الأدلة النظرية والتجريبية تشير إلى أن المخيخ يلعب دورا في آليات وأعراض الفصام الكامنة. أدلة على تورط المخيخ في توقيت الإدراك الحسي، بالإضافة إلى دور المخيخ في التنسيق الحركي، ودفعت تكهنات بأنه هو نظام مخصص لتمثيل الوقت في النفسية فضلا عن المجالات ذات المحركات (1). نموذج خلل القياس المعرفي الفصام (2، 3) يفترض أن بعض أعراض هذا الاضطراب قد تنشأ من التنسيق الزمني غير طبيعي من العمليات العصبية الكامنة وراء الإدراك. دعما تجريبيا لهذا النموذج مستمد من الدراسات التي تشير إلى أن هيكل المخيخ وظيفة غير طبيعية في الأفراد المصابين بالفصام (4، 5) والتي تشوهات دماغ ترتبط مع سوء النتائج طويلة الأمد (6) وزيادة الخلل المعرفي (7) بين المرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب.
فمن غير المرجح أن آلية واحدة يمكن أن يفسر الأعراض المختلفة للمرض انفصام الشخصية. بدلا من ذلك، المجالات أعراض مختلفة ربما تمتلك أهدافا فريدة من نوعها لتلقي العلاج. وبالتالي، ركزت البحوث التي أجريت مؤخرا على العلاجات المستهدفة لمختلف الأعراض المعرفية للاضطراب. على سبيل المثال، تشير البيانات الدوائية المبكرة التي النيكوتينية ألفا 7 الوحيدات وكلاء الكوليني الانتقائي قد تحسن عجز الإنتباه (8) والمسكارينية M 1 كلاء مستقبلات قد يحسن التعلم وعلى المدى القصير اللفظية الذاكرة (9). ومع ذلك، لا يعرف الكثير عن الأهداف العلاجية المحتملة في المخيخ.
تزايد حجم الأدب تشير إلى أن سيكريتين نيوروبيبتيدي تلعب دورا neuromodulatory في المخيخ (10، 11). Sheitman وآخرون. (12) عن تحسن سريري في بعض المرضى بالفصام التالية إدارة سيكريتين. فمن الممكن أن تعزيز وظيفة المخيخ التالية الإدارة سيكريتين ساهمت في هذا التحسن.
واحدة من أفضل الطرق لتقييم وظيفة المخيخ هو عن طريق تكييف العين طرفة، حيث حافزا مكيفة، مثل لهجة، ويقترن مع المثير غير الشرطي، مثل نفخة الهواء للعين. ودون شروط نفخة الهواء التحفيز تثير على الانعكاسي العين طرفة، وهو استجابة من دون شروط. عندما يقترن المثير الشرطي مرارا وتكرارا مع المثير غير الشرطي، استجابة مكيفة (كلمح البصر) تطور قبل بداية غير المشروطة نفخة الهواء التحفيز. يتطلب هذا الرد مكيفة الدقة الزمنية وبالتالي فهو اختبار مثالية للسلامة آليات توقيت المخيخ. الأهم من ذلك، تم العثور على التشوهات البارزة خلال هذه المهمة في الأفراد المصابين بالفصام (13-17). وعلاوة على ذلك، قد يكون توسط الردود تكييف العين وميض من قبل أنظمة النواقل العصبية التي سيكريتين الأعمال.
على الرغم من سيكريتين، ناهض الهرموني للمجموعة النموذج B مستقبلات البروتين يقترن G، كان أول هرمون الإنسان المعترف بها، وقد تم دراسة وظائفها الجهاز الهضمي على نطاق واسع، والقليل نسبيا هو معروف عن آثاره وآليات العمل في الجهاز العصبي المركزي. النماذج الحيوانية تشير إلى أن سيكريتين يتم تحريرها التطور الطبيعي في المخيخ (10، 11، 18). يونغ وآخرون. (10) أن سيكريتين موجودة في سوما والتشعبات من الخلايا العصبية والمستقبلات سيكريتين موجودة في سلة والخلايا العصبية في قشرة المخ. وعلاوة على ذلك، وقد أثبتت الأدلة الكهربية التي سيكريتين يزيد من اتساع التيارات بعد المشبكي المثبطة عفوية وأثار التي تنشأ من interneurons وتسجل من الخلايا العصبية ويقلل من نسبة إقران النبض من التيارات بعد المشبكي المثبطة أثار. وفقا لذلك، تظهر سيكريتين إلى زيادة إطلاق الخلايا العصبية قبل المشبكي، الذي ثم تمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل انتقائي المثبطة الغاما غاما حمض (GABA) مدخلات -ergic عبر الأدينوزين الحلقي قبل المشبكي و3 '، 5'-الأدينوزين (مخيم) معتمد على آلية. وتشير هذه النتائج إلى أن سيكريتين يتم تصنيعه في الخلايا العصبية، ثم أطلق سراحه الاستقطاب التالية لتعزيز تثبيط المتكررة، والتي تستقر هذه الخلايا عبر سهلت-GABA ergic النشاط وارد تنشأ من خلايا سلة قبل المشبكي. تظهر آلية سيكريتين في العمل لتكون مشابهة ليطلق آلية يشير إلى الوراء endocannabinoid بوساطة اكتشفت مؤخرا قمع الاستقطاب الناجم عن تثبيط (19). ومع ذلك، في حالة سيكريتين، الاستقطاب من الخلايا العصبية الزيادات، بدلا من النقصان، ومدخلات المثبطة للخلايا العصبية. مجتمعة، هذه الأدلة يشكل حجة قوية لدور neuromodulatory من سيكريتين في المخيخ. بالإضافة إلى ذلك، وبالنظر إلى الأدلة من آثار سيكريتين في وظيفة الخلايا المخيخ والآلية المقترحة عملها على الخلايا العصبية، ومنهجية تكييف العين وميض هي مناسبة تماما لدراسة آثار CNS من سيكريتين في البشر. هذا الهدف هو واحد مهم، حيث لم يثبت سيكريتين للتأثير على الإنسان وظيفة الجهاز العصبي المركزي، على الرغم من أن أعضاء آخرين من نفس الفعل الأسرة الببتيد كما نيوروببتيد (10). وقد تجلى مركزية من المخيخ في الحصول على ردود العين وميض في كل من غير البشرية (20-24) والدراسات الإنسانية (25 - 27). على الرغم من أن الحصين، اللوزة، والمناطق الأمامية قد تعدل مشروطة اكتساب الاستجابة والأداء، والآفات المخيخ وحدها تمنع التعلم من الاستجابات مكيفة وإلغاء تعلمت سابقا الردود (28). وعلاوة على ذلك، العين وميض تكييف حجم يرتبط حجم المخيخ (26). أعمال قشرة المخ على نوى-والمخيخ المصدر الوحيد العميق للدماغ الانتاج حصرا من خلال الآثار المثبطة للخلايا العصبية على هذه النوى. ونتيجة لذلك، ويعتقد السكان من الخلايا العصبية تؤثر مباشرة معدلات استجابة مشروطة من خلال تسهيل أو الاكتئاب الناتج من نوى عميقة. نظرا أدلة على أن سيكريتين يمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل آثار GABA ergic الخلايا سلة على الخلايا العصبية (10)، توقعنا أن إدارة سيكريتين من شأنه أن يعزز تكييف العين وميض. على وجه التحديد، ينبغي سيكريتين تعمل على تثبيط الخلايا العصبية، وبالتالي الإفراج عن تثبيط لهم (أي زيادة أرباح) على استجابة مشروطة توليد نوى عميقة. وقد تم على نطاق واسع تشوهات في اقتناء وتوقيت تكييف العين وميض في الدراسات الفصام (13-17). على الرغم من وأفادت الدراسات تأخير تكييف العين طرفة مع أحجام عينة صغيرة من مرضى الفصام لا توجد فروق في نسبة الردود مشروطة (15) أو تيسير (16، 17)، دراسة حديثة في مختبرنا (بيانات غير منشورة المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون.) وجدت تكييف ضعف في عينة كبيرة من المرضى بالفصام (N = 62)، تكرار الدراسات السابقة للتكييف العين وميض في انفصام الشخصية (13، 14). الأهم من ذلك، لا يظهر المتكررة العين طرفة التدريب تكييف عبر جلسات متعددة مستقلة إلى حد كبير تحسين تكييف العين وميض في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية، مشيرا إلى الطبيعة الحرارية للعجز التعلم بوساطة المخيخ في الفوضى. يشير بحث سابق أدوار محددة لسيكريتين ومستقبلاته في تثبيط الخلايا العصبية للدماغ (10). أدى هذا الاكتشاف مثير للاهتمام، جنبا إلى جنب مع معرفة واسعة من الآليات الأساسية للدماغ تكييف العين وميض، إلى التنبؤ المهم أن الإدارة سيكريتين سيزيد الفعل المكيفة العين طرفة، الذي من شأنه أن يكون أظهر بشكل واضح في السكان مثل مرضى الفصام، ومنهم عيان عميقة وقد تم الإبلاغ عن حالات العجز تكييف وميض. في هذه الدراسة، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، وأشار بين المواضيع-تصميم هذه الإدارة تحت الجلد من سيكريتين زيادة كبيرة تكييف العين وميض في الأفراد تشخيص الفصام.
MethodSection: قسم sectionNext السابق
المشاركين
تم تجنيد خمسة وعشرين الأفراد الذين اجتمعوا معايير الفصام باستخدام المقابلة السريرية المنظمة لDSM-IV (29). وقدم المشاركون موافقة خطية مستنيرة وإجراءات الدراسة المنجزة. وبما أن هذه دراسة الآلية بحتة، ولم تقييم آثار سيكريتين على وضع عصبي وأعراض. متلازمة الإيجابية والسلبية مقياس (PANSS [30]) كانت تستخدم لتقييم شدة الأعراض في الأساس. تم تجنيدهم من 12 موضوعات أخرى ولكن لم يدرس، منذ فشل هذه الموضوعات واحد على الأقل اختبار فحص (على سبيل المثال، البول شاشة المخدرات) أو التقييمات المعالجة الأساسية تكتمل إلا. في حالة واحدة، واحدة موضوع الذي تم تعيينه بشكل عشوائي لإدارة سيكريتين أظهر ارتفاعات كبيرة في ضغط الدم بعد الحقن تحت الجلد. تم رصد هذا الموضوع حتى عاد ضغط الدم إلى مستويات سابق للحقن، التي وقعت في اليوم نفسه، وأكمل المشاركة في الدراسة. تم توزيعهم عشوائيا لتلقي إما سيكريتين (N = 15) أو وهمي المالحة (N = 10) تحت الجلد في تصميم مزدوجة التعمية. بعد أن تم اختبار جميع المواد الدراسية وكان كميا تكييف العين وميض، ورفع المكفوفين وتم تشكيل مجموعتين المقارنة (سيكريتين مقابل المالحة) من خلال yoking أزواج من الموضوعات على أساس الأداء أثناء سوى المعالجة الأساسية تسجيل الدورة تكييف العين وميض. هذا الإجراء، وتستخدم عادة في غير البشر التجارب الدوائية الحيوان، يضمن أن مجموعات المقارنة تعادل على المتغير التابع الأساسي قبل بدء العلاج. وقد أخضع الموضوعات التي تقع 10 نقطة مئوية على المتغير التابع الابتدائي، الذي كان نسبة الفعل المكيفة العين طرفة. وهكذا، قدمت بيانات من 20 شخصا إلى التحليلات الإحصائية. وكانت هذه الموضوعات طبيا العيادات الخارجية مستقر التي لم تتغير لمدة 4 أسابيع على الأقل قبل وأثناء الدراسة الأدوية الموصوفة. ومن بين هذه المواضيع، مرت جميع الشاشات السموم البول لتعاطي المخدرات غير المشروعة. ويقدم الجدول 1 السريرية والديموغرافية والبيانات الدواء لكلا الفريقين العلاج. تشي مربع وحدودي (ر الاختبار) وقد أظهر تحليل النتائج أن المجموعتين لم تختلف إحصائيا على أي من هذه المتغيرات، مع استثناء من الأدوية المضادة للاكتئاب، والتي كانت أكثر انتشارا في المجموعة سيكريتين. ومع ذلك، فإن استخدام مضادات الاكتئاب لا يتماشى مع الأداء تكييف العين وميض في الأساس (ص = -0.06، DF = 20، ص = 0.80). في المتوسط، والموضوعات قد تم قبل تتعرض لتكييف العين وميض 1.7 مرة (SD = 2.1؛ مجموعة = 0-7). في المجموعة سيكريتين، ستة من أصل 10 موضوعات قد المعرضة قبل مقارنة مع خمسة من أصل 10 مواضيع في المجموعة الثانية. وقال إن عددا من الدورات السابقة تكييف العين وميض لا تختلف بين المجموعات (ر = 0.63، DF = 18، ص = 0.54) أو تتطابق مع متوسط النسبة المئوية للاستجابات مشروطة العين وميض في الأساس المعالجة (ص = 0.25، DF = 20 ، ع = 0.46). وعلاوة على ذلك، والموضوعات التي كانت قبل تتعرض لتكييف العين وميض (N = 11) وأولئك الذين لم (N = 9) لم تختلف على خط الأساس المعالجة يعني النسب المئوية للإجابات العين طرفة مشروطة (ر = 1.06، DF = 18، ص = 0.31). جنبا إلى جنب مع تقريرنا نشرت (13) والأخيرة لدينا كبيرة غير منشورة الدراسة (البيانات المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون)، وكلاهما أبدى عميقة العجز تكييف العين وميض في مرضى الفصام مستقر على نحو مماثل بالنسبة إلى العمر المتطابقة مقارنة nonpsychiatric الموضوعات، هذه التحاليل تبين طبيعة صهر هذا العجز التعلم بوساطة المخيخ بين الأفراد المصابين بالفصام. وكانت معايير الاستبعاد 1) المتزامنة DSM-IV الاعتلال المشترك مع أي الإدمان وباستثناء النيكوتين. 2) شاشة المخدرات البول إيجابي بالنسبة للمواد الخاضعة للرقابة؛ 3) التفكير في الانتحار نشطة؛ 4) وظائف الكبد غير طبيعية (اسبارتاتي ناقلة أو ناقلة ألانين> 2.5 أضعاف الحد الأعلى لل> 1.5 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي أو البيليروبين من المعتاد)؛ 5) وظيفة الكلى غير طبيعية (الدم واليوريا والنيتروجين أو الكرياتينين> 1.5 أضعاف الحد الأعلى للطبيعي)؛ 6) وظيفة نخاع العظم الشاذ (خلايا الدم البيضاء العد <4 × 103 / مم 3، الصفائح الدموية <100 × 103 / مم 3، والهيموغلوبين <10 غ / دل)؛ 7) تاريخ من الحساسية تجاه أي من مكونات الدراسة المخدرات؛ 8) مرض عضوي هامة سريريا، بما في ذلك القلب والأوعية الدموية، الكبد، الرئة، عصبية، أو أمراض الكلى أو حالة طبية أخرى. و9) الحمل، الرضاعة الطبيعية، أو رفض استخدام المراقبة الكافية الولادة.