هناك أربع آليات وراثية الرئيسية التي تعرف الآن أن تسبب متلازمة أنجلمان وAS تم تقسيم المرضى إلى فئات من الأول إلى الرابع على أساس هذه الآليات.
3 مجموعة أخرى من المرضى، والطبقة V المعينة، ويكون المظاهر السريرية لAS لكن لا راثي خلوي إثباته أو الشذوذ الجزيئي للكروموسوم 15q11-13. ويرد موجز لمختلف الآليات الوراثية وتردداتها في الجدول 2 ويرد تمثيل شكلي للمنطقة 15q11-13 في التين 4.
الجدول 2 الآليات الوراثية مما يؤدي إلى متلازمة أنجلمان
الرقم 4 و/ المنطقة برادر ويلي Angelman على الصبغي 15q11-13 الذي يمتد 4 ميجا بايت. وتتمثل نقاط التوقف المشتركة بخطوط متقطعة. وصفت الجينات مطبوع أبويا في الجينات الزرقاء ومطبوع أمهات باللون الوردي. تلك المصورة في الأبيض لا يعرف أن يكون مطبوع. مركز يطبع (IC) هو الثنائي. الجزء القسيم المركزي هو المسؤول عن الأب لمفتاح بصمة الأم والحذف في هذا الجزء السبب AS. لمزيد من التفاصيل انظر النص.
الآلية الوراثية شيوعا مما أدى إلى متلازمة أنجلمان، وتحدث في حوالي 70-75٪ من المرضى، هو الحذف الخلالي من كروموسوم 15q11-13. غالبية الحذف ذات حجم مماثل، ما يقرب من 4 ميغابايت، ومع نقاط التوقف المشتركة. ويعتقد أنها تحدث بسبب عبور غير المتكافئ بين أكثر من يكرر نسخة منخفضة (duplicons) داخل المنطقة 15q11-13.
25 وduplicons تحتوي على نسخة من هذا الجين
HERC2، جين الحفظ جدا والتي عند تحور في الفئران، ويؤثر على التنمية والخصوبة .
26 وتحدث معظم الحذف دي نوفو وهي من أصل الأمهات، وعلى النقيض من 15q11-13 الحذف لوحظت في متلازمة برادر ويلي والتي هي من أصل أبوي.
27 ويمكن الكشف عن الحذف المشتركة من خلال تحليل FISH وعن طريق تحليل الحامض من SNRPN (صغير ببتيد بروتين نووي ريبوزي النووي N) المروج الذي يقع داخل جزيرة الدليل السياسي الشامل في 15q11-13. في وجود الحذف الأمهات فقط الأب، ونمط unmethylated يكون كشفها.
28 نادرا، المرضى الذين يعانون AS سيكون له حذف مختلفة الحجم، وغالبا بالتعاون مع النبات أو كروموسوم غير متوازن إعادة ترتيب.
29، 30 ومن المهم أن نميز هذا مجموعة من المرضى كما يجب على الأم أن تحمل نفس الصبغي إعادة ترتيب، وبالتالي تكون معرضة للخطر من وجود المزيد من الأطفال مع AS. تم الإبلاغ عن العديد من المرضى الذين كان الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي الزائدين (15) الحالي بالإضافة إلى الحذف من جديد من 15q11-13.
31 وقد افترض أن وجود مثل هذه علامة يهيئ ل15q11-13 الحذف. ولذلك ينبغي إجراء تحليل وراثي خلوي وتحليل FISH لاستبعاد النبات خفي على الناس من مع AS حيث طلب الأسر المعنية الاستشارة الوراثية.
الدرجة الثانية من AS المرضى، والطبقة الثانية، disomy أحد الأبوين (UPD) لكروموسوم 15، وبالتالي تفشل في وراثة نسخة الأمهات من
UBE3A. وUPD عادة ما يكون لكروموسوم كامل وروبنسون
وآخرون 32 درسوا في التفاصيل والآليات التي تنشأ فيها، وخلصت إلى أنه في معظم الحالات الخطأ هو تال للزيجوت، على الرغم من أن ثبت بعض الحالات أن تنشأ من خلال الانتصافي عدم انفصال. الأعمار الأم والأب من المرضى الذين يعانون من UPD هي أعلى بكثير من عامة السكان.
33 ومن المرجح أن تكون مسؤولة عن أعلى معدل لعدم انفصال في المرضى حيث نشأت UPD بسبب خطأ الانتصافي، ولكن الآلية التي أثارت الأب عمر يساهم في ازدواجية تال للزيجوت من كروموسوم 15 هو واضح. في بعض الحالات UPD (15) ينشأ في رابطة مع النبات روبرتسوني أو النبات المتبادل التي تنطوي على كروموسوم 15.
34، 35 وقوع disomy أحد الأبوين متقطع وحسابات فقط 2-3٪ من حالات AS.
الطبقة الثالثة المرضى هم دون حذف أو محدث، ولكن مع الشاذ كروموسوم 15 مثيلة، مما يدل على وجود خلل في يطبع. حساب عيوب يطبع لمدة 3-5٪ من المرضى الذين يعانون من AS. هذه هي العملية التي جينية وضع علامات على الكروموسومات يحدث في سلالة الجرثومية، بحيث أنها تحتفظ ذاكرة أصلهم الوالدين.
10 Buiting
وآخرون 36 حدد مركز يطبع داخل كروموسوم 15q11-13 الذي ينظم هيكل لونين، الحامض النووي، و التعبير الجيني من خلال عناصر التمثيل رابطة الدول المستقلة. هذا المركز يطبع (IC) لديها بنية ثنائية. يظهر جزء واحد أن يشارك في التحول بصمة الأب إلى بصمة الأمهات أثناء عملية تكوين الأمشاج، في حين أن الجزء الآخر هو المسؤول عن الأب إلى التبديل الأمهات. حوالي 50٪ من المرضى يعانون من عيوب يطبع لديها طفرة تعريفية داخل مركز يطبع، ولكن في بقية المرضى لا يمكن تحديد الطفرات. ومن المعتقد التي هي سبب في هذه المجموعة الأخيرة يطبع العيوب الأحداث ما قبل أو تال للزيجوت عفوية.
37 تقرير صدر مؤخرا عن كوكس
وآخرون 38 واقترحت أن حقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى قد تكون آلية التي تتعارض مع إنشاء بصمة الأمهات في بويضة وبالتالي قد يؤهب لمتلازمة أنجلمان. من بين مجموعة من المرضى حيث تم الكشف عن الحذف مركز يطبع، وهناك العديد من الحالات الأسرية. حيث لم يتم تحديد الطفرات، كما هي عادة حدوث متفرقة. استثناء هي عائلة حيث كان موضوعات المتضررة والأمهات تتأثر انعكاس كروموسوم تحت المجهري في مركز يطبع.
39 للآباء الأطفال الذين يعانون من عيوب يطبع الذين يرغبون في مواصلة اختبارات ما قبل الولادة أثناء فترة الحمل في المستقبل، جلين
وآخرون 40 أظهر هذا التحليل مثيلة في
SNRPN موضع الحمض النووي المستخرج من زغابة المشيمي أو amniocytes سيعطي نتيجة موثوقة. كما تم افترض أن بعض المرضى الذين يعانون من المظاهر السريرية شاذة قد تكون فسيفساء لعيب مركز يطبع.
41 هذه المجموعة من المرضى غالبا ما تكون موجودة مع نقص التوتر والسمنة، وفي بعض الحالات من متلازمة برادر ويلي ومتلازمة لا Angelman التي يشتبه في البداية .
المرضى الذين يعانون من الدرجة الرابعة هم أولئك الذين ثبت لديهم طفرات في ترميز الجينات البروتين بتحول يغاز،
UBE3A. 42، 43 ويمكن تحديد الطفرات في 20٪ من المرضى متفرقة مع الحامض العادي وحوالي 75٪ من المرضى العائلي.
44، 45 هو مطبوع الجين
UBE3A في الدماغ ويشفر يغاز البروتين بتحول والتي يعتقد أنها تلعب دورا في ubiquitination من البروتينات في الدماغ، وهي العملية التي يصادف تلك البروتينات الموجهة للتدهور.
46 ويعبر عنه في الغالب داخل الحصين والخلايا العصبية لل يظهر المخيخ ويطبع محددة الأنسجة، يجري التعبير عنه فقط من أليل الأمهات في الدماغ ولكن مع التعبير biallelic في مكان آخر.
47 الفئران من نقص في Ube3a الأمهات لديهم ضعف المهارات الحركية والتعلم المكاني وعرض قراءات EEG غير طبيعية من منطقة قرن آمون.
48 وهناك عدة ركائز لUBE3A، ولكن تلك التي تلعب دورا حاسما في الفيزيولوجيا المرضية لAS لا يزال يتعين تحديدها.
9 يتكون الجين
UBE3A 16 الإكسونات مع الترميز المنطقة من الإكسونات 8-16. تم العثور على الطفرات نقطة في جميع أنحاء الترميز المنطقة بأسرها مع مجموعات في الإكسونات 9 و 16، وهذه الأخيرة التي تحتوي على نطاق وكان الحاخام هيشت الحفظ جدا. الشق الحفاز بين اثنين من فصوص المجال وكان الحاخام هيشت هو الموقع العديد من الطفرات عنها.
49 فحص المنطقة الترميز بواسطة SSCP تليها التسلسل المباشر هو وسيلة موثوقة نسبيا للكشف عن الطفرات. وقد تم تحديد انزياح الإطار، هراء، ولصق موقع الطفرات. كما تم الإبلاغ عن بعض الطفرات مغلطة. على الرغم من أنه من الصعب أن تكون على يقين فيما يتعلق بالحالة المرضية لهذه التغييرات الأخيرة، يجب على المرء أن يكون على درجة عالية من الشك حيث وقعت هذه من جديد أو تم الموروثة من الأم. كما تم تحديد العديد من الأشكال المشتركة داخل الجين
UBE3A. حيث تم تحديد الطفرات
UBE3A، يمكن تحليل الحمض النووي الأبوية لتحديد إذا كانت الأم تحمل نفس الطفرة. ويبدو أن معظم الطفرات تحدث دي نوفو وتشير تجربتنا أنه فقط حوالي 20٪ من الأمهات سيحمل نفس الطفرة. هناك، ومع ذلك، العديد من العائلات التي ذكرت حيث كان أمهات أكثر من الطفل المصاب على الرغم من زيارتها تحليل
UBE3A سلبي، ومن المرجح أن يكون الفسيفساء الغدد التناسلية هؤلاء الأمهات. لهذا السبب، ينبغي أن تقدم جميع أمهات الأطفال الذين يعانون من الطفرات
UBE3A اختبارات ما قبل الولادة في حالات الحمل المستقبلية. باستثناء عدد قليل من الطفرات التي تم العثور عليها في المريض أكثر من واحد، أكثر فريدة من نوعها. وأخيرا، وإن كان نادرا، برجر
وآخرون 50 أفاد المريض مع حذف 570 سنة مضت من
UBE3A الذي كان العائلية وتم الكشف من خلال فقدان أليلية في الصغرية مواضع. وهذا النوع من الشذوذ لم يكن للكشف على
UBE3A التسلسل.
لا تزال هناك بعض المرضى الذين يعانون من النمط الظاهري السريرية للAS حيث لم يتم التعرف على كروموسوم 15 شذوذ ويتم تعيين هؤلاء المرضى فئة V. على الرغم من أن بعض أزعم أن هؤلاء المرضى يجب أن يكون التشخيص بديلة، تجربتنا الخاصة، وذلك من جماعات أخرى لها خبرة سريرية كبيرة من AS، تشير إلى أن المرضى فئة V موجودة.
8 هذه المجموعة هو، ومع ذلك، من المحتمل أن تكون غير متجانسة وتشمل المرضى الذين يعانون من اضطرابات أخرى.
51- 58 بعض التشخيصات التي يجب استبعادها في هذه المجموعة هي متلازمة ريت،
59، 60 متلازمة التخلف العقلي-الثلاسيميا في α،
61 والحالة التي وصفها موات
وآخرون، والذي يعرف الآن أن تكون نتيجة الحذف كبيرة الحجم أو الطفرات نقطة في الجينات على الكروموسوم
ZFHX1B 2.
62، 63 تشخيص AS يمكن أيضا النظر في الأطفال الذين يعانون من أعراض مجمعات أوسع، مثل الشلل الدماغي، متلازمة لينوكس غاستو، أو اضطرابات الميتوكوندريا.
15 ، 22، 64 ويليامز
وآخرون 65 تلخيص العديد من الظروف التي تحاكي متلازمة أنجلمان ويعطى قائمة شاملة في الجدول 3.
الجدول 3 AS: التشخيص التفريقي
وتشمل تفسيرات أخرى لوجود هذه المجموعة إمكانية تحور
UBE3A داخل منطقة غير الترميز أو طفرة داخل جين آخر في مسار بتحول والذي يؤثر
UBE3A التعبير. ولم يتم تحديد أي طفرات حتى الآن داخل المنطقة 3 'الرئيسية
للUBE3A وليس هناك أي تقارير توثق حتى الآن التعبير عن
UBE3A داخل الدماغ للمرضى الدرجة V. وهناك نسخة من العقاقير
UBE3A 66 ولكن يتم التعبير عن هذا أبويا وغير معروفة الطفرات في هذا الجين للمشاركة في التسبب في AS. ومن بين المرشحين المحتملين، ومع ذلك، هو جين
ATP10C 67 والذي يقع في حدود 200 كيلو بايت من
UBE3A ولقد ثبت أن مطبوع للأمهات في الدماغ. حتى الآن، لم يتم تحديد أي طفرات داخل
ATP10C في البشر.
وقد ساعد ترسيم آليات وراثية مختلفة مما أدى إلى AS لشرح بعض الاختلافات المظهرية بين مجموعات المرضى (الشكل 1).
8، 41، 72- 76 فقد تبين، على سبيل المثال، أن المرضى الذين يعانون من كروموسوم 15 الحذف هم في عموما الأكثر تأثرا شديدا. لديهم نسبة أعلى من المضبوطات، وصغر الرأس، ونقص التصبغ، وزيادة تأخير في المراحل الحركية، والكلام غائبا. ويعتقد الميزات أشد أن يكون نتيجة لhaploinsufficiency لعدد من الجينات داخل المنطقة 15q11-13. ميناسيان
وآخرون 20 واقترح أن الصرع الحاد الذي تشهده AS المرضى الذين يعانون من الحذف هو نتيجة لعدم وجود نسخة واحدة من جينات مستقبلات
GABA. موضع
لP الجين الذي تورط في النوع الثاني من المهق عيني جلدي يكمن أيضا في هذه المنطقة.
77 وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن AS المرضى الحذف مع نقص التصبغ يكون في كثير من الأحيان طفرة من
P الجينات على الكروموسومات نديد المتبقية
78، 79 وبعض المرضى لديهم نتائج العين مميزة من المهق مع misrouting من ألياف العصب البصري في chiasm البصرية.
80 المرضى الذين يعانون من disomy أحد الأبوين من كروموسوم 15 ديهم تدني نسبة المضبوطات، وصغر الرأس، ونقص التصبغ. العديد من هؤلاء المرضى قادرين أن أقول بضع كلمات والمعلمات نموها هي أيضا أكبر من مجموعة الحذف، ويجري في النصف العلوي من المعدل الطبيعي في كثير من الأحيان. ميزات تشوه أقل وضوحا في هذه المجموعة، على الرغم من أن الخصائص السلوكية هي نموذجية تماما. AS الموضوعات مع يطبع العيوب هي اقل عرضة لصغر الرأس، نقص التصبغ، أو المضبوطات، ومرة أخرى، هم أكثر قدرة من مجموعة الحذف مع أقل تأخير في المراحل الحركية ومهارات التواصل أفضل. نمو أفضل مما كانت عليه في المرضى الحذف والسمنة شائعة نسبيا ضمن هذه المجموعة. قدرات المرضى الذين يعانون من الطفرات
UBE3A تقع في مكان ما بين تلك المجموعة الحذف ومجموعة UPD. لديهم في كثير من الأحيان المضبوطات وصغر الرأس ولكن لم يتم ناقصة الصباغ ويكون أفضل المهارات الحركية والاتصالات من المجموعة الحذف. Lossie
آخرون 8 أشار إلى أن هذه المجموعة لديها عالية التردد لا سيما من السمنة كما يتقدمون في السن.
وأخيرا، أكثر اعتدالا AS تم الإبلاغ عن الظواهر في المرضى الذين يعانون من عيوب يطبع ناقصة أو الاصباغ. Gillessen-Kaesbach
وآخرون 41 وصف النمط الظاهري السريرية في سبعة AS المرضى الذين قدموا في البداية مع ملامح متلازمة برادر ويلي ولكن لم يظهر لاحقا أن يكون لها نمط مثيلة كروموسوم 15 وذلك تمشيا مع AS. هؤلاء المرضى قدم مع نقص التوتر، والسمنة، ودرجة أخف من التخلف العقلي. وأظهر تحليل الحامض في بعض من هؤلاء المرضى نمط شاذة مع وجود فرقة الأمهات باهتة. تكين
وآخرون 81 وأفادت أيضا المريض بمظاهر سريرية أكثر اعتدالا من AS الذين ثبت لديها الاصباغ لحذف 15q11-13، الذي كان يمكن كشفها في مضان التهجين في الموقع ولكن أين كان تحليل الحامض ثبت العادية.