار MPH + سيارة (F (1،6) = 15.0، P = 0.008). على الرغم من أن الأداء لا يزال قليلا فوق مستويات السيارة للاستجابة، وكان الأداء التالية MPH + SCH23390 العلاج لا تختلف كثيرا عن مركبة التالية + سيارة (F (1،6) = 0.84، ع = 0.4). هذه النتائج تتفق مع الإجراءات D1 مستقبلات المساهمة في تعزيز آثار من MPH عن طريق الفم.

الشكل (3)

وأغلقت آثار تعزيز الميثيلفينيديت عن طريق المشاركة في إدارة الدوبامين D1 مستقبلات، SCH23390 في الجرعات التي لم يكن لها تأثير من تلقاء نفسها. وتمثل النتائج يعني ± SEM في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = الجرعة المثالية من ميثيل (1،0-3،0 ملغ / كلغ). SCH = SCH23390 (0.01 أو 0.1 ملغ / كلغ). ** تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت ع = 0.0002. † تختلف اختلافا كبيرا عن MPH، ص = 0.008.

نقاش

وتقدم الدراسة الحالية أول دليل على أن الجرعات عن طريق الفم من المستويات ذات الصلة علاجيا من MPH يحسن PFC الوظيفة الإدراكية لدى الفئران. وقد وجد هذا نفس الجرعة نظام لخفض النشاط الحركي في الفئران، مما يعزز فكرة أن الفئران يمكن أن تستخدم كنموذج للحيوانات المناسب لدراسة الأدوية المستخدمة لعلاج مرضى ADHD.
أداء المكانية تأخر مهمة التناوب في متاهة T هو مهم جدا لكثير من جوانب ADHD. الأداء الأمثل لهذه المهمة يتطلب الذاكرة المكانية العمل (التذكر الجانب الذي تم إدخاله مؤخرا)، وتثبيط الاستجابة (تثبيط الميل للعودة إلى الموقع حيث تم اخر مكافأة الحيوان)، والقدرة على الحفاظ على اهتمام وقمع الانحرافات من وضعه في مربع البداية. وهكذا، فإن مهمة تناوب تأخر بتقييم العديد من عمليات PFC التي هي معروفة لتكون إشكالية في ADHD.
ووجدت الدراسة أن جرعة معتدلة من MPH أنتجت تحسن كبير جدا في الأداء التداول المتأخر. من المرجح يعكس هذا التحسن تعزيز PFC الأداء المعرفي، كما لم تكن هناك تغييرات في زمن الاستجابة سمة من المحرك أو تغييرات تحفيزية. في الواقع، بالنظر إلى أن MPH يقلل من تناول الطعام، فمن غير المرجح أن التغييرات البسيطة في الدافع لمكافأة الغذاء يمكن أن يفسر التحسن في الأداء.
ومن الجدير بالذكر أيضا أن الجرعات العالية من MPH تضعف الأداء التداول المتأخر في مجموعة فرعية كبيرة من الحيوانات. التي واصلت هذا الانخفاض الذي تجلى في لمحة مواظب الأخطاء الفئران لاختيار نفس الذراع غير صحيح من المتاهة. وينظر Perseveration أيضا مع 1) آفات PFC [23 - +26]، 2) ضخ جرعة عالية من DA D1 أو NE α1 ناهض في PFC [27، 28]، أو 3) التعرض الإجهاد الذي يسبب ارتفاع مستويات الإفراج NE وDA في PFC [29]. وستكون هناك حاجة دراسات مستقبلية لتحديد ما إذا كانت جرعات أعلى من MPH يضعف تأخر أداء التناوب بسبب الإفراط في إطلاق الكاتيكولامين في PFC، وإذا كان الأمر كذلك، التي مستقبلات (ق) تكمن وراء هذه الأعمال عرقلة.

بالمقارنة مع الآثار المعرفية للMPH في البشر

ملف MPH لوحظ في الجرذان في الدراسة الحالية هي مشابهة جدا لأنه في رأينا في البشر. تم العثور على تناوله عن طريق الفم من الجرعات السريرية للMPH لتحسين المكانية الذاكرة العاملة، وتثبيط استجابة، تعيين بنظام النوبة والوظائف المعرفية الأخرى PFC في كل من "الطبيعي" طلاب الجامعات [30] وعند الأطفال والبالغين الذين يعانون من ADHD [+31 - +35]. وقد أظهرت دراسات التصوير أكثر كفاءة النشاط PFC ظهراني (BOLD) بعد جرعات MPH التي تعمل على تحسين الذاكرة العاملة المكانية، بما يتفق مع تحسين PFC الوظيفة الإدراكية [36]. ومن المثير للاهتمام، في البالغين الذين يعانون من ADHD، وتقييم الطفولة ADHD (كلا التصنيفين المبلغ عنها ذاتيا ومصادر المعلومات) ترتبط استجابة لميثيل في مهمة عمل الذاكرة المكانية [35]. وهكذا، ودراسات أداء الذاكرة العاملة المكانية هي على الأرجح ذات الصلة جدا لتأثيرات علاجية من الأدوية ADHD.
في الدراسة الحالية، جرعات أعلى من MPH إعاقة المكاني أداء الذاكرة العاملة في عدد كبير من الحيوانات. هذه النتائج تتفق مع التحليل ليون روبنز الأصلي من الإجراءات المنشطة في القوارض التي وجدت ردود مواظب على نحو متزايد مع زيادة جرعة من إدارة المنشطات [37]. ومن الجدير بالذكر أن هذه الجرعات "أعلى" لا تزال أقل بكثير من تلك التي استخدمت في معظم الدراسات القوارض الأخرى، مما يؤكد حقيقة أن الأبحاث السابقة في الحيوانات ركزت كثير من الأحيان على جرعات MPH التي هي عالية جدا. على غرار النتائج التي توصلنا إليها في الفئران، وغالبا ما المعنية الأطباء أن جرعات أعلى من ميل بالساعة يمكن أن تحدث مواظب التفكير في المرضى الذين يعانون على سبيل المثال [37، 38]. على سبيل المثال، يمكن أن الجرعات العالية من MPH (على سبيل المثال 1.0 ملغ / كلغ) زيادة الأخطاء مواظب على ولاية ويسكونسن بطاقة الفرز العمل عند الاختبار هو الرواية [39، 40]. لم تكن هنالك زيادة الأخطاء مواظب، وبالفعل تم تخفيض كتبها ميلا في الساعة، وعندما أعطيت بطاقة يسكونسن فرز المهام مرارا وتكرارا [41]. ومع ذلك، فإن هذا الشرط يقلل من الحاجة إلى التفكير المرن، وحكم التبديل هو "اكتشف" فقط خلال أول تجربة مهمة. دوغلاس وآخرون. كما لا توجد أدلة على perseveration على مهام أخرى، مثل ذيل B، وخلص إلى أن جرعات أقل من 0.9 ملغ / كغ أنتجت التحسينات المتعلقة الجرعة في المرونة الإدراكية. كما تناول جرعات يومية متكررة يمكن أن تضيف معا، وحذر من أن جرعات فوق 0.6 ملغ / كغ وغير مستحسن. وهكذا، في ظل ظروف الجرعة المثلى، يظهر ميلا في الساعة لتحسين التفكير المرن في المرضى، ولكن الجرعات الكبيرة قد ينتج الشخصي مواظب شبيهة بتلك التي شوهدت في القوارض.

آليات مستقبلات الكامنة PFC المعرفية آثار تعزيز من MPH

تحديد جرعة نظام MPH أن يحسن PFC الأداء الإدراكي لدى الفئران يوفر الفرصة لدراسة الآليات العصبية الكامنة وراء الإجراءات العلاجية ميلا في الساعة. بدأت الدراسة الحالية من خلال دراسة دور α2 NE ومستقبلات DA D1، نظرا لأهمية هذه المستقبلات إلى PFC الوظيفة الإدراكية. ووجدت الدراسة أن كلا من خصم α2، idazoxan، وخصم D1، SCH23390، عكس الآثار المعرفية لتعزيز ميلا في الساعة. والحرص على استخدام جرعات المتعارضة التي لم تضعف الأداء على بلدهم؛ وبالتالي، يمكن أن الآثار المضافة من العلاج من تعاطي المخدرات لا تمثل تطبيع استجابة. بدلا من ذلك، البيانات متسقة مع MPH تحسين الأداء من خلال زيادة توافر NE وDA، والتي بدورها تحفز α2 وD1 مستقبلات. ومن المثير للاهتمام أن أيا idazoxan أو SCH23390 كانت فعالة تماما في عكس الاستجابة ميلا في الساعة. وتشير هذه البيانات إلى أن قد يكون هناك التفاعلات المفيدة بين هذه المستقبلات، وهي المنطقة التي تلقت التحقيق قليلا.
وستكون هناك حاجة دراسات مستقبلية لتحديد ما إذا كانت الآثار تعزيز من MPH تحدث في PFC و / أو في أماكن أخرى في الدماغ. ومن المعروف أن الجرعات المنخفضة، النظامية من MPH والمنشطات لزيادة كل NE وDA المستويات في PFC الفئران في حين وجود آثار أكثر دهاء في مناطق الجسم المخطط ([19]، وCW Berridge، اتصال شخصي). هناك مستويات منخفضة نسبيا من نقل DA في PFC [42]. وبالتالي من المرجح حدوث زيادة في كل DA وNE المستويات من خلال الحصار المفروض على نقل NE، التي يعتقد لنقل كل من NE وDA في PFC [42].
فعالية idazoxan وSCH23390 في عكس الاستجابة MPH في الدراسة الحالية ليست غير متوقعة، نظرا لأهمية الإجراءات α2 وD1 مستقبلات لPFC الوظيفة الإدراكية. استنزاف الكاتيكولامين في PFC تنتج يعمل العجز في الذاكرة شديدة كما الاجتثاث من الأنسجة نفسها [43]، ومستقبلات D1 الحصار يضعف كذلك العمل تنظيم الذاكرة السلوك [44، 45]. في الدراسة الحالية، لم D1 الحصار لا تظهر كما فعالة تماما كما α2 مستقبلات الحصار، على الرغم من كل الخصوم أضعفت تحسين بحيث كان من الناحية الإحصائية من السيارة. الآثار المحتملة الأضعف مع SCH23390 قد يكون راجعا إلى أقل جرعة المستخدمة في بعض الحيوانات، والصعوبات في التعامل مع مقلوب U الاستجابة للجرعة، حيث إما القليل جدا أو الكثير من D1 تحفيز مستقبلات يمكن أن يضعف الأداء. في ظل هذه الظروف فإنه من الصعب تحديد الجرعة الصحيحة من خصم لتطبيع تماما السلوك. التباين الفردي ردا على SCH23390 قد تنشأ عن الاختلافات في الذاتية D1 تحفيز مستقبلات في ظل ظروف القاعدية. على سبيل المثال، وقد ثبت منبهات D1 لتعزيز مراقبة الإنتباه في الفئران عندما غرست في PFC، ولكن فقط في الحيوانات التي كانوا يؤدون نسبيا ضعيفا في ظل ظروف القاعدية [46]. مستقبلات D1 أيضا أن تلعب دورا رئيسيا في وظيفة الجسم المخطط، وأنه من الممكن أن هذه الإجراءات خارج PFC ساهم أيضا في تعزيز الآثار من MPH على مهمة تناوب تأخر.
مع بعض الاستثناءات الملحوظة [47، 48]، والكثير من الميدان ADHD قد ركزت على آليات DA في ADHD [49]. في المقابل، كان هناك تركيز مكثف على الإجراءات DA من ميلا في الساعة، مع أن بعض الباحثين يشير إلى ميل بالساعة كما انتقائي DA نقل مانع. البيانات الحالية، بالإضافة إلى الدراسات البيوكيميائية الأخيرة [11، 18، 50] الحذر أن الإجراءات NE من المنبهات مثل MPH لا تقل أهمية مثل آثار DA. وتتأكد هذه النقطة من خلال النتائج التي يمكن للمرء أن إعادة أعراض ADHD- زيادة النشاط الحركي، وضعف السيطرة على الانفعالات وضعف الذاكرة العاملة / distractibility- من خلال منع adrenoceptors α2 مع ضخ يوهمبين في القرد PFC [+51 - +53]، على التوالي. يوهمبين أيضا يقلل من النشاط المتصلة تأخير من الخلايا العصبية PFC، التدبير الخلوي للعمل الذاكرة والاستجابة تثبيط [54]. على العكس من ذلك، ناهض α2، guanfacine، وقد تبين لتعزيز الذاكرة العاملة [55، 56]، والحد من التشتت [57]، وتحسين استجابة تثبيط [58 - 60]، وزيادة تدفق الدم إلى المخ الإقليمي في قرد PFC [61]. وفي الآونة الأخيرة، وقد تبين guanfacine للحد من فرط النشاط الحركي وتحسين السيطرة الإنتباه في الفئران ارتفاع ضغط الدم بشكل عفوي، وهذا نموذج من القوارض ADHD (T. Sagvolden، اتصال شخصي). تجارب جارية لتحديد ما إذا MPH يفقد فعالية في الفئران بالضربة القاضية الفنية من المستقبلات α2A. النتائج الحالية مع idazoxan تشير إلى أن على الأقل بعض الآثار المفيدة لMPH تنشأ من NE تحفيز adrenoceptors α2.

أهمية للأدوية تستخدم لعلاج ADHD

العديد من الأدوية المستخدمة لعلاج ارتفاع ADHD الذاتية التحفيز NE من adrenoceptors α2 أو NE تقليد من خلال تحفيز هذه المستقبلات مباشرة. على سبيل المثال، مثل ميلا في الساعة، اتومكيسيتين (ستراتيرا) والمنشطات (اديرال) زيادة NE وكذلك DA في PFC من الفئران [19، 42]. وقد ثبت NE حاصرات امتصاص أن تكون فعالة جدا في علاج أعراض ADHD، على الرغم من الآثار الجانبية القلبية بهم محدودة فائدة السريرية لدى الأطفال [47، 62]. ستحتاج الدراسات المستقبلية لدراسة ما إذا كان جرعات فموية منخفضة من المنشطات واتومكيسيتين، مثل ميلا في الساعة، ويمكن تحسين أداء التداول المتأخر في الفئران. Guanfacine يقلد NE في adrenoceptors α2، والآن في الاستعمال الشائع لعلاج ADHD، وخاصة في المرضى الذين يعانون من اضطرابات التشنج أو المسؤولية تعاطي المخدرات الذين لا يستطيعون تناول الأدوية المنشطة [63]. وقد تبين Guanfacine لتحسين أداء الذاكرة العاملة المكانية في الفئران [64]، الفئران [65]، والقرود [55، 66] والبشر [67]. وبالتالي، هناك correspondance الممتازة بين آثار المخدرات في المختبر والفعالية السريرية في ADHD. تحديد من نظام الجرعة MPH المناسب للاستخدام في الفئران من شأنه أن يساعد في تطوير أدوية أكثر أمانا وأكثر فعالية لعلاج ADHD.

استنتاج

انخفاض جرعات، عن طريق الفم لMPH تحسين أداء الذاكرة العاملة المكانية في الفئران، في حين أن الجرعات الكبيرة غالبا ما يضعف الأداء وحمل أخطاء مواظب. كلا المستقبلات α2 NE وDA D1 تحفيز مستقبلات يسهم في تعزيز الآثار من MPH على الذاكرة العاملة في القوارض. الدراسات المستقبلية مع الجرعات المنخفضة عن طريق الفم من MPH قد يستمر لتوضيح الآليات الكامنة وراء الإجراءات العلاجية لMPH في علاج ADHD.

طرق

الحيوانات

الشباب البالغين (240-260 ز) تم شراؤها ذكور الفئران من تكنيك] (جيرمانتاون، NY) ويضم منفردة في أقفاص إطار التصفية. بقيت الحيوانات على 12 ساعة ضوء / دورة الظلام، وأجريت التجارب خلال المرحلة الخفيفة. وقد اعتادوا الفئران ببطء إلى النظام الغذائي المقيد (16 جم / يوم في الفئران) من تعقيمها بورينا (سانت لويس، MO) طعام الفئران خلال الأسبوعين الأولين. أعطيت الطعام فورا بعد أن كان الاختبار السلوكي والمياه بالمال وبالشهرة أيضا الإعلانية المتاحة. وتم وزن الفئران الأسبوعي لتأكيد زيادة الوزن العادي. وكانت المكافآت الطعام أثناء الاختبار المعرفي مستساغة للغاية رقائق الشوكولاته مصغرة. تم تعيين الفئران مجرب واحد الذين عالجوا بها على نطاق واسع قبل الاختبار السلوكي.

التقييم المعرفي

وقد اعتادوا الفئران إلى T-متاهة (أبعاد، 90 × 65 سم) حتى كانوا يأكلون بسهولة رقائق الشوكولاته وضعت في نهاية كل ذراع وكانت تأقلم على التعامل معها. بعد التعود، تم تدريب الفئران على مهمة تناوب تأخر. في المحاكمة الأولى، وكانت مكافأة الحيوانات لإدخال إما الذراع. بعد ذلك، لما مجموعه 10 محاكمات في كل دورة، ومكافأة الفئران إلا إذا دخلوا الذراع المتاهة التي لم يتم اختيارها من قبل. بين التجارب ومسحت نقطة الاختيار مع الكحول لإزالة أي أدلة حاسة الشم. بدأ التأخير بين التجارب في "0" ثانية (أي حوالي 1.5 ثانية، والحد الأدنى الممكن لتأخر التناوب) وأثيرت في وقت لاحق في 5 فترات ثانية حسب الحاجة للحفاظ على الأداء في حوالي 70٪ صحيحة. وسجل الحيوانات للتأكد من دقتها (تسليح المختار) وزمن الاستجابة لكل محاكمة.

إدارة المخدرات

كان المجرب اختبار الحيوان يجهل ظروف العلاج من تعاطي المخدرات. نظرا للحاجة إلى تناوله عن طريق الفم من المخدرات، كانت الفئران تعود على تناول قطعة صغيرة من التكسير. ان جميع الحيوانات المستفادة لاستيعاب تكسير بسرعة وقبل تماما لبدء اختبار المخدرات.
وقد اكتسبت MPH من المعهد الوطني للإساءة استعمال المخدرات. واستندت جرعات على تلك التي حددها Kuzcenski وسيغال [11]. تم حل ميلا في الساعة في ماء الصنبور وحقن على قطعة صغيرة من سالتين التكسير التي كان يتغذى على الفئران 30 دقيقة قبل إجراء الاختبار المعرفي. وكانت الجرعات فحص: 0 (الماء فقط)، 0.5، 1.0، 1.5، 2.0، و 3.0 ملغ / كلغ). على سبيل المثال، قدم 1.0 ملغ / كغ جرعة عن طريق إذابة 1 ملغ MPH in1 والمياه مل وحقن ما يعادل حجم لوزن الفئران، على سبيل المثال 450 غ من الفئران سيحصلون 0.45 مل حقن على تكسير. الحيوانات يأكلون بسرعة تكسير مرة واحدة اعتادوا على هذا الإجراء. كانت الجرعات في ترتيب عشوائي باستثناء أن أي حيوان بدأ مع 3.0 ملغ / كغ جرعة.
تم شراؤها من شركة سيجما Idazoxan (سانت لويس، MO) وadministereed بجرعة 0.1 ملغ / كغ. تم حله Idazoxan في المياه المالحة، ومثل ميلا في الساعة، وحقنها في تكسير عن طريق الفم.
SCH23390 أيضا تم شراؤها من شركة سيجما وحلت في المياه المالحة. كانت تدار SCH23390 البداية بجرعة 0.1 ملغ / كغ. الحيوانات الذين كانوا تنال من هذه الجرعة كانت تدار في وقت لاحق 0.01 مغ / كغ SCH23390 بحيث الآثار المضافة لا يمكن حساب MPH العكس.

تحليل البيانات

وكانت المتغيرات التابعة في المئة الصحيحة على المهمة تأخر التناوب (الدقة)، وزمن الاستجابة، وأكبر عدد من الإدخالات متتالية في ذراع غير صحيحة (درجة perseveration). المقارنات الإحصائية المستخدمة داخل المواضيع التصاميم. مقارنات بسيطة استخدمت الاقتران (تعتمد) اختبارات T. وقد تم تحليل آثار idazoxan أو SCH23390 على الاستجابة MPH مع تحليل التباين الثنائي مع التدابير المتكررة مع عوامل 1) ميلا في الساعة و2) خصم، ويحددها المستخدم التناقضات لاختبار مقارنات البشرى.