منتدى أطفال الخليج ذوي الاحتياجات الخاصة

منتدى أطفال الخليج ذوي الاحتياجات الخاصة (http://www.gulfkids.com/vb/index.php)
-   التوحُّد والمشاكل السلوكيـَّـة لدى الأطفال (http://www.gulfkids.com/vb/forumdisplay.php?f=5)
-   -   أمراض المناعة الذاتية الأمهات، أمراض الربو والحساسية، والطفولة اضطرابات طيف التوحد (http://www.gulfkids.com/vb/showthread.php?t=16732)

رافت ابراهيم 01-03-2016 06:13 PM

أمراض المناعة الذاتية الأمهات، أمراض الربو والحساسية، والطفولة اضطرابات طيف التوحد
 
http://archpedi.jamanetwork.com/arti...ticleid=485932

.

الهدف لتحقيق الارتباط بين التشخيصات الموثقة طبيب أمراض المناعة الذاتية الأمهات، والحساسية، والربو في وقت قريب من الحمل والتشخيص لاحقة من مرض التوحد لدى الأطفال.

تصميم دراسة الحالات والشواهد متداخلة ضمن لفيف من مواليد الفترة ما بين يناير 1995 و يونيو 1999.

تحديد ولاية كاليفورنيا الشمالية كايزر برنامج الرعاية الطبية.

وكان المشاركون حالات (ن = 420) الأطفال مع 1 على الأقل تشخيص اضطرابات طيف التوحد (ASD) المسجلة في كايزر العيادات الخارجية قواعد البيانات السريرية. وكانت الضوابط (ن = 2100) الأطفال دون تشخيص ASD الذي تردد كانت مطابقة لحالات على أساس الجنس، سنة الميلاد، ومستشفى الولادة.

وتمت مقارنة قياسات النتائج الرئيسية ترددات من الاضطرابات المناعية الأمهات بين الحالات والضوابط مع الإحصائية χ2، وقدرت المخاطر النسبية التي كتبها نسب الأرجحية الخام وتعديلها وفترات الثقة 95٪ باستخدام الانحدار اللوجستي.

نتائج شمل مجتمع الدراسة النهائية 407 حالات والضوابط 2095. كان هناك نسبة مماثلة من القضية ومراقبة الأمهات تشخيص أي مرض المناعة الذاتية في نفس الفترة من العام 4 المحيطة الحمل (10.3٪ مقابل 8.2٪، P = 0.15). بعد الاخذ في الاعتبار عوامل الأمهات، فقط 1 حالة المناعة الذاتية، والصدفية، كان مرتبطا بشكل كبير مع أي إس دي إس (نسبة الأرجحية المعدلة، 2.7؛ فاصل الثقة 95٪، 1،3-5،8). ولوحظ وجود أكثر من 2 أضعاف مخاطر مرتفعة من ASD لعلاج الربو والحساسية التشخيصات الأمهات المسجلة خلال الثلاثة أشهر الثانية من الحمل.

استنتاجات هذه النتائج تشير إلى أن اضطرابات المناعة الذاتية الأمهات موجودة في النساء حول فترة الحمل من غير المرجح أن تسهم بشكل كبير لمخاطر مرض التوحد. وعلاوة على ذلك هناك حاجة إلى إجراء تحقيقات سببياتي لتأكيد هذه النتائج ويجب أن تتضمن وثائق موضوعية من التشخيصات والنظر في مجموعة أكبر من الشروط المرتبطة بالمناعة الأمهات، بما في ذلك الربو والحساسية.

التوحد هو اضطراب النمو العصبي تتميز الأنماط الاجتماعية والاتصالات العاهات والمقيدة والنمطية للbehavior.1 خلافا للمعتقدات في وقت مبكر أن التوحد ناتج عن التفاعلات السلبية بين الوالدين والطفل (2)، قد أصبحت مقبولة على نطاق واسع أن نمو الدماغ الشاذة في فترة ما قبل الولادة أو بعد الولادة المبكرة فترة ترتكز التوحد المرضية. وتشير بيانات من دراسات التوأم والأسرة عنصر وراثي قوي في مسببات autism3 بمشاركة عدة ملاحظات loci.4 الجينات من تقارير حالة وسلسلة قضية صغيرة توفر بعض الأدلة على دور خاص بأسباب الأمراض المحتملة على حد سواء قبل الولادة والعوامل البيئية ما بعد الولادة المبكرة، التفاعل ويفترض مع factors.5 الجيني قد تحول الاتجاه الزمني الكبير في انتشار مرض التوحد ذكرت في أماكن مختلفة التركيز من البحوث لتشمل استكشاف عوامل الخطر nongenetic وتقييم التفاعلات الجينات والبيئة.

تم الإبلاغ عن مجموعة متنوعة من اضطرابات الجهاز المناعي لتكون موجودة في الأفراد الذين يعانون من التوحد، 4،6- 12 على الرغم من أن النتائج لا تزال unreplicated إلى حد كبير. وقدم التقرير حالة بمال وآخرون al13 التي وصفت الأطفال المصابين بالتوحد لديهم تاريخ عائلي قوي من اضطرابات المناعة الذاتية الاقتراح الأول الذي المناعة الذاتية قد تكون مهمة etiologically في التوحد. ومنذ ذلك الحين، وقد وجدت بعض الدراسات من الأفراد التوحديين زيادة وتيرة الأجسام المضادة production6،14- 19 والجينات المتورطة في المناعة الذاتية disorders.20- 24 نتائج من 2 تشير الدراسات الوبائية التي أجريت مؤخرا أيضا أن لديهم تاريخ عائلي من أمراض المناعة الذاتية أكثر شيوعا بين الأطفال الذين يعانون من التوحد من children.25،26 صحية التحكم في كلتا الدراستين، أقارب من الدرجة الأولى، وخاصة الأمهات، وتؤثر في معظم الأحيان. ومع ذلك، ويعوق تفسير هذه النتائج عن طريق القيود في تصميم الدراسة، بما في ذلك أحجام عينة صغيرة والاعتماد على التاريخ أمراض المناعة الذاتية المبلغ عنها ذاتيا.

والهدف من هذه الدراسة هو دراسة العلاقة بين تاريخ من أمراض المناعة الذاتية الأمهات، والحساسية، والربو في وقت قريب من الحمل والتشخيص لاحقة من اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) في الأطفال. نحن نفترض أن الاستجابة المناعية الأمهات خلال فترة الحمل، إذا ما قيست التشخيصات الموثقة طبيب أمراض المناعة الذاتية أو الحساسية، قد تؤثر على نمو مخ الجنين، والمساهمة في التوحد في بعض الأفراد عرضة وراثيا.
طرق
الملخص | طرق | النتائج | COMMENT | الاستنتاجات | معلومات المادة | المراجع

أجرينا دراسة حالة للسيطرة متداخلة ضمن فوج من جميع الرضع الذين يولدون أحياء في منشأة كايزر برنامج الرعاية الطبية الدائمة (KPMCP) بين يناير 1995 ويونيو 1999 والذين بقوا أعضاء الخطة الصحية لمدة 2 سنوات على الأقل بعد الولادة. وKPMCP هي منظمة الرعاية الصحية المتكاملة الكبيرة التي تقدم الرعاية لأكثر من 3 مليون من سكان شمال ولاية كاليفورنيا، وهو ما يمثل حوالي 30٪ من السكان المؤمن في المنطقة.
حالة ثبوت

جميع الأطفال مع لا يقل عن 1 التشخيص من ASD، بما في ذلك مرض التوحد (التصنيف الدولي للأمراض، التنقيح التاسع، تعديل السريرية [ICD-9-CM] متاحة 299.0) واضطراب اسبرجر أو اضطراب النمو المتفشي لا ينص على خلاف ذلك (ICD-9-CM كود 299.8)، حددت عن طريق المسح الضوئي إلكترونيا قواعد البيانات السريرية KPMCP، والتي تحتوي على جميع التشخيصات التي قدمت في زيارة للعيادات الخارجية التي وقعت في مرافق الخطة والموافقة عليها خارج مرافق وسجلت بين يناير 1995 ونوفمبر 2002. من سكان القاسم من 88 163 طفلا ولدوا في مرافق كايزر الذين بقوا في الخطة الصحية لمدة 2 سنوات على الأقل بعد الولادة، حددنا 420 طفل تتراوح أعمارهم بين 3 و 7 سنوات من العمر مع تشخيص ASD.









اخترنا عشوائيا 5 الضوابط في حالة من فوج المواليد دون تشخيص ASD. لم يتم إجراء أي استثناءات أخرى. وكانت الضوابط (ن = 2100) تردد تتناسب مع الحالات على أساس الجنس، سنة الميلاد، ومستشفى الولادة.
SIBSHIPS

لضمان استقلال الملاحظات فيما يتعلق بخصائص الأم، أدرجنا كل امرأة مرة واحدة فقط في ملف التحليل النهائي. وبالنسبة للنساء الذين لديهم 2 الأطفال المشمولين في مجموعة الدراسة الأصلية (أمهات 13 حالة، 5 الأمهات السيطرة)، ونحن عينة عشوائية 1 طفل لكل امرأة للإدراج.

حددنا جميع الأشقاء في كل من حالة ومراقبة الأطفال الذين ولدوا في منشأة KPMCP بين عامي 1990 و 1999. لتقييم فرضية أن المسببات الجينية قد تكون أكثر احتمالا في الأسر التي لديها أكثر من 1 طفل مصاب ASD، قسمنا sibships الدراسة إلى 3 فئات على النحو التالي: تتأثر (أي الأطفال المتضررين ASD في sibship)، البسيط (1 الأطفال المتضررين ASD [القضية أو الأخ أو الأخت من السيطرة] في sibship)، ومتعدد (أكثر من 1 طفل مصاب ASD في sibship). وقد تم تحديد Sibships كما ولادة للأم، دون النظر إلى الأبوة.
الأمهات التشخيصات

أمراض المناعة الذاتية الأمهات (ن = 44)، وقد تم تحديد الربو، والحساسية تشخيص في الزيارات للمرضى الداخليين والخارجيين في الفترة من 2 السنوات السابقة تسليم الى 2 سنوات بعد الولادة من المرضى الداخليين والخارجيين قواعد البيانات (رموز ICD-9-CM المتاحة من الكتاب؛) . أدرجت 2 سنة بعد الولادة في إطار التعرض بسبب زيادة في معدل ظهور في النفاس العديد disorders.27 الذاتية
المتغيرات

تم الحصول على معلومات على عدة خصائص الأمهات (العمر عند الولادة، العرق / الإثنية، والتحصيل العلمي) والخصائص الرضع (الجنس والتعددية [أي المفرد أو متعددة]) من الخطة الصحية وقواعد البيانات الإحصاءات الحيوية. وتم الحصول على معلومات مفصلة عن الوصفات الطبية المتوافرة في الصيدليات KPMCP لتحديد الأدوية الموصوفة بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان خلال 12 شهرا قبل التسليم بين النساء مع أمراض المناعة الذاتية، والربو، والحساسية الظروف مقارنة مع النساء دون هذه الشروط. صنفت النساء مثل استخدام الأدوية إذا تم الاستغناء الوصفات لأي من أصناف الأدوية العلاجية المدرجة في الجدول 1 أو عدم استخدام الأدوية إذا أعطيت أيا من الأدوية.
الجدول 1. فئات المخدرات العلاجية التي يصفها بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان بين النساء وأمراض المناعة الذاتية، والربو، أو حساسية في 12 شهور قبل التسليم
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)
تحاليل احصائية

وتمت مقارنة الترددات من الاضطرابات المناعية مع الإحصائية χ2 للشروط التي وقعت في أمهات 5 حالات على الأقل و 5 الضوابط. تم استخدام اختبار χ2 للاتجاه مع ترجيح الوحدوي لاختبار آثار الجرعة الجينية عبر تتأثر، البسيط، ومتعدد قدرت sibships.28 المخاطر النسبية التي كتبها الخام وتعديل نسب الأرجحية (نسب الأرجحية) وفواصل الثقة 95٪ (CIS) باستخدام الانحدار اللوجستي . تم تقييم دلالة إحصائية دون تصحيح للمقارنات متعددة، لأننا سعى إلى التعرف على جميع الجمعيات المحتملة بين الظروف قيد الدراسة والتوحد. تحليلات حسب الفترة النساء مقارنة مع التشخيص في فترة معينة مع النساء مع عدم وجود التشخيص في فترة 4 سنوات كاملة (تاريخ التسليم ± 2 سنة). وقد تم تحديد فترات كتاريخ (التشخيص في 2 سنوات قبل التسليم)، الثلث الأول، الفصل الثاني، الفصل الثالث، وما بعد الولادة (التشخيص فقط في 2 سنة بعد الولادة). وأدرجت الأمهات والرضع الخصائص المرتبطة بكل من الحالة مرض الأمهات والرضع الحالة حالة (عمر الأم، سباق الأمهات / العرق، تعليم الأمهات والتعددية) كمتغيرات في التحليلات متعدد المتغيرات. وتمت الموافقة على جميع الإجراءات الدراسة من قبل مجلس المراجعة المؤسسية للKPMCP واللجنة ولاية كاليفورنيا لحماية الموضوعات البشرية.
النتائج
الملخص | طرق | النتائج | COMMENT | الاستنتاجات | معلومات المادة | المراجع

يتم إعطاء خصائص الحالات 407 و 2095 ضوابط في مجتمع الدراسة النهائي في الجدول رقم 2. ونظرا لمطابقة التردد على أساس الجنس، وكانت 82٪ من كل من القضية ومراقبة الأطفال الذكور. وكان تردد الولادات المتعددة بين الحالات أكثر من ضعف ذلك بين الضوابط. وكان متوسط ​​العمر عند الولادة العالي للأمهات حالة مقارنة مع الأمهات السيطرة، وكانت نسبة أكبر من الأمهات حالة البيضاء، وكان أكثر من التعليم الثانوي. كان طول العضوية في KPMCP، في المتوسط، 5 أشهر أطول لحالات من الضوابط. وكان توزيع الترددات من العام الولادة ومستشفى الولادة مشابهة لحالات والضوابط (لا تظهر البيانات).










ونظرا لتواتر الذاتية الأمهات، والربو، وأمراض الحساسية تشخيص أي وقت في فترة 4 سنوات في الجدول 3. كان هناك نسبة مماثلة من القضية ومراقبة الأمهات تشخيص أي مرض المناعة الذاتية في هذه الفترة (10.3٪ مقابل 8.2٪ ، P = 0.15). وقعت الظروف الذاتية محددة مع التردد المنخفض في هذه الفئة من السكان. ولم يبلغ عن والظروف فقط 2 بتواتر أكبر بين أمهات الأطفال المصابين ASD-مقارنة مع الضوابط: الصدفية (2.7٪ مقابل 1.0٪، P = 0.003) وداء السكري من النوع 1 السكري (1.2٪ مقابل 0.4٪، P = 0.04). بعد الاخذ في الاعتبار عوامل الأمهات، وظل الصدفية فقط ترتبط بشكل كبير مع ASD (تعديل، أو 2.7؛ 95٪ CI، 1،3-5،8) (جدول 4). عندما قمنا بتمديد الفترة لتشمل أيضا الظروف سجلت قبل أو بعد فترة 4 سنوات المحيطة التسليم، وجدنا تردد الكلي أعلى بكثير من أمراض المناعة الذاتية الأمهات لكلتا الحالتين والضوابط، على الرغم من اختلاف الحالات والشواهد لم يتغير (17.7٪ مقابل 14.3٪، تعديل OR، 1.2، 95٪ CI، 0،9-1،6).
الجدول 3. تردد من أمراض المناعة الذاتية، والربو، والحساسية تشخيص في وقت الحمل في أمهات الأطفال المصابين بالتوحد ومراقبة الأطفال *
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)
الجدول 4. خلاف النسب (نسب الأرجحية) و 95٪ فترات الثقة (CIS) للأمراض التوحد المرتبطة الأم المناعة الذاتية، والربو، والحساسية
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)

وكانت الأمراض الربو والحساسية أكثر شيوعا نسبيا في كل حالة ومراقبة الأمهات، وورد بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان لأمهات الأطفال المصابين (الجدول 3). بعد الاخذ في الاعتبار عوامل الأمهات والربو والتهاب الأنف التحسسي لا تزال مرتبطة بشكل كبير مع مرض التوحد (جدول 4).

لتقييم تأثير على ارتباط مع أي إس دي إس توقيت التشخيص المتعلقة الأمهات إلى مرحلة الحمل، ونحن خام محسوبة ونسب الأرجحية المعدلة المرتبطة تشخيص المرض الأمهات المسجلة قبل وأثناء وبعد الحمل. بعد الاخذ في الاعتبار عوامل الأمهات، لم يتم العثور على رابطة لتشخيص المناعة الذاتية التي سجلت خلال أي من فترات قيد النظر (الجدول 5). وقد لوحظت خلاف نسب أعلى من 2.0 لتشخيص الربو المسجلة خلال الثلث الأول والثاني من الحمل وتشخيص الحساسية التي سجلت خلال الأشهر الثلاثة الثانية من الحمل (جدول رقم 5). بعد التعديل لاستخدام الادوية الأمهات، وتقديرات نقطة الموهن متواضعة فقط للربو الأمهات (OR، 1.9، 95٪ CI، 1،0-3،7) أو الحساسية (OR، 2.3، 95٪ CI، 1،1-4،8) ذكرت في الفصل الثاني من حمل. لم يلاحظ أي تأثير مستقل عن استخدام الدواء.
الجدول 5. المعدل خلاف النسب (نسب الأرجحية) و 95٪ فترات الثقة (CIS) للأمراض التوحد المرتبطة الأم المناعة الذاتية، والربو، والحساسية من قبل فترة من التشخيص
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)

تواتر الأمراض الأمهات المناعة الذاتية، والربو، والحساسية تشخيص أي وقت في فترة 4 سنوات بين تتأثر، البسيط، وأيضا تقييم sibships متعدد. تواتر المرض الأمهات بشكل ملحوظ مع زيادة أعداد الأطفال المصابين ASD في sibship للربو (χ2trend = 8.36، P = 0.004) والحساسية (χ2trend = 7.51، P = 0.006) ولكن ليس لأمراض المناعة الذاتية (χ2trend = 0.99، P = 0.3) (الشكل). وقد لوحظت علاقات مماثلة لمجموعة فرعية من الأطفال الدراسة (ن = 1262) الذي جاء من sibships لا يقل عن 2 الأطفال (الشكل).
الشكل.

تواتر المرض الأمهات بين جميع sibships الدراسة (A) وsibships مع 2 أو أكثر من الأطفال (B). قيم P هي من اختبار χ2 للالاتجاه. ASD يشير إلى اضطراب طيف التوحد.
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الشكل | تحميل الشرائح (.PPT)
التعليق
الملخص | طرق | النتائج | COMMENT | الاستنتاجات | معلومات المادة | المراجع

وعلى النقيض من التقارير المنشورة من المرضى اختاروها بأنفسهم دون التحقق من التقارير الذاتي الأمهات من الظروف الذاتية و 25 لم نجد جمعية الشاملة بين مخاطر مرض التوحد وأمراض المناعة الذاتية الأمهات موثقة في السجلات الطبية للمرضى في KPMCP. بين 44 الظروف الذاتية محددة تقييمها، الصدفية فقط (اضطراب جلدي بوساطة المناعة المزمن) وقع أكثر تواترا بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد مقارنة مع أمهات الأطفال السيطرة بعد تعديل المتغيرات. شرطين بوساطة المناعية الأخرى، الربو والحساسية، وبشكل ملحوظ في كثير من الأحيان وذكرت لأمهات الأطفال المصابين ASD-مقارنة مع الضوابط. وتعزز هذه النتائج من قبل مجتمع الدراسة كبير. استخدام جمعت بأثر رجعي، التشخيص الموثقة طبيب الذاتية الأمهات، والربو، وأمراض الحساسية. استخدام مجموعة المقارنة الداخلية يقابل بشكل ملائم. والقدرة على دراسة المخاطر لفترات محددة خلال فترة الحمل وضبط تحليلات لعدة متغيرات هامة.

حتى تكرارها في مجتمع الدراسة كبير آخر، ينبغي تفسير النتائج التي توصلنا إليها بحذر لأن جود صلة حقيقية مع أمراض المناعة الذاتية يمكن الاستهانة بها. وكانت الترددات أمراض المناعة الذاتية محددة في مجتمع الدراسة لدينا، بشكل عام، على غرار ذكرت سابقا السكان انتشار estimates.29 ومع ذلك، فإن الاعتماد على الظروف الذاتية تشخيصها في فترة 4 سنوات المحيطة الحمل قد حددت فقط "غيض من فيض" لأن حدوث أمراض المناعة الذاتية زيادات طوال life.30 الكبار وهؤلاء النساء السن وخطر لاضطرابات المناعة الذاتية الزيادات، فمن الممكن أن استمرار التحقيق سوف تكشف عن وجود اختلاف الحالات والشواهد التي كنا قادرين على كشف وحتى في لدينا عدد كبير من السكان. وبالإضافة إلى ذلك، فإن النساء الذين كانوا أعراض أو من ذوي الخبرة أعراض خفيفة فقط خلال فترة الدراسة ربما لم تتح أوضاعهم تشخيص. قد تكون هناك حاجة التقييمات باستخدام علامات بيولوجية من وظائف جهاز المناعة للتعرف على هذه المجموعة أكبر من النساء مع الظروف تحت الإكلينيكي في المقام الأول.

قد يكون نتج عن الأساليب المستخدمة لتحديد حالة ومراقبة المرضى في بعض الخطأ في التصنيف. وقد تم اختيار المرضى حالة ASD على أساس التشخيص المسجلة في السجلات الطبية، دون التحقق من صحة من قبل التقييم السريري موحدة، ونحن غير قادرين على تقييم المخاطر ضمن ASD مجموعات فرعية المظهرية. وقد تم اختيار الضابطة عشوائيا من مجموعة من المرضى الذين لم تتح لها ASD تشخيص ويمكن أن تتضمن عدد قليل من الأطفال مع أي إس دي إس دون تشخيص. دراسة تجريبية أجرينا لعينة من 35 طفلا مع تشخيص ASD المسجلة في قواعد البيانات العيادات الخارجية KPMCP إلى أن سوء تصنيف الحالات من المرجح أن يكون الحد الأدنى. بعد بروتوكول تكييفها بشكل وثيق من برنامج مراقبة متروبوليتان أتلانتا إعاقات النمو، تحديد 31 خبراء الاستعراض من معلومات مفصلة عن التشخيص والخدمات المدرسية، والتاريخ السلوكي والتنموي، ونتائج التقييم السيكولوجي المستخرجة من جميع السجلات الصحية للأطفال والعقلية لهؤلاء الأطفال أن 54٪ كان لASD وفقا للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية، الطبعة الرابعة، ومعايير والباقي 46٪ وفقا لالانطباع السريري. إلى حد أن الخطأ في تصنيف الحالات أو ضوابط حدث في عينات لدينا، والارتباط الملاحظ بين الظروف المناعي للأم والتوحد قد نقلل من الحجم الحقيقي للمخاطر المرتبطة بهذه الشروط.

وقد تم تصميم دراستنا للحد من احتمال وجود تحيز بسبب الاختيار الذاتي للمرضى أو الاعتماد على استدعاء الأمهات، منذ اختيار ويتذكر التحيز قد يفسر النتائج ذكر سابقا من قبل البنك التجارى الدولى وآخرون al25 وتحليته وآخرون al.26 لتلك الدراسات، والتثبت وجود تاريخ عائلي من أمراض المناعة الذاتية واستنادا إلى تقارير من الآباء والأمهات الذين تطوعوا للمشاركة، دون التحقق من التشخيص عن طريق الفحص السريري أو مراجعة السجلات الطبية. في دراسة قام بها البنك التجارى الدولى وآخرون، كانت نسبة الأمهات القضية الذي أفاد تاريخ من اضطرابات المناعة الذاتية (16٪) كانت مشابهة لتقديراتنا من 18٪ من الحالات، ولكن وتيرة ذكرت بين الأمهات التحكم (2٪) أقل بكثير من تقديراتنا من 14٪ على أساس التشخيص المبلغ عنها الطبيب. في دراسة حديثة عن طريق تحلية وآخرون، وتواتر اضطرابات المناعة الذاتية كانت الأمهات ذكرت الذات العليا في أسر التوحد وانخفاض في الأسر التحكم مقارنة مع تقديراتنا، مما يوحي بأن أذكر التحيز قد يفسر الارتباط الملاحظ. وعلاوة على ذلك، لم يكن هناك تداخل في الظروف المحددة التي كانت مرتفعة في هذه الدراسات (قصور الغدة الدرقية أو الغدة الدرقية هاشيموتو، 26 الحمى الروماتيزمية و 26 و arthritis25 الروماتويد) وفي تحقيقنا (الصدفية). ويمكن أن يعزى التناقضات فيما يتعلق الظروف الذاتية الخاصة الخلافات المنهجية بين الدراسات ولكن قد تشير أيضا ترددات مختلفة من السكان من اضطرابات المناعة الذاتية. سوف تكون هناك حاجة دراسات إضافية مع أحجام كبيرة العينة، مجموعات المقارنة الصحيحة، والبيانات التي تم جمعها بشكل موضوعي على الحالة المرضية الأمهات لتحديد ما إذا كانت هناك صلة حقيقية بين التاريخ الأمهات من أي اضطرابات المناعة الذاتية، أو من اضطرابات المناعة الذاتية محددة، وASD.

اكتشافنا للجمعية الذين يعانون من الربو وأمراض الحساسية الأمهات لم، على حد علمنا، تم ذكر سابقا. إذا كان مدعوما من مزيد من الدراسة، ملاحظتنا أن هذه الظروف كانت مرتبطة بقوة أكبر مع التوحد في الأسر التي لديها أكثر من 1 المتضررة ASD الطفل قد يوحي بأن الجينات الكامنة الحالة الاستشرائية قد تكون أيضا ذات الصلة etiologically إلى التوحد. الملاحظة أن خطر التوحد كان أعلى بين النساء مع تشخيص الربو أو الحساسية التي سجلت خلال الثلث الثاني من الحمل قد يشير إلى أن شدة المرض أو المرض اشتعال قد تكون مرتبطة بقوة أكبر مع الظروف neuropathologic الجنين أو أن الفترة الحرجة للالتقلبات في حدوث النمو العصبي في midpregnancy. فمن الممكن أن الفترة التي سجلت التشخيصات الأمهات قد لا تعكس الفترة التي شهدت الأعراض، وعلى الرغم منذ أكثر من 80٪ من النساء حصلن على رعاية طبية منتظمة خلال كل فترة والتشخيصات التي سجلت خلال فترات محددة يمكن أن تعكس بشكل جيد عندما الأعراض يبدو. بسبب تشابه الأعراض، فمن الممكن أيضا أن التهابات الجهاز التنفسي الأمهات وتشخص خطأ على أنها ردود فعل الجلد التأتبي. وقد اقترح studies32،33 عديدة وجود علاقة بين التعرض للإصابة فترة ما حول الولادة ومخاطر مرض التوحد.

على الرغم من أننا لا نجد علاقة قوية بين مرض التوحد والخلل المناعي للأم، وهو صلة خاص بأسباب الأمراض غير المعقول بيولوجيا في سياق الفهم العلمي الراهن من الآليات الممكنة. الآليات ذات الصلة لتشمل النظر في القابلية الوراثية المشتركة لكلا المرضين المناعية وautism22،32،34 أو نقل السلبي من الأجسام المضادة لالأنسجة العصبية. والسيناريو الأكثر ترجيحا هو تأثير مباشر على نمو مخ الجنين عن طريق تغيير مستويات تعميم cytokines.35 هناك أدلة قوية على أن خلوى التهابات انترلوكين 6 (IL-6) يمكن أن تعبر المشيمة و 36 و ديسريغولاتيون من IL-6 تورطت في في أمراض الجهاز العصبي disturbances.37 تشير البيانات الحديثة أن خلايا T والسيتوكينات proinflammatory، بما في ذلك IL-6، أهمية كبيرة في الفيزيولوجيا المرضية لpsoriasis.38- 40 بين النساء الحوامل يعانون من الصدفية، وهذا الارتفاع من مستوى IL-6 من شأنه أن يؤدي على نحو مماثل في مستويات أعلى من IL-6 في الدموية للجنين.







حساسية الأنف مشكلة متكررة خلال pregnancy41 التي قد تكون ويرجع ذلك جزئيا إلى التحول من TH1 إلى السيتوكينات TH2 خلال فترة الحمل بحيث يتم مستويات مرتفعة من السيتوكينات التنظيمية والسيتوكينات proinflammatory وعادة ما تكون يرتبط reduced.42 الحساسية مع لمحة TH2 خلوى. وعلاوة على ذلك، خلال حلقة الحساسية الحادة أو تفاقم الربو، يتم تحرير الهستامين عن طريق تحبب الخلايا البدينة، التي تعزز إنتاج IL-1 التي يسببها من IL-6 التي كتبها monocytes.43 في الأفراد المصابين بمرض مزمن أو حساسية الربو التحسسي، IL-6 ديها تورطت في التهاب المرتبطة إعادة مجرى الهواء، 43،44 وIL-6 مرارا وجدت لتكون مرتفعة في سوائل وأنسجة الأشخاص الذين يعانون من الربو البيولوجية. في النساء مع الاستجابة المناعية dysregulated، تشير الدلائل إلى إمكانية إنتاج السيتوكينات تغير نحو النمط الظاهري التهابات خلال pregnancy.45 هذا يمكن أن يؤدي إلى نقل العديد من العوامل إلى الجنين أثناء الفترات الحرجة من الحمل. ومن الممكن أيضا أن الاستجابة المناعية للطفل، وبدلا من أن الأم، قد يكون العامل الرئيسي في الشذوذ في مرض التوحد، مما يؤدي بشكل ثانوي لديسريغولاتيون الدماغ. وأخيرا، وأمراض التوحد والمناعية قد تقاسمت عوامل الخطر البيئية. التشابه في increases46- الزمنية التي تلاحظ في 52 و 58 patterns53- الديموغرافية بين مرض التوحد وبعض الظروف المناعية تشير إلى أن استكشاف العوامل البيئية قد تكون مفيدة etiologically.
الاستنتاجات
الملخص | طرق | النتائج | COMMENT | الاستنتاجات | معلومات المادة | المراجع

هذه النتائج من كبير، والسكان المعاصر أعضاء كايزر نظام متكامل للرعاية الصحية تشير إلى أن اضطرابات المناعة الذاتية الأمهات موجودة في النساء حول فترة الحمل من غير المرجح أن تكون من أكبر المساهمين في تطوير مرض التوحد لدى الأطفال وأن التحقيقات سببياتي المزيد وينبغي أن تشمل ليس فقط وثائق موضوعية من التشخيصات ولكن النظر أيضا مجموعة أكبر من الشروط المرتبطة بالمناعة في الأم التي تشمل الربو والحساسية. وهناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات في عدد كبير من السكان لكشف العلاقات بين التوحد ومعقدة وأدوار التفاعل من العوامل الوراثية والتأثيرات البيئية، والحالة المناعية الأجنة والأطفال الصغار وأمهاتهم.

رافت ابراهيم 01-03-2016 07:21 PM

التعبير المظهري من اضطراب التوحد الذاتية (AAD): مجموعة فرعية رئيسية من مرض التوحد

https://www.aacp.com/Pages.asp?AID=7...09&page=C&UID=









خلفية: التوحد يسبب مشاكل عصبية تعجيزية في الأطفال أن تستمر مدى الحياة. وكاتب هذا المقال افترض سابقا أن مرض التوحد قد يكون ناجما عن المناعة الذاتية إلى الدماغ، وربما سببها عدوى فيروسية. هذا المقال هو ملخص النتائج المخبرية حتى الآن بالإضافة إلى البيانات الجديدة دعما لإمراض المناعة الذاتية لمرض التوحد.

الطريقة: تم تحليل علامات المناعة الذاتية في مصل الأطفال المصابين بالتوحد وطبيعي، ولكن تم أيضا تحليل السائل النخاعي (CSF) من بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد. وشملت الإجراءات المختبرية انزيم مرتبط المناعي فحص والبروتين immunoblotting الفحص.

وقد تجلى المناعة الذاتية عن وجود الأجسام المضادة في الدماغ، الأمصال الفيروسية غير طبيعي والدماغ والأجسام المضادة الفيروسية في السائل النخاعي، وجود علاقة إيجابية بين الأجسام المضادة الدماغ والأمصال الفيروسية، ومستويات مرتفعة من السيتوكينات proinflammatory والكواشف المرحلة الحادة، وردا إيجابيا على العلاج المناعي: النتائج . يضمر الكثير من الأطفال الذين يعانون من التوحد المايلين الدماغ الأجسام المضادة البروتين الأساسي ومستويات مرتفعة من الأجسام المضادة لفيروس الحصبة والحصبة والنكاف والحصبة الألمانية (MMR) لقاح. الحصبة قد تكون مرتبطة etiologically إلى التوحد بسبب الحصبة والأجسام المضادة MMR (علامة الفيروسية) ارتباطا إيجابيا على الأجسام المضادة الدماغ (علامة المناعة الذاتية) ميزات -salient التي تميز أمراض المناعة الذاتية في مرض التوحد. أظهر الأطفال المصابين بالتوحد أيضا مستويات مرتفعة من المرحلة الحادة الكواشف-علامة على حدوث الالتهابات الجهازية.

الخلاصة: إن الأدلة العلمية غير موثوق به جدا لدينا فرضية المناعة الذاتية، مما يؤدي إلى التعرف على اضطراب التوحد الذاتية (AAD) كمجموعة فرعية رئيسية من مرض التوحد. AAD يمكن تحديدها من خلال الاختبارات المناعية لتحديد المشاكل المناعية قبل بالإدارة العلاج المناعي. مقدم البلاغ قد تقدم على neuroautoimmune المضاربة (NAI) نموذج لمرض التوحد، الذي المناعة الذاتية التي يسببها فيروس هي لاعب رئيسي. وهذه الأخيرة يجب أن تكون مستهدفة من العلاج المناعي لمساعدة الأطفال المصابين بالتوحد.

كلمات البحث: مرض التوحد والفيروسات والمناعة الذاتية، والتهابات الجهاز العصبي المركزي، العلاج المناعي واضطرابات النمو وحساسية المعادن، العصبية، المناعية







المقدمة

على الرغم من أن مرض التوحد وصفت لأول مرة من قبل الطبيب النفسي الأمريكي ليو كانر منذ أكثر من 60 عاما، والسبب وعلاج هذا الاضطراب الدماغ لا يزال تزال غير مفهومة تماما. الآن، لم يعد ينظر إلى التوحد كاضطراب التنموي بسيط بل ويعرف اضطراب البيولوجي من المسببات معقدة والتوحد heterogeneity.1-4 ليس من المسببات أو علم الأمراض ولكن من خلال وجود كوكبة من الخصائص السلوكية التي تصاحب دورة التنموي معين ، مع الأدلة من تأخر في النمو في غضون 3 سنوات الأولى من عمر الطفل. عادة، يتميز التوحد "العجز النوعي" في 4 فئات رئيسية هي: (1) العجز معدلات النمو و / أو الشخصية، (2) العجز الاستجابات للمثيرات الحسية، (3) عجز قدرات الكلام واللغة، والاتصالات، و (4) العجز من التفاعلات الاجتماعية و / أو آداب العلاقة مع الآخرين. على الرغم من أن يتم التشخيص من مرض التوحد خلال مرحلة الطفولة المبكرة، استمر اضطراب أن تستمر كذلك حتى سن البلوغ، لتصبح في نهاية المطاف neurodisability مدى الحياة. حتى قبل نحو 10 عاما، وكان لانتشار مرض التوحد في أمريكا 4-5 أطفال لكل 10،000 ولادة، ولكن زاد عدد حالات التوحد dramatically.5،6 المراكز الامريكية لمكافحة الامراض والوقاية منها ذكرت مؤخرا أن ما يصل إلى 1 في يتم تشخيص 125-150 الأطفال المصابين بالتوحد، وهي نسبة زادت 10 مرات على الأقل في السنوات ال 10 الماضية. التوحد يؤثر على الأولاد حوالي 4 مرات أكثر من الفتيات، مما يعني أن معدل انتشار ستكون أعلى بكثير في الذكور، وربما التوصل إلى نسبة 1 في 84 الفتيان. وعلاوة على ذلك، على الرغم من أن بيانات دقيقة شحيحة، وقد وصفت اتجاها مماثلا من ارتفاع حاد في معدلات اضطرابات طيف التوحد (ASD) في بلدان أخرى، على سبيل المثال، ما يقدر ب 200،000 طفل في كندا، 1-2٬000٬000 الأطفال في الهند، و1،5-3٬000٬000 الأطفال في الصين.

قد تورطت ما يقدر بنحو 10 أو أكثر من الجينات في ASD، 7 لكن ارتباطهم غير مباشر فقط، ويتم تحديد أي جين واحد على وجه التحديد لمرض التوحد. وبناء على هذه الاعتبارات الوبائية وغيرها، ونحن قد اقترح أن العوامل الوراثية أن تشكل سوى نسبة صغيرة (≤10٪) من حالات التوحد، في حين أن النسبة المتبقية، النسبة الأكبر (≥90٪) من الحالات سيكون متقطعا بسبب عوامل nongenetic 0.4 قد يتم الحصول على شكل متقطع من التعرض للعوامل البيئية مثل الفيروسات واللقاحات، أو السموم الكيميائية والعوامل الأخرى غير المعروفة. في هذه المقالة، ويلخص المؤلف البحوث المختبرية له حتى الآن، ويستعرض البيانات العلمية التي تضفي مصداقية على آلية المناعة الذاتية التي يسببها فيروس المرضية لمرض التوحد. المعرفة الناتجة عن البحث المناعة الذاتية لها أهمية سريرية مباشرة إلى الصحة العامة والانتعاش الأطفال الذين يعانون من التوحد. وبناء على ذلك، يقترح المؤلف أن المناعة الذاتية هو هدف مهم جدا لتطوير العلاجية لمرض التوحد، وتقدم نهجا جديدا إلى العلاج المناعي مع استخدام مناعة الطبيعية.
عرض نظرية جديدة: آلية المناعة الذاتية المرضية في مرض التوحد

التوحد هو اضطراب معقد جدا أن ربما قد تنتج عن خلل فى وظيفة neuroautoimmune (NAI) circuitry.1 قبل أكثر من 20 عاما، ونحن افترضنا أن العوامل البيئية مثل العدوى الفيروسية قد تسبب المناعة الذاتية إلى الدماغ والتفاعلات وبالتالي الفيروسية المناعة قد يؤدي إلى تغيرات مرضية في الدماغ من الأطفال الذين يعانون من autism.8-10 كما هو مبين أدناه، المناعة الذاتية الدماغ محددة يمكن أن تكون مسؤولة عن أمراض الأعصاب في مرض التوحد.

العوامل البيئية (فيروس) → خلل المناعة اللائحة → المناعة الذاتية إلى الدماغ → أمراض الأعصاب في التوحد

قبل عدة سنوات، ونحن افترضنا أن رد فعل الناجم عن فيروس المناعة الذاتية إلى الدماغ النامية، ولا سيما في تطوير المايلين غمد، قد يسبب تشوهات التشريحية الوصلات العصبية في أدمغة الأطفال مع autism.10 هذا حدث مهم جدا في البلدان النامية الدماغ بسبب سرعة انتقال العصبية دفعة تعتمد أساسا على خصائص الهيكلية للالعازلة غمد المايلين، وربط الألياف العصبية، وقطر محور عصبي. نحن افترض أن هجوما المناعة الناجم عن الفيروس قد يسبب "النكات" أو التغييرات الطفيفة في المايلين sheath.2،4،10 رد فعل المناعة الذاتية لتطوير المايلين غمد يمكن أن تؤدي في النهاية إلى ضعف مدى الحياة من وظائف المخ العليا، مثل الكلام، اللغة والتواصل والتفاعل الاجتماعي وكذلك أعراض عصبية أخرى التي يتم عرضها عادة من قبل الأطفال الذين يعانون من التوحد.

من خلال البحوث المختبرية واسعة النطاق، حددنا تشوهات معينة من الفيروسية، المناعة، وأمراض المناعة الذاتية، والعوامل العصبية لدى الأطفال المصابين بالتوحد. كما تجدر الإشارة إلى أن مرض التوحد يميل إلى إظهار تاريخ عائلي من أمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك التصلب المتعدد، والتهاب المفاصل الروماتويدي، وداء السكري من النوع 2 mellitus.11،12 وعلاوة على ذلك، لشرح دور المناعة الذاتية، وصفنا أولا neuroautoimmunity المضاربة (NAI ) نموذج من autism13 في المؤتمر الذي ترعاه جمعية التوحد الأمريكية.

وفقا لهذا النموذج NAI، يمكن لعدوى فيروسية (المستضدات الأجنبية) يثير رد فعل المناعة الذاتية من خلال تفعيل الخلايا العارضة للمستضد (الضامة أو الخلايا الجذعية) التي عبر انترلوكين 12 (IL-12) الاستقراء، من شأنها تفعيل الخلايا اللمفية تي. كما هو مبين في الشكل 1، والعدوى الفيروسية ويبدو أن عدوى الحصبة، وربما ينتج عن التعرض لمرض الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية (MMR) لقاح، ولكن يمكن أيضا أن يكون سلالة متحولة كامنة أو الحصبة.

سيتم تنشيط الخلايا الليمفاوية T عن طريق إنتاج الإنترفيرون γ (IFN-γ)، وسوف تغير نفاذية الخلية في حاجز الدم في الدماغ. وذلك لأن IFN-γ هو الوحيد المعروف، التي تحدث بشكل طبيعي الجزيء الذي يدفع التعبير عن مستضدات الصنف الأول MHC على حاجز الدم في الدماغ ليسبب نفاذية changes.14

بعد عبور حاجز الدم في الدماغ، يمكن للخلايا TH1 تعترف الأجسام المضادة antibrain (البروتين الأساسي لمكافحة المايلين [MBP]) التي سيتم إنتاجها من قبل الخلايا الليمفاوية B مستضد ذاتي MBP معبي ثم يعمم في الدماغ. ثم، نظرا لخصوصيتها لغمد المايلين، والأجسام المضادة لمكافحة MBP من قبل أنفسهم، أو عن طريق التفاعل مع الخلايا اللمفية تي مستضد معين، يمكن أن تسبب تلف الخلايا إلى الخلايا قليلة التغصن، وخلايا تجميع الميلين في الجهاز العصبي المركزي. ونتيجة لذلك، سوف تتغير وظيفة قليلة التغصن لإنتاج غمد المايلين غير طبيعي أثناء نمو المخ.

ان سلسلة كاملة من الأحداث التي أدت إلى استجابة neuroautoimmune مسؤولا عن في النمو العصبي على وجه الخصوص، من المرجح أن تتعطل وظيفة الدوائر العصبية أو المسارات العصبية غير طبيعي. منذ ألياف الخلايا العصبية محوار مياليني لديها توزيع إقليمية محددة في الدماغ، فإن النتيجة الإجمالية يؤدي إلى العصبية والسلوكية المظاهر التي هي سمة من التوحد / ASD.

بدلا من ذلك، في حالة عدم وجود الأجسام المضادة في الدماغ محددة للغاية (مكافحة م ب ب)، يمكن للخلايا TH1 تتفاعل مع الخلايا النجمية و / أو الخلايا الدبقية الصغيرة لانتاج neuroinflammation، التي من شأنها أن تؤدي إلى تلف الأنسجة غير محددة فقط. وهكذا، فإن التعبير المظهري من السلوكيات التوحد تكون نتيجة التغيرات التشريحية الدقيقة في غمد المايلين الدماغ.

واحدة من السمات البارزة لهذا النموذج هو شرط للحصول على درجة عالية من خصوصية الأجسام المضادة antibrain (مكافحة م ب ب)، مرشح مستضد ذاتي (ب ب)، واستهدفت oligodendrocytes.2-4 عادة، المايلين يسرع نبضات كهربائية 20-100 مرات أسرع من المحاور كمون الفعل. وعلاوة على ذلك، في الآونة الأخيرة تم العثور على خلايا دبقية قليلة التغصن السلائف (يجد OPCs) للحصول impulses.15،16 الكهربائية وتشير هذه النتيجة إلى أن المايلين أيضا يلعب دورا أكثر مباشرة في النبضات الكهربائية انتقال وظيفة تشبه الى حد بعيد العصب نقل دفعة أنه حتى الآن، ويعزى إلى الخلايا العصبية فقط. في ضوء هذه النتيجة رواية، ونحن نفترض أن رد فعل المناعة الذاتية لالمستمدة المايلين MBP يحتمل أن يؤثر ويضعف بنية و / أو وظيفة نسمة، قليلة التغصن، أو المايلين النامية في أدمغة الأطفال الذين يعانون من التوحد.





Did you mean: FIGURE 1 Neuro Autoimmunity (NAI) model of autism Source: Reference 38. Subject population and laboratory methods in our studies All normal and autistic subjects in laboratory studies that we performed were at baseline, without any treatment with prescription medications, natural products, or nutritional supplements. This is a very important criterion for subject selection for studying immune system function, and attention should be paid when recruiting subjects for this purpose because prescription medications and/or natural supplements are well known to have immunomodulating properties that could alter the immune profiles of autistic children. For our laboratory research, we enrolled autistic children and normal children and, in some studies, siblings of autistic children, children with other diseases, and, rarely, adults. In our study, we included only autistic children with a firm diagnosis of autism, but we excluded other diagnoses such as pervasive developmental disability (PDD), pervasive developmental disability not otherwise specified (PDD-NOS), and Asperger’s disorder. All subjects were included and no one was denied participation in the study because of race, age, or gender factors. The clinical diagnosis of autism was made essentially according to DSM-IV criteria. Normal children were those having a history of physical health, without any sign of brain disease, mental illness, or any other known medical condition. We submitted our research protocol to the Institutional Review Boards of the University of Michigan and Utah State University and obtained their approval prior to blood collection. Whenever necessary, serum samples were stored frozen at –20°C, while keeping the freezing-thawing cycle to a minimum. Further details of our laboratory procedures and assay methods have been described in our other publications.2-4,9,10,17-24 Immune findings in autism Several lines of study have already yielded scientific data that are beginning to fill in various steps of the NAI model, but more research is needed to identify and characterize this hypothetical model. Deriving from this model, however, it is believed that autism can be treated successfully with immunotherapies that have proven effective in treating other autoimmune diseases. In the case of autism, the organ-specific autoantibodies would be brain-specific autoantibodies. Indeed, a significant number of autistic children harbor autoantibodies to brain antigens (FIGURE 2). Of all the brain autoantigens tested, the most prevalent autoantigen is the CNS myelin-derived MBP,2,10 and the next suitable autoantigen was likely derived from the caudate nucleus.17 Pathologically, a very high prevalence rate (70% to 90% positive) of anti-MBP among autistic children would clearly suggest that MBP is a candidate autoantigen in autism.2-4,17-19 FIGURE 2 Distribution of serum autoantibodies to brain antigens in normal and autistic children Ab: antibody; Anti-AP40: beta-amyloid protein (1-40) antibodies; Anti-BS: brain stem antibodies; Anti-CC: cerebral cortex antibodies; Anti-CE: cerebellum antibodies; Anti-CN: caudate nucleus antibodies; Anti-CNP: 2′, 3′-cyclic nucleotide phosphohydrolase antibodies; Anti-GC: galactocerebroside antibodies; Anti-GFAP: glial filament acidic protein antibodies; Anti-HP: hippocampus antibodies; Anti-MBP: myelin basic protein autoantibodies; Anti-NAFP: neuron-axon filament protein antibodies; Anti-S100: S100 protein antibodies. Autoimmunity is an abnormal immune reaction in which the immune system becomes primed to react against body organs, and the net result is an autoimmune disease. The clinical presentation of autoimmune diseases involves several factors: environmental factors; genetic links, especially of immune response (IR) genes; immune abnormalities of thymus-derived immunoregulatory T cells; autoantibodies, especially organ-specific autoantibodies; gender factor for greater prevalence in males or females; hormonal factors; and therapeutic response to immunomodulating agents.2-4 Often, an acute-phase inflammatory response is associated with autoimmune diseases. There is evidence for both systemic inflammation20 and brain inflammation in autism.25,26 As summarized elsewhere,2 anatomic and morphologic changes have been found in the white matter of brains of children with autism. Afterward, the white matter changes were also found by magnetic resonance imaging (MRI).27,28 In this regard, we postulated that autoimmunity to brain myelin could possibly induce developmental changes of white matter, which is composed of predominantly myelinated nerve fibers. Although this is a good possibility, other biochemical mechanisms should also be explored. Immune studies in laboratories around the world have shown the existence of autoimmune problems (TABLE 1) in children with autism/ASD.2-4,8,10,17-24,29-43 However, careful attention must be paid to subjects recruited for the study. As stated previously, to conduct immune studies, children in the study must be at baseline prior to the administration of any prescription medication and/or alternative treatment because these regimens are known to modify the function of the immune system. What triggers autoimmunity in autism is not known, but there is scientific evidence to suggest that measles virus might be a culprit; however, other infectious agents should also be examined. Although autoimmunity is commonly triggered by viral infections, other environmental factors, such as heavy metals (eg, mercury), can also induce an autoimmune response in animal models. However, there is no human study that supports the idea of autoimmunity in autism from exposure to heavy metals like mercury.42,43 Based on these considerations, we explored 2 possibilities in autism: (1) virus-induced autoimmune reaction, and (2) heavy metal (mercury)–induced autoimmune reaction. They are described in the following section.


الشكل 1 Neuroautoimmunity (NAI) نموذج من التوحد

المصدر: مرجع 38.

طرق السكان والمختبرات تخضع في دراساتنا

وكانت جميع مواضيع عادية والتوحد في الدراسات المختبرية التي قمنا بها في الأساس، من دون أي علاج مع الأدوية والوصفات الطبية، المنتجات الطبيعية، أو المكملات الغذائية. هذا هو معيار مهم جدا لاختيار موضوع لدراسة وظيفة الجهاز المناعي، وينبغي إيلاء اهتمام عند تعيين موضوعات لهذا الغرض لأن الأدوية والوصفات الطبية و / أو المكملات الغذائية الطبيعية معروفة جيدا أن لها خصائص المناعة التي يمكن أن تغير من ملامح المناعية للأطفال المصابين بالتوحد .

للبحث المختبر لدينا، ونحن التحق الأطفال المصابين بالتوحد والأطفال العاديين، وفي بعض الدراسات، والأشقاء من الأطفال الذين يعانون من التوحد، الأطفال الذين يعانون من أمراض أخرى، ونادرا، والكبار. في دراستنا، ونحن لم يشمل سوى الأطفال المصابين بالتوحد مع تشخيص راسخ من التوحد، لكننا استبعاد التشخيصات الأخرى مثل الإعاقة انتشارا التنموية (PDD)، الإعاقة النمائية لا ينص على خلاف ذلك (PDD-NOS)، واضطراب اسبرجر. أدرجت جميع المواد ونفت أي شخص المشاركة في الدراسة بسبب عوامل العرق أو السن أو الجنس. تم إجراء التشخيص السريري لمرض التوحد أساسا وفقا لمعايير DSM-IV. كان الأطفال العاديين تلك التي لها تاريخ من الصحة البدنية، من دون أي علامة على مرض في الدماغ، والأمراض العقلية، أو أي حالة طبية أخرى معروفة. قدمنا ​​بروتوكول أبحاثنا إلى مجالس المراجعة المؤسسية في جامعة ميتشيغان وجامعة ولاية يوتا والحصول على موافقة مسبقة لجمع الدم. كلما اقتضى الأمر ذلك، تم تخزين عينات مصل المجمدة في -20 درجة مئوية، مع الحفاظ على دورة تجميد لاذابة إلى أدنى حد ممكن. وقد وصفت مزيد من التفاصيل عن إجراءات مختبرنا وطرق الفحص في منطقتنا publications.2-4،9،10،17-24 الآخر
النتائج المناعية في مرض التوحد

عدة أسطر من الدراسة وقد أثمرت بالفعل البيانات العلمية التي بدأت لملء في مختلف مراحل نموذج NAI، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد وتوصيف هذا النموذج الافتراضي. المستمدة من هذا النموذج، ومع ذلك، فإنه يعتقد أن التوحد يمكن علاجه بنجاح مع المناعية التي أثبتت فعاليتها في علاج أمراض المناعة الذاتية الأخرى. في حالة التوحد، فإن الأجسام المضادة هيئة محددة تكون الأجسام المضادة في الدماغ محددة. في الواقع، فإن عددا كبيرا من الأطفال الذين يعانون من التوحد المرفأ الأجسام المضادة لمستضدات الدماغ (الشكل 2). جميع مستضدات الذاتية الدماغ اختبارها، ومستضد ذاتي الأكثر انتشارا هو CNS المستمدة المايلين MBP، 2،10 ومستضد ذاتي مناسبة القادم من المرجح المستمدة من nucleus.17 المذنبة باثولوجي، وهي نسبة انتشار عالية جدا (70٪ إلى 90٪ ايجابي ) المضادة للMBP بين الأطفال الذين يعانون من التوحد يوحي بوضوح أن MBP هو مستضد ذاتي مرشح في autism.2-4،17-19

الشكل 2 توزيع الأجسام المضادة في مصل الدم لمستضدات المخ في الأطفال العاديين والذين يعانون من التوحد

أب: الأجسام المضادة. مكافحة AP40: بروتين بيتا اميلويد (1-40) الأجسام المضادة. مكافحة BS: الأجسام المضادة جذع الدماغ. مكافحة CC: الأجسام المضادة القشرة الدماغية. مكافحة CE: الأجسام المضادة المخيخ. مكافحة-CN: الأجسام المضادة المذنبة النواة. المضادة للCNP: 2، 3'-دوري الأجسام المضادة النوكليوتيدات phosphohydrolase. مكافحة GC: الأجسام المضادة غالاكتوسيريبروزيد. لمكافحة GFAP: خيوط الدبقية بروتين أجسام حمضية. المضادة للHP: الأجسام المضادة الحصين. المضادة للMBP: المايلين الأجسام المضادة البروتين الأساسية؛ المضادة للNAFP: بروتين أجسام الخلايا العصبية-عصبي خيوط. المضادة للS100: بروتين أجسام S100.

المناعة الذاتية هي ردة فعل جهاز المناعة غير طبيعي في جهاز المناعة الذي يصبح تستعد للرد ضد أعضاء الجسم، والنتيجة النهائية هي أحد أمراض المناعة الذاتية. السريرية أمراض المناعة الذاتية ينطوي على عدة عوامل: عوامل البيئية؛ الروابط الجينية، لا سيما من الاستجابة المناعية (IR) الجينات. شذوذ المناعية للخلايا T immunoregulatory المستمدة من الغدة الصعترية. الأجسام المضادة، الأجسام المضادة وخاصة الجهاز محددة. عامل الجنسين لمزيد من انتشار المرض في الذكور أو الإناث. العوامل الهرمونية. واستجابة علاجية إلى الجهاز المناعي agents.2-4 في كثير من الأحيان، ويرتبط استجابة التهابية المرحلة الحادة من أمراض المناعة الذاتية.

هناك أدلة على حد سواء inflammation20 النظامية والتهاب الدماغ في autism.25،26 كما أوجز في أماكن أخرى، تم العثور على 2 التغيرات التشريحية والشكلية في المادة البيضاء في أدمغة الأطفال الذين يعانون من مرض التوحد. بعد ذلك، تم العثور على تغيرات المادة البيضاء أيضا التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) .27،28 وفي هذا الصدد، فإننا افترض أن المناعة الذاتية لالمايلين الدماغ يمكن ربما تحدث تغييرات التنموية من المادة البيضاء، التي تتألف من الألياف العصبية في الغالب مياليني. على الرغم من أن هذا هو إمكانية جيدة، ينبغي أيضا استكشاف الآليات البيوكيميائية الأخرى.

وقد أظهرت الدراسات المناعية في المختبرات حول العالم وجود مشاكل المناعة الذاتية (الجدول 1) في الأطفال الذين يعانون من التوحد / ASD.2-4،8،10،17-24،29-43 ومع ذلك، يجب إيلاء اهتمام دقيق لمواضيع تجنيدهم للدراسة. كما ذكر سابقا، لإجراء دراسات المناعية، ويجب أن يكون الأطفال في الدراسة في الأساس قبل إدارة أي صفة الدواء و / أو العلاج البديل لتعرف هذه الأنظمة لتعديل وظيفة الجهاز المناعي.

ما يبعث المناعة الذاتية في التوحد غير معروف، ولكن هناك أدلة علمية تشير إلى أن فيروس الحصبة قد يكون الجاني. ومع ذلك، ينبغي أيضا دراسة العوامل المعدية الأخرى. على الرغم من المناعة الذاتية يتم تشغيل عادة عن عدوى فيروسية، والعوامل البيئية الأخرى، مثل المعادن الثقيلة (مثل الزئبق)، ويمكن أيضا لحث على رد فعل المناعة الذاتية في النماذج الحيوانية. ومع ذلك، ليس هناك أية دراسة الإنسان الذي يدعم فكرة المناعة الذاتية في مرض التوحد من التعرض للمعادن الثقيلة مثل mercury.42،43 وبناء على هذه الاعتبارات، اكتشفنا 2 الاحتمالات في التوحد: (1) رد الفعل الناجم عن فيروس المناعة الذاتية، و(2 ) المعادن الثقيلة (الزئبق) يسببها رد فعل المناعة الذاتية. أنها وصفت في القسم التالي.







شذوذ المناعي في الأطفال المصابين بالتوحد
1. في التوحد، وكانت الجمعيات الميكروبية لبعض الفيروسات مثل الحصبة والحصبة الألمانية والفيروس المضخم للخلايا (CMV) shown.21،29،30
تظهر 2. الأطفال الذين يعانون من التوحد استجابة الأجسام المضادة مفرط المناعة يتعرف المستضد هيماغلوتينين (HA) من فيروس الحصبة، لقاح الحصبة والحصبة والنكاف والحصبة الألمانية (MMR) لقاح، الذي يرتبط بشكل غير طبيعي مع الأجسام المضادة لبروتين النخاعين الأساسي (MBP) .21- 24
3. يعرض التوحد زيادة تواتر الاستجابة المناعية (IR) الجينات، لمستضدات HLA سبيل المثال، C4B أليل باطل، النمط الفرداني B44-SC30-DR4، HLA-C، وHLA-B1.31
وقد انخفضت قيمته 4. المرضى الذين يعانون من التوحد مناعة الخلطية، كما يتضح من نقص ايغا. زيادة IgG3، وتعميم الأجسام المضادة وcomplexes.4،32 في مأمن
5. الأطفال الذين يعانون من التوحد لديهم نقص في المناعة الخلوية، كما يتضح من انخفاض في عدد الخلايا اللمفاوية، وانخفاض الخلايا التائية المساعدة (CD4 +) التهم، وانخفاض القاتلة الطبيعية (NK) عدد الخلايا، قمعت الناجم عن mitogen لمفاوية انتشار الأسلحة النووية، وانخفاض وظيفة الخلايا NK. 32-47
6. التوحد ينطوي على عامل الجنسين، مما يؤثر على الذكور حوالي 4 مرات أكثر من الإناث.
7. التوحد غالبا ما ترافق تاريخ عائلي من أمراض المناعة الذاتية، على سبيل المثال، والتصلب المتعدد، والتهاب المفاصل الروماتويدي، وداء السكري من النوع 2 mellitus.11
ينطوي 8. التوحد العوامل الهرمونية، على سبيل المثال، سيكريتين، بيتا إندورفين، etc.2-4
9. المرضى الذين يعانون من التوحد لديهم الأجسام المضادة الدماغ محددة. هذه هي محددة لMBP الدماغ، وهو مستضد ذاتي مرشح في autism.4،10،17
تظهر 10. الأطفال الذين يعانون من التوحد رد فعل المناعة الذاتية للبروتينات محددة من النواة المذنبة، مما يعني دور الممرض لهذه المنطقة في الدماغ خاصة في autism.17
11. الأجسام المضادة الذاتية لمستضدات أخرى في الدماغ، مثل بروتينات الخلايا العصبية-عصبي خيوط (NAFP)، والبروتينات مستقبلات السيروتونين، وgalactocerebrosides، تم العثور أيضا ولكنها ليست محددة لمرض التوحد لأنها وجدت أيضا في كثير children.2،18،19 الطبيعي
تظهر 12. المرضى الذين يعانون من التوحد تنشيط جهاز المناعة كما يتجلى في تنشيط خلايا T وارتفاع cytokines.3،9،38 المناعة الذاتية محددة
13. المرضى الذين يعانون من التوحد يستجيب بشكل جيد للعلاج المناعة الذاتية مع مستضد ذاتي عن طريق الفم، عامل نقل، وimmunoglobulin.2-4،8،32،39-41 الوريد
14. الأطفال الذين يعانون من التوحد لديهم الالتهابات المرحلة الحادة، كما يتبين من مستويات مرتفعة من مصل البروتين سي التفاعلي (CRP) والبروتينات S100، والتي على الأرجح تسبق التهاب brain.20
15. الأطفال المصابين بالتوحد لديهم مستويات طبيعية من metallothionein (MT) بروتين، والأجسام المضادة لMT (مكافحة MT) هي أيضا في range.42،43 الطبيعي

الأمصال فيروس (الأجسام المضادة) في مرض التوحد. للبحث عن الفيروسات وكلاء خاص بأسباب الأمراض في أمراض المناعة الذاتية، وقد استخدمت 2 أنواع من الأساليب التجريبية: (1) عزل الفيروس (المستضدات الفيروسية)، و (2) الأمصال فيروس (الأجسام المضادة الفيروسية). جرت محاولات أولية لعزل فيروس الحصبة من خلايا الدم وحيدات النوى المحيطية والأمعاء biopsies44،45. ومع ذلك، فإن النتائج مثيرة للجدل للغاية وnonconclusive.46 في المختبرات الخاصة بنا، أخذنا النهج الثاني وتقييمها الأمصال الفيروس.

VIRUS الأمصال. يعتبر فيروس الأمصال عادة بمثابة مؤشر موثوق بها للغاية لاستجابة الأجسام المضادة للفيروسات في البشر. وهكذا، قمنا بقياس مستويات المصل من الأجسام المضادة الفيروسية مقابل 6 فيروسات تم اختيارها عشوائيا: الحصبة فيروس (MV)، فيروس النكاف (MUV)، فيروس الحصبة الألمانية (RV)، الفيروس المضخم للخلايا (CMV)، الإنسان هربس-6 (HHV-6)، وابشتاين فيروس -Barr (EBV). وكشفت البيانات المختبرية في الجدول (2) وجود استجابة مفرط المناعة لفيروس الحصبة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. والغالبية العظمى من الأطفال الذين يعانون من التوحد آوت أعلى بكثير من المستويات العادية من الأجسام المضادة لفيروس الحصبة، إلا أن مستوى الأجسام المضادة للفيروسات أخرى 5 لا تختلف كثيرا بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والعادي (الجدول 2). لأن هذه كانت نتيجة حدد للغاية لفيروس الحصبة على وجه التحديد، ونحن افترض أنه قد يكون هناك ارتباط الزمنية بين فيروس الحصبة وautism.21-24 وعلاوة على ذلك، وجدنا أن الأطفال الذين يعانون من التوحد أظهرت وجود ارتباط بين مصلية فيروس الحصبة والأجسام المضادة MBP، أي وارتفاع مستوى الأجسام المضادة للحصبة، وزيادة فرصة MBP الأجسام المضادة (علاقة طردية ≥90٪). لم يتم العثور على هذا الارتباط للبحث عن الفيروسات الأخرى، والأجسام المضادة الدماغ الأخرى التي تم اختبارها في المختبر لدينا. بوضوح، وكان هذا أول دليل من أي وقت مضى للجمعية سببياتي فيروس الحصبة إلى مناعة ذاتية في autism.2،21-24

الأمصال لقاح (الأجسام المضادة) في مرض التوحد. لم استعراض التاريخ الطبي للأطفال المصابين بالتوحد / ASD الذين شاركوا في الدراسة الأمصال اللقاح لن تكشف عن أي علامة على وجود طفح الحصبة الألمانية نموذجية. وهذا يعني أن عدوى الحصبة من النوع البري من غير المرجح بدلا تحدث في هؤلاء الأطفال. ومع ذلك، فإننا يعتبر احتمال بعيد على وجود عدوى شاذة أو أعراض الحصبة، في ظل عدم وجود طفح الحصبة النموذجي. هذه العدوى يمكن أن تحدث إما عن عدوى الحصبة البديل أو يمكن الحصول عليها من التحصين بلقاح MMR. وقد تم مؤخرا وصف عدوى الحصبة شاذة في ظل عدم وجود طفح جلدي أو أعراض عصبية غير عادية تشير إلى وجود فيروس الحصبة البديل في humans.47

الجدول 2

مستوى المصل من الأجسام المضادة للفيروسات في الأطفال العاديين والذين يعانون من التوحد
فيروس الأجسام المضادة (وحدات) الحصبة النكاف الحصبة الألمانية HHV-6 CMV EBV
EA EBNA VCA
الأطفال العاديين 3.3 ± 0.1
(ن = 32) 2.5 ± 0.2
(ن = 30) 3.2 ± 0.2
(ن = 45) 1.6 ± 0.6
(ن = 37) 0.28 ± 0.4
(ن = 30) 0.5 ± 0.04
(ن = 44) 1.2 ± 0.2
(ن = 44) 1.8 ± 0.3
(ن = 44)
الأطفال المصابين بالتوحد 4.2 ± 0.1A
(ن = 87) 2.6 ± 0.3
(ن = 32) 3.3 ± 0.1
(ن = 74) 2.2 ± 5.3
(ن = 45) 0.23 ± 0.3
(ن = 30) 0.6 ± 0.04
(ن = 44) 0.9 ± 0.2
(ن = 44) 1.4 ± 0.2
(ن = 44)
قيمة P .003a 0.76 0.98 0.5 0.37 0.76 0.21 0.15
CMV: المضخم للخلايا. EA: مستضد المبكر؛ EBNA: ابشتاين بار مستضد النووي؛ EBV: فيروس ابشتاين بار. HHV-6: هربس-6 البشرية؛ VCA: الفيروسية مستضد قفيصة.
وقد استخدم aStudent ر اختبار لتقييم أهمية في قيمة P ≤ 0.05.

لأننا لم يكن لديها مرافق المختبرات للتعامل مع السلالة البرية الحصبة، قررنا دراسة إمكانية وجود عدوى الحصبة تم الحصول عليها من تطعيم MMR. وهكذا، أجرينا دراسات مصلية من الأجسام المضادة للقاحات. اخترنا 4 لقاحات: الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية (MMR) والدفتيريا والكزاز والشاهوق (DPT)، الخناق والكزاز (DT)، والتهاب الكبد الوبائي B (التهاب الكبد B).

كشفت الفحوصات المخبرية أن الأطفال الذين يعانون من التوحد كان له رد فعل مفرط المناعة لقاح MMR ولكن ليس إلى 3 لقاحات أخرى أننا التحقيق (الجدول 3). أظهر توصيف واسعة النطاق من قبل immunoblotting تقنية أن الأجسام المضادة MMR كانت موجهة تحديدا نحو الوحيدات الحصبة لقاح MMR ولكن ليس ضد الحصبة الألمانية subunits.22-24 أو النكاف وعلاوة على ذلك، أظهر توصيف مناعى أن الاستجابة المناعية (الأجسام المضادة MMR) كان موجها نحو بروتين 78،000 الوزن الجزيئي للالحصبة subunit.22 هذا البروتين تشبه عن كثب هيماغلوتينين (HA) المستضد، مما يوحي بأن استجابة مناعية غير مناسبة للأطفال المصابين بالتوحد على الأرجح موجهة نحو بروتين HA فيروس الحصبة بدلا من البروتين النووي (N) أو مصفوفة (M) البروتين.

بالإضافة إلى ذلك، باستخدام تقنية البروتين immunoblotting، ونحن كما نفذت اختبار الأجسام المضادة 10 عينات من مصل الدم ويقترن السائل النخاعي (CSF) من نفس المانحة المصابين بالتوحد. النتائج تلخيصها في الجدول 4، وأظهرت أن جميع عينات مصل الدم 10 وما يقابلها من عينات CSF كانت إيجابية للأضداد MBP (مكافحة MBP)؛ وكانت كل 10 الأمصال و3 CSF العينات إيجابية عن الأجسام المضادة MMR (المضادة للMMR)؛ وفقط 2 الأمصال كانت ايجابية للبروتين أجسام الخلايا العصبية-عصبي خيوط (المضادة للNAFP)، ولكن كانت جميع العينات CSF 10 السلبي للمكافحة NAFP.

وجود الأجسام المضادة MBP في كل من الدم والسائل النخاعي تشير إلى أن رد فعل المناعة الذاتية المترجمة أيضا في أدمغة الأطفال الذين يعانون من التوحد. وعلاوة على ذلك، فإن وجود الأجسام المضادة MMR في 3 من 10 عينات CSF (الجدول 4) هو علامة إيجابية للغاية من عدوى الحصبة MMR المكتسبة في الدماغ من هؤلاء الأطفال الذين يعانون من التوحد. على عكس اختر عاليا علامات المناعية المضادة للMBP ومعاداة MMR، لم يتم العثور على غير محددة لمكافحة NAFP علامة في عينات CSF. وبالتالي، هناك علاقة إيجابية بين الأجسام المضادة والأجسام المضادة MMR MBP في الأطفال المصابين بالتوحد، مما يشير إلى وجود صلة سببياتي فيروس الحصبة MMR المشتقة إلى مناعة ذاتية في autism.22-24

الجدول 3

مستوى المصل من الأجسام المضادة للقاحات في الأطفال المصابين بالتوحد وطبيعية
لقاح الأجسام المضادة (وحدات) MMR DPT DT التهاب الكبد B
الأطفال العاديين 5.2 ± 0.3
(ن = 40) 10 ± 0.6
(ن = 34) 11 ± 0.8
(ن = 34) 2.4 ± 0.3
(ن = 53)
الأطفال المصابين بالتوحد 9.5 ± 0.1A
(ن = 42) 11 ± 0.5
(ن = 54) 12 ± 0.6
(ن = 54) 2.0 ± 0.7
(ن = 54)
قيمة P .001a 0.63 0.81 0.21
DPT: الدفتريا والكزاز والشاهوق؛ DT: الخناق والكزاز. التهاب الكبد B: التهاب الكبد B؛ MMR: الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية.
وقد استخدم aStudent ر اختبار لتقييم أهمية في قيمة P ≤ 0.05.

الجدول 4

Immunomonitoring من علامات المناعة الذاتية في مصل الدم والسائل النخاعي من الأطفال المصابين بالتوحد
الدم كود المريض (المصل) والدماغ (CSF) ل
الأجسام المضادة ماركر مكافحة MBP مكافحة MMR مكافحة NAFP مكافحة MBP مكافحة MMR مكافحة NAFP
1. Au063 / 063 + + - + - -
2. Au083 / 092 + + - + - -
3. Au407 / 408 + + - + - -
4. Au284 / 677 + + - + + -
5. Au705 / 706 + + - + + -
6. Au731 / 721 + + - + + -
7. Au739 / 740 + + - + - -
8. Au767 / 768 + + - + - -
9. Au769 / 770 + + + + - -
10. Au771 / 772 + + + + - -
إجمالي (ن = 10) 10+ 10+ 10+ 2+ 3+ 0
المضادة للMBP: المايلين الأجسام المضادة البروتين الأساسية؛ الأجسام المضادة للحصبة والنكاف والحصبة الألمانية،: مكافحة MMR المضادة للNAFP: بروتين أجسام الخلايا العصبية-عصبي خيوط. CSF: السائل المخي الشوكي.
تم جمع عينات يقترن aThese من قبل أطباء الأعصاب للأطفال المصابين بالتوحد وإرسالها إلى المختبر المؤلف لتحليل علامة المناعة الذاتية. عينات يقترن تشير إلى المصل وCSF عينات من نفس المانحة شراؤها في وقت واحد. وقد استخدم Immunblotting للكشف عن وجود (+) أو غياب (-) من هذه العلامات.





Did you mean: Several years ago, we studied cytokine regulation in autism.3,9,38 Cytokine studies can be performed by 3 different approaches: (1) cytokines can be measured in biological fluids such as serum, plasma, or cerebrospinal fluid, which represent endogenously (or in vivo) produced circulating cytokines, (2) cytokine production can be studied by peripheral blood mononuclear cells (PBMNCs) after mitogen stimulation in vitro, and (3) cytokine-specific mRNA expression can be measured in PBMNCs after mitogen stimulation. We took the first approach because it represents a physiologic state in the body, and so we measured serum levels of cytokines in autistic children. We found that the serum level of only 3 cytokines (IL-2, IL-12, and IFN-γ) was significantly elevated in autistic children p38 but the serum levels of 6 other cytokines (IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-α, and TNF-α did not significantly differ between normal children and autistic children.3,9,38 Because of a specific increase of IL-12 and IFN-γ we were the first to suggest that autism involves the Th1 type of immune response.38 Subsequently, we conducted a study of IL-2, IL-6, and TNF production by PBMNCs. We found that IL-2 production was significantly increased in autistic children. The production of IL-6 and TNF by PBMNCs of autistic children was moderately higher in autistic children than in normal children, but the difference did not attain statistical significance.3 Our result of TNF production in autistic children is consistent with a previous report.32 Recently, 2 other groups of researchers took alternative approaches and found that PBMNCs of autistic children produce elevated levels of IL-12 and IFN-γ or express higher than normal levels of messenger RNA for IFN-γ (see Singh 20033). Taken together, these findings demonstrate the existence of the Th1 type of immune response in autistic children,3 which would also be consistent with autoimmune pathology in autisms38 because the IL-2, IL-12, and IFN-γ cytokines are well-known inducers of autoimmune diseases.60,61 Regarding the pathogenesis of immune-mediated diseases, immune activation is one of the primary events in autoimmunity, inflammation, and viral infections. Immune activation leads to spontaneous proliferation of PBMNCs, increased expression of activation markers on PBMNCs, and increased accumulation of blood mononuclear cell-derived soluble antigens, mainly cytokines, cytokine receptors, and adhesion molecules. Based on these considerations, immune activation occurs naturally in autistic children because they have elevated levels of immune-activation antigens such as soluble CD8, IL-2, IL-12, and IFN-γ9,38 and their blood contains activated T cells.35,36 Thus, it is reasonable to conclude that the increase of IL-12 in autistic children points to antigenic stimulation of Th1 cells that, via INF-γ, may induce autoimmunity.3,38 The IL-12 cytokine selectively promotes the development of Th1 cells,60 and Th1 cells initiate the pathogenesis of organ-specific autoimmune diseases.61 Immune activation is also well known to exist in autistic children because they harbor elevated levels of acute-phase reactants, including C-reactive protein (CRP) and S-100 protein,20 that have also been linked to autoimmune diseases.62 Testing for autoimmunity in autism Deriving from neuroimmunologic research,1 autoimmunity has been shown to play a key role in the pathogenesis of neurologic disorders.9,10 The list of these disorders now also includes autism.2-4 Since the brain is the affected organ, the autoimmune response will be directed toward the brain. Autoimmunity is commonly characterized by the expression of certain autoimmune factors. These factors are important for identifying a brain-specific autoimmune response, which we have identified in children with autism. By performing blood tests, we can determine if a patient shows autoimmunity to brain, if he or she is a candidate for experimental immunomodulation therapy, and if the response to therapy is effective. Thus, this type of immune evaluation is extremely important in helping patients with autism. The specific tests are listed below. Immune panel profile. It is strongly recommended that all children with autism/ASD be tested for a basic immune panel profile. This panel includes testing them for serum immunoglobulins; a complete blood count for mononuclear cells (lymphocytes and monocytes); blood enumeration of T cells, B cells, NK cells, and T-cell subsets (helper T cells and suppressor T cells). For research purposes, it is also important to evaluate lymphocyte function, for example, mitogen-stimulated lymphocyte proliferation and NK cell activity. All of these immune parameters have been found to be abnormal in children with autism/ASD (SEE TABLE 1 and Singh4). Brain autoantibody profile. This test detects antibodies to 2 brain proteins—the MBP and the NAFP. We have found that the incidence of MBP autoantibody in the autistic population is markedly higher than that of the normal population; hence, it serves as a primary marker of the autoimmune reaction in autism. In contrast, the incidence of NAFP antibody in autistic patients is only marginally higher than that of normal controls, making it a secondary marker of choice. It is, however, recommended that these 2 autoimmune markers be tested simultaneously.2,10,17,18 Virus serology profile. This test measures the level of antibodies to viruses such as measles virus, mumps virus, rubella virus, CMV, or HHV-6. We have shown that the level of measles antibody is elevated in many autistic children, which could be a sign of a present infection, a past infection, or an immune reaction to MMR vaccine.2,22,23 Vaccine serology profile. This test detects antibodies to vaccines, including MMR and DPT. We showed that a significant number of autistic children, but not normal children, harbor a unique type of measles antibody to MMR vaccine. This antibody might represent an abnormal or inappropriate immune reaction to this vaccine and should be tested in relation to autoimmunity in autism.2,22 Cytokine profile. Two cytokines, IL-12 and IFN-γ play a very important pathogenic role in autoimmune diseases in that they initiate an autoimmune reaction via induction of the Th1 type of white blood cells. We have found that these 2 cytokines are selectively elevated in autistic children, suggesting the induction of autoimmunity via Th1 cells in autism. Therefore, they should be measured as a sign of impaired cellular autoimmunity in patients with autism.3,9,38 Serotonin profile. This test measures the serum or plasma level of serotonin. We have found that patients with autism have abnormal levels of serotonin, which should be tested before administering treatment with selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) therapy. Elevated serotonin levels in autism might also be related to autoimmune reaction to serotonin receptors in the brain.19 Mercury-induced autoimmune markers. This test assays for autoimmune reaction to mercury (or heavy metal) exposure. These markers include: (1) antinuclear antibodies against nucleolar antigens (ANoA), (2) antilaminin antibodies (ALA) against basement-membrane proteins, and (3) antibodies to metallothionein protein (anti-MT). In addition, the serum level of MT protein should also be measured as an index of biological response to exposure to heavy metal or mercury. We have found that only a very small number of autistic children are positive for these antibodies and MT protein, but their levels did not differ significantly from normal children.42,43 Acute-phase reaction (APR) markers. This test should be done to assess acute-phase reaction (APR), which is an excellent sign of inflammation. The test includes measurement of certain biomarkers, chiefly C-reactive protein (CRP) and S100 protein. We recently found significantly higher than normal levels of these 2 markers, suggesting the existence of APR in autistic children.20 Immunomodulation therapy (IMT) in autism Several lines of laboratory findings have demonstrated the role of autoimmunity in the pathogenesis of autism. The idea that autism is an autoimmune disorder is also strengthened by the fact that autistic patients respond well to treatment with immunomodulating agents.2-4 Immune intervention can produce immunomodulation—a state of balance between immunosuppression and immunostimulation. Since autistic patients do not show a classical primary immunodeficiency, simply boosting their immunity is not a good strategy. They do, however, have immune abnormalities. Therefore, depending on the nature of the immune abnormality, the goal of immunomodulation therapy (IMT) should be to achieve immune balance by normalizing or reconstituting immune functions. This will allow a more balanced immune response, avoiding major fluctuations of overt immune activity, which could be detrimental to the patient. IMT should always be given in consultation with a physician, preferably a clinical immunologist, allergist, or hematologist. The following is a partial list of IMTs that should be considered for patients with autism. Transfer factor therapy. Transfer factor (TF) is an immunomodulator for regulating cellular immune functions of NK cells and T lymphocytes, especially during viral and microbial infections. To be effective, TF—commonly known as dialyzable leukocyte extract (DLE)—is normally made from the leukocytes of highly select blood donors. By using DLE-TF, open-label studies have shown symptomatic improvement of some autistic children.8,39 Unfortunately, DLE-TF is extremely difficult to prepare, and there are batch-to-batch variations, among other problems inherently associated with the preparation of this particular form of TF. However, there is now a commercial brand of TF (4Life Research, Inc.) that targets NK cells in particular, and that also brings about overall immunomodulation through T lymphocytes in the body. Autistic children are well known to have faulty immunomodulation, including reduced numbers and function of NK cells, which makes these children good candidates for TF therapy. In our case studies,41 we recently found that autistic children respond favorably to a scientifically developed beverage formulation of TF called RioVida (4Life Research, Inc.). To that end, however, the dose of TF should be increased to 1200 to 1800 mg TF per day instead of the recommended daily dose. As recorded by parents, we observed noticeable improvement in areas of language, speech, social interaction, sleep, attention span, and cognitive behaviors, plus overall better physical health, perhaps due to reduced infections.41 Furthermore, the improvement in autistic characteristics was also reflected by considerable lowering of the Autism Treatment evaluation Checklist (ATEC) score (Autism Research Institute, San Diego, CA, USA). Although these findings are preliminary, we think that a properly designed large-scale trial would be an important step in the right direction to help children with autism/ASD with TF-induced immunotherapy.41 Immunoglobulin therapy. This approach to treatment is already in practice to help autistic children with autoimmune abnormalities. Open-label trials of intravenous immunoglobulin (IV-IG) have shown that most, but not all, autistic children respond favorably to this treatment.32 Clinically, children so treated have shown improvements in language, communication, social interaction, and attention span. Several years ago, we suggested the use of “oral-IG” as an alternative approach to IV-IG. In a subjective study, oral-IG showed significant improvement of autistic characteristics in patients with autism/ASD, and the outcome appeared to be about the same as or somewhat better than IV-IG.40 Further studies are needed to establish the efficacy of this modality. Autoantigen therapy. Patients with autoimmune diseases are also treated with oral administration of autoantigens. This is also applicable to autism. Since MBP is the autoantigen in autism, autistic patients have responded positively to nutritional supplements containing brain MBP or brain myelin, for example, Sphingolin.2 Glutathione therapy. Glutathione is a natural immunomodulator, antioxidant, and detoxifier. Owing to these biological functions, glutathione is commonly regarded as the body’s most potent protector against infections, autoimmune problems, and other abnormalities, including oxidative stress.63 early results show signs of some improvement in autistic children. Glyconutrient therapy. Recently, glycobiology research has identified certain glyconutrients that contain specialized carbohydrates. One such glyconutrient is Ambrotose (Mannatech, Inc., Coppell, TX, USA). Although scientific evidence is lacking, Ambrotose-containing products have been claimed to improve some behavior in autistic children (see www.mannatech.com). Steroid therapy. Steroids such as prednisone and/or adrenocorticotropic hormone (ACTH) are commonly used as the first course of treatment for patients with autoimmune diseases. Although clinical trials of steroids in autistic patients have not been performed, there are some reports showing benefits and improvement of behavioral characteristics in patients with autism/ASD.64 However, the individual case history of viral infection should be taken into account before administering steroid treatment because viruses can sometimes exert immunosuppressive effects. Plasmapheresis therapy. Plasmapheresis or plasma exchange (PE) therapy is often used to help patients with infections, autoimmune diseases, and immune complex diseases. PE therapy has been successfully used to improve clinical symptoms in patients with a wide variety of neurologic disorders, including CNS dysmyelination65 and obsessive-compulsive disorder.66 Because autism involves viral infection and CNS-myelin autoimmunity, we were the first to suggest that this treatment modality be explored in patients with autism.2-4 Conclusion Current scientific research from laboratories worldwide has demonstrated that autoimmunity is the core of the problem in a vast majority of people affected with autism/ASD.2-4,41 We have identified and characterized the autoimmune subset as a major subset of autism and designated it as an AAD.67 The phenotypic expression of AAD was reflected by the existence of hyperimmune measles/MMR serology, faulty immune regulation, functional imbalance of T lymphocytes and NK cells, brain-specific autoantibodies with MBP as the primary autoantigen, and responsiveness to IMT. Based on our laboratory data on virus and vaccine serology, we suggest that AAD is likely triggered by a virus, and that measles virus (MV and/or MMR vaccine) might be a very good candidate; however, more experimental research is needed to firmly establish the pathogenic link of measles virus with this brain disorder. In contrast, laboratory analysis of autoimmune markers did not support the idea that thimerosal-derived mercury induces autoimmunity in autism. The existence of autoimmune problems in autistic patients and their responsiveness to treatment with IMT also supports an etiopathogenic role of virus-induced autoimmunity in autism. Considering that autism affects an estimated 2 to 2.5 million Americans, if 75% of these individuals have AAD or autoimmunity, a very significant number (1.5 to 1.9 million) could benefit directly from autoimmunity research. If the world population of persons with autism/ASD is taken into account, the impact of autoimmunity research could be much greater, impacting the lives of millions more worldwide. Therefore, the author of this review article suggests that autism be considered on medical grounds as an autoimmune disorder, which in turn would draw much wider international attention of medical doctors and biomedical researchers. After all, the clinical presentation of autoimmunity is a medical condition and, likewise, autism should also be regarded as a medical condition. In this respect, autism may very well be a psychiatric condition that defines the academic role of psychoneuroimmunology (PNI) or immunopsychiatry in the clinical practice of psychiatry. Naturally, this topic offers a novel direction of future research for helping persons diagnosed with autism and related neurobehavioral disorders. ACKNOWLEDGEMENTS: Dr. Singh sincerely thanks the many families who participated in his research. He also thanks the many students and technicians who helped in laboratory research that was carried out while he held faculty appointments at the University of Michigan and Utah State University. DISCLOSURES: Dr. Singh’s research was supported without any conflict of interest by research grants from nonprofit organizations, including Autism Research Institute, Yorio Foundation, BHARE Foundation, Forrest Lattner Jr. Foundation, Dudley T. Dougherty Foundation, and Autism Autoimmunity Project. REFERENCES


قبل عدة سنوات، درسنا تنظيم خلوى في autism.3،9،38 الدراسات خلوى يمكن أن يقوم بها 3 مناهج مختلفة: (1) السيتوكينات يمكن قياسها في السوائل البيولوجية مثل الدم والبلازما، أو السائل الدماغي الشوكي، والتي تمثل التطور الطبيعي ( أو في الجسم الحي) المنتجة تعميم السيتوكينات، (2) ويمكن دراسة إنتاج السيتوكينات من الخلايا الدموية المحيطية وحيدات النوى (PBMNCs) بعد التحفيز mitogen في المختبر، ويمكن (3) يتم قياس خلوى محددة التعبير مرنا في PBMNCs بعد التحفيز mitogen.

أخذنا النهج الأول لأنه يمثل حالة الفسيولوجية في الجسم، ولذا فإننا قياس مستويات مصل السيتوكينات في الأطفال الذين يعانون من التوحد. لقد وجدنا أن مستوى مصل 3 فقط السيتوكينات (IL-2، IL-12، وIFN-γ) كانت مرتفعة بشكل ملحوظ في children38 التوحد ولكن مستويات المصل من 6 السيتوكينات الأخرى (IL-1، IL-4 و IL-6 ، IL-10، IFN-α، وTNF-α لم تختلف كثيرا بين الأطفال الطبيعيين وchildren.3،9،38 التوحد بسبب زيادة محددة من IL-12 و IFN-جاما كنا أول من اقترح أن التوحد ينطوي على نوع TH1 من response.38 في مأمن وفي وقت لاحق، أجرينا دراسة IL-2، IL-6، وإنتاج TNF التي كتبها PBMNCs.

وجدنا أن IL-2 الانتاج وزيادة كبيرة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. كان إنتاج IL-6 و TNF التي كتبها PBMNCs الأطفال الذين يعانون من التوحد ارتفاع معتدل في الأطفال المصابين بالتوحد مقارنة بالأطفال العاديين، إلا أن الفرق لم يكن تحقيق significance.3 الإحصائية لدينا نتيجة الإنتاج TNF في الأطفال المصابين بالتوحد تتفق مع report.32 السابق في الآونة الأخيرة، أخذت 2 مجموعات أخرى من الباحثين النهج البديلة ووجدت أن PBMNCs الأطفال الذين يعانون من التوحد إنتاج مستويات مرتفعة من IL-12 و IFN-γ أو التعبير عن أعلى من المستويات العادية من الرنا المرسال لIFN-γ (انظر سينغ 20033). أخذت معا، وهذه النتائج تدل على وجود نوع TH1 من الاستجابة المناعية لدى الأطفال المصابين بالتوحد، 3 الذي من شأنه أيضا أن تكون متسقة مع أمراض المناعة الذاتية في autisms38 لأن السيتوكينات IFN-γ IL-2، IL-12، وهي المحرضات المعروفة من diseases.60،61 الذاتية

وفيما يتعلق التسبب في الأمراض بوساطة المناعة، وتنشيط جهاز المناعة هي واحدة من الأحداث الرئيسية في المناعة الذاتية، والالتهابات، والالتهابات الفيروسية. تنشيط جهاز المناعة يؤدي إلى انتشار التلقائي للPBMNCs، وزيادة التعبير عن علامات التنشيط على PBMNCs، وزيادة تراكم المستضدات المشتقة خلايا الدم وحيدات النوى القابلة للذوبان، وذلك أساسا السيتوكينات، مستقبلات خلوى وجزيئات الالتصاق.

وبناء على هذه الاعتبارات، تنشيط جهاز المناعة بشكل طبيعي في الأطفال الذين يعانون من التوحد لأنهم لديهم مستويات عالية من المضادات المناعية تفعيل مثل CD8 القابلة للذوبان، IL-2، IL-12، وIFN-γ9،38 ودمائهم يحتوي على تنشيط T cells.35 (36 عاما) وهكذا، فمن المعقول أن نستنتج أن زيادة IL-12 في الأطفال المصابين بالتوحد يشير إلى التحفيز الأنتيجين من خلايا TH1 ذلك، عبر INF-γ، ربما تتسبب في autoimmunity.3،38 خلوى IL-12 يعزز بشكل انتقائي تطوير خلايا TH1 و 60 و خلايا TH1 الشروع في التسبب في الجهاز محددة diseases.61 الذاتية تنشيط جهاز المناعة كما هو معروف في الوجود في الأطفال المصابين بالتوحد لأنها تؤوي مستويات مرتفعة من المواد المتفاعلة في المرحلة الحادة، بما في ذلك البروتين سي التفاعلي (CRP) وS -100 البروتين، 20 التي أيضا تم ربط diseases.62 الذاتية
اختبار لالمناعة الذاتية في مرض التوحد

المستمدة من البحوث مناعي عصبي، وقد تبين 1 المناعة الذاتية لتلعب دورا رئيسيا في التسبب في عصبية disorders.9،10 الآن وتشمل قائمة هذه الاضطرابات أيضا autism.2-4 منذ الدماغ هو العضو المصاب، سوف استجابة المناعة الذاتية أن توجه نحو الدماغ.

يتميز المناعة الذاتية عادة عن طريق التعبير عن بعض العوامل الذاتية. هذه العوامل مهمة لتحديد استجابة المناعة الذاتية الدماغ محددة، والتي حددناها في الأطفال الذين يعانون من التوحد. عن طريق إجراء اختبارات الدم، يمكننا تحديد ما إذا كان يظهر المريض المناعة الذاتية إلى الدماغ، وإذا كان هو أو هي مرشحة لعلاج المناعة التجريبية، وإذا كانت الاستجابة للعلاج فعال. وهكذا، وهذا النوع من التقييم المناعي مهم للغاية في مساعدة المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. يتم سرد اختبارات محددة أدناه.

الملف الشخصي لوحة المناعي. فمن المستحسن أن جميع الأطفال الذين يعانون من التوحد / يتم اختبار ASD لمحة الأساسي وحة المناعي. وتتضمن هذه اللوحة اختبار لهم لالمناعية في الدم. تعداد الدم الكامل للخلايا وحيدة النواة (الخلايا الليمفاوية وحيدات)؛ تعداد الدم للخلايا T والخلايا B والخلايا القاتلة الطبيعية، ومجموعات فرعية T-الخلية (الخلايا التائية المساعدة والخلايا القامع T). لأغراض البحث، من المهم أيضا لتقييم وظائف الخلايا اللمفاوية، على سبيل المثال، حفز mitogen انتشار الخلايا اللمفاوية ونشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. تم العثور على جميع هذه المعايير المناعية أن تكون غير طبيعية في الأطفال الذين يعانون من التوحد / ASD (انظر الجدول 1 وSingh4).

الدماغ الشخصي الأجسام المضادة. هذا الاختبار بالكشف عن الأجسام المضادة ل2 بروتينات الدماغ MBP وNAFP. لقد وجدنا أن وقوع MBP الأجسام المضادة في السكان الذين يعانون من التوحد هو أعلى بشكل ملحوظ من أن السكان العادي؛ وبالتالي، فإنه بمثابة علامة الأولية من رد فعل المناعة الذاتية في مرض التوحد. في المقابل، فإن حدوث NAFP الأجسام المضادة في المرضى الذين يعانون من التوحد هو فقط أعلى بقليل من الضوابط العادية، مما يجعلها علامة الثانوية في الاختيار. غير أن من المستحسن أن هذه العلامات المناعة الذاتية 2 يتم اختبار simultaneously.2،10،17،18

فيروس الشخصي الأمصال. يقيس هذا الاختبار مستوى الأجسام المضادة للفيروسات مثل فيروس الحصبة وفيروس النكاف، الحصبة الألمانية فيروس، CMV أو HHV-6. لقد أظهرنا أن مستوى الأجسام المضادة للحصبة مرتفعة في الكثير من الأطفال الذين يعانون من التوحد، والتي يمكن أن يكون علامة على وجود عدوى الحالي، وهي عدوى الماضي، أو رد فعل جهاز المناعة لMMR vaccine.2،22،23

لقاح الشخصي الأمصال. هذا الاختبار بالكشف عن الأجسام المضادة للقاحات، بما في ذلك MMR وDPT. أظهرنا أن عددا كبيرا من الأطفال الذين يعانون من التوحد، ولكن ليس الأطفال العاديين، المرفأ نوع فريد من الأجسام المضادة ضد الحصبة لقاح MMR. هذه الأجسام المضادة قد تمثل رد فعل جهاز المناعة غير طبيعي أو غير مناسب لهذا اللقاح وينبغي اختبار فيما يتعلق المناعة الذاتية في autism.2،22

ملف خلوى. اثنين من السيتوكينات، IL-12 و IFN-γ تلعب دور الممرضة مهم جدا في أمراض المناعة الذاتية حيث أنها الشروع في رد فعل المناعة الذاتية عن طريق تحريض نوع TH1 خلايا الدم البيضاء. لقد وجدنا أن هذه السيتوكينات 2 هي مرتفعة بشكل انتقائي في الأطفال المصابين بالتوحد، مما يشير إلى تحريض المناعة الذاتية عبر خلايا TH1 في التوحد. ولذلك، ينبغي أن تقاس على أنها علامة على ضعف المناعة الذاتية الخلوية في المرضى الذين يعانون من autism.3،9،38

الملف الشخصي السيروتونين. يقيس هذا الاختبار مستوى المصل أو البلازما السيروتونين. لقد وجدنا أن المرضى الذين يعانون من التوحد لديهم مستويات غير طبيعية من مادة السيروتونين، والتي ينبغي فحصها قبل إدارة العلاج مع مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRI) العلاج. مستويات السيروتونين مرتفعة في التوحد كما قد تكون ذات صلة إلى رد فعل المناعة الذاتية لمستقبلات السيروتونين في brain.19

الزئبق الناجم عن علامات المناعة الذاتية. هذه المقايسات اختبار رد فعل المناعة الذاتية للزئبق (أو المعادن الثقيلة) التعرض. وتشمل هذه العلامات: (1) الأجسام المضادة ضد المستضدات نويي (ANoA)، (2) الأجسام المضادة antilaminin (ALA) ضد بروتينات الغشاء القاعدي، و (3) الأجسام المضادة لبروتين metallothionein (مكافحة MT). بالإضافة إلى ذلك، ينبغي أيضا قياس مستوى مصل البروتين MT بمثابة مؤشر للاستجابة البيولوجية للتعرض إلى المعادن الثقيلة أو الزئبق. لقد وجدنا أنه ليس هناك سوى عدد قليل جدا من الأطفال الذين يعانون من التوحد إيجابية لهذه الأجسام المضادة والبروتين MT، ولكن لم مستوياتها لا تختلف كثيرا عن children.42،43 الطبيعي

رد فعل المرحلة الحادة (APR) علامات. وينبغي أن يتم هذا الاختبار لتقييم المرحلة الحادة رد فعل (أبريل)، وهي علامة ممتازة من الالتهابات. يتضمن اختبار قياس بعض المؤشرات الحيوية، وعلى رأسها بروتين سي التفاعلي (CRP) والبروتين S100. وجدنا مؤخرا أعلى بكثير من المستويات العادية من هذه العلامات 2، مما يشير إلى وجود أبريل في children.20 المصابين بالتوحد
العلاج المناعى (IMT) في مرض التوحد

وقد أظهرت عدة أسطر من النتائج المخبرية دور المناعة الذاتية في التسبب في مرض التوحد. ويعزز فكرة أن التوحد هو اضطراب المناعة الذاتية أيضا من حقيقة أن المرضى الذين يعانون من التوحد يستجيب جيدا للعلاج مع الجهاز المناعي agents.2-4 التدخل المناعي يمكن أن تنتج المناعة، حالة من التوازن بين المناعة وتنبيه المناعة. منذ مرضى التوحد لا تظهر نقص المناعة الأولية الكلاسيكية، ببساطة تعزيز حصانتهم ليست استراتيجية جيدة. يفعلون، ومع ذلك، فقد شذوذ المناعية. ولذلك، اعتمادا على طبيعة الشذوذ المناعي، وينبغي أن يكون الهدف من العلاج المناعى (IMT) لتحقيق التوازن المناعي عن طريق تطبيع أو إعادة تشكيل ظائف جهاز المناعة. وهذا سوف يسمح استجابة مناعية أكثر توازنا، وتجنب تقلبات كبيرة من النشاط المناعي العلني، والتي يمكن أن تكون ضارة للمريض. وينبغي دائما أن تعطى IMT بالتشاور مع الطبيب، ويفضل أن يكون السريرية علم المناعة، الحساسية، أو أمراض الدم. وفيما يلي قائمة جزئية من IMTS التي ينبغي النظر فيها للمرضى الذين يعانون من مرض التوحد.

نقل عامل العلاج. عامل نقل (TF) هو مناعي لتنظيم وظائف المناعة الخلوية للخلايا NK والخلايا اللمفية تي، وخصوصا خلال العدوى الفيروسية والجرثومية. أن تكون فعالة، والمعروفة عموما باسم TF-dialyzable استخراج الكريات البيض (DLE) -هل عادة مصنوعة من الكريات البيض من اختر غاية المتبرعين بالدم. باستخدام DLE-TF، وقد أظهرت الدراسات المفتوح التسمية تحسين أعراض بعض children.8،39 التوحد لسوء الحظ، DLE-TF من الصعب للغاية أن تعد، وهناك دفعة إلى دفعة الاختلافات، وبين مشاكل أخرى ترتبط ارتباطا جوهريا مع إعداد هذا شكل معين من أشكال TF. ومع ذلك، هناك الآن العلامة التجارية التجارية للTF (4Life البحوث، وشركة) الذي يستهدف الخلايا القاتلة الطبيعية على وجه الخصوص، والتي تجلب أيضا عن المناعة بشكل عام من خلال الخلايا الليمفاوية T في الجسم.

ومن المعروف جيدا الأطفال المصابين بالتوحد لديها المناعة خلل، بما في ذلك انخفاض أعداد وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية، الأمر الذي يجعل هؤلاء الأطفال مرشحا جيدا للعلاج TF. في الدراسات حالتنا، 41 وجدنا مؤخرا أن الأطفال المصابين بالتوحد يستجيبون بشكل إيجابي لصياغة المشروبات المتقدمة علميا من TF دعا RioVida (4Life البحوث، وشركة). تحقيقا لهذه الغاية، ومع ذلك، ينبغي زيادة جرعة من TF إلى 1200-1800 ملغ TF يوميا بدلا من الجرعة اليومية الموصى بها.

كما هو مسجل من قبل الآباء، لاحظنا تحسنا ملحوظا في مجالات اللغة والكلام والتفاعل الاجتماعي، والنوم ومدى الانتباه، والسلوكيات المعرفية، بالإضافة إلى تحسين الصحة البدنية بوجه عام، وربما يرجع ذلك إلى انخفاض infections.41 وعلاوة على ذلك، كان التحسن في خصائص التوحد أيضا التي تعكسها كبيرة يخفض من التوحد علاج التقييم المرجعية (ATEC) درجة (معهد أبحاث التوحد في سان دييغو، CA، الولايات المتحدة الأمريكية). على الرغم من أن هذه النتائج أولية، ونحن نعتقد أن مصممة بشكل صحيح محاكمة على نطاق واسع سيكون خطوة مهمة في الاتجاه الصحيح لمساعدة الأطفال الذين يعانون من التوحد / ASD مع الناجم عن TF immunotherapy.41

العلاج المناعي. هذا النهج للعلاج موجود بالفعل في ممارسة لمساعدة الأطفال الذين يعانون من التوحد مع تشوهات المناعة الذاتية. وقد أظهرت التجارب مفتوحة التسمية الغلوبولين المناعي الوريدي (IV-IG) أن معظم، ولكن ليس كل شيء، الأطفال المصابين بالتوحد يستجيب لهذا treatment.32 سريريا، الأطفال الذين عولجوا ذلك أظهرت تحسينات في اللغة والتواصل والتفاعل الاجتماعي، ومدى اهتمام.

قبل عدة سنوات، ونحن اقترح استخدام "عن طريق الفم-IG" كنهج بديل لIV-IG. في دراسة ذاتية، أظهرت عن طريق الفم-IG تحسن كبير من خصائص التوحد في المرضى الذين يعانون من مرض التوحد / ASD، وظهرت نتيجة لتكون تقريبا نفس أو إلى حد ما أفضل من هناك حاجة IV-IG.40 مزيد من الدراسات لإثبات فعالية هذا الطريقة.

العلاج مستضد ذاتي. يتم التعامل مع المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية أيضا مع تناوله عن طريق الفم من مستضدات الذاتية. هذا ينطبق على مرض التوحد أيضا. منذ MBP هو مستضد ذاتي في التوحد، وقد استجاب المرضى الذين يعانون من التوحد بشكل إيجابي في المكملات الغذائية التي تحتوي على MBP الدماغ أو النخاعين في الدماغ، على سبيل المثال، Sphingolin.2

العلاج الجلوتاثيون. الجلوتاثيون هو الطبيعي مناعي، ومضادات الأكسدة، وdetoxifier. ونظرا لهذه الوظائف البيولوجية، ويعتبر الجلوتاثيون عموما باسم الجسم حامي أقوى ضد الالتهابات، ومشاكل المناعة الذاتية، وتشوهات أخرى، بما في ذلك stress.63 الأكسدة تظهر النتائج في وقت مبكر علامات بعض التحسن في الأطفال الذين يعانون من التوحد.

العلاج غليكونوتريينت. في الآونة الأخيرة، وقد حددت البحوث غليكوبيولوغي بعض غليكونوتريينتس التي تحتوي على الكربوهيدرات المتخصصة. واحدة من هذه غليكونوتريينت هي Ambrotose (Mannatech، وشركة، كوبيل، TX، الولايات المتحدة الأمريكية). على الرغم من أن الأدلة العلمية غير موجودة، وقد ادعى المنتجات المحتوية على Ambrotose لتحسين بعض السلوكيات لدى الأطفال الذين يعانون من التوحد (انظر www.mannatech.com).

العلاج الستيرويد. المنشطات مثل بريدنيزون و / أو هرمون قشر الكظر (ACTH) وتستخدم عادة باسم الدورة الأولى لعلاج المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية. على الرغم من أن التجارب السريرية المنشطات في مرضى التوحد لم يتم تنفيذها، وهناك بعض التقارير التي تبين فوائد وتحسين الخصائص السلوكية لدى المرضى الذين يعانون من مرض التوحد / ASD.64 ومع ذلك، ينبغي أن تؤخذ في تاريخ الحالة الفردية من عدوى فيروسية في الاعتبار قبل بالإدارة العلاج الستيرويد لأن الفيروسات يمكن أن تمارس بعض الأحيان آثار المثبطة للمناعة.

العلاج البلازما. وغالبا ما تستخدم البلازما أو تبادل البلازما (PE) العلاج لمساعدة المرضى الذين يعانون من الالتهابات، وأمراض المناعة الذاتية، والأمراض المعقدة المناعية. وقد استخدم العلاج PE بنجاح لتحسين الأعراض السريرية في المرضى الذين يعانون من طائفة واسعة من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك CNS dysmyelination65 وdisorder.66 الوسواس القهري لأن التوحد ينطوي على عدوى فيروسية وأمراض المناعة الذاتية الجهاز العصبي المركزي المايلين، كنا أول من اقترح أن هذا العلاج أن تستكشف طريقة في المرضى الذين يعانون من autism.2-4
الخلاصة

وقد أثبتت الأبحاث العلمية الحالية من المختبرات في جميع أنحاء العالم أن المناعة الذاتية هي جوهر المشكلة في الغالبية العظمى من الناس المصابين بالتوحد / ASD.2-4،41 لقد حددنا وتتميز مجموعة فرعية المناعة الذاتية كمجموعة فرعية رئيسية من مرض التوحد ويعين عليه باعتبارها AAD.67 انعكس التعبير المظهري من AAD بسبب وجود الحصبة مفرط المناعة / الأمصال MMR، وتنظيم المناعة خلل، خلل وظيفي من الخلايا الليمفاوية T والخلايا القاتلة الطبيعية، الأجسام المضادة الدماغ محددة مع MBP كما مستضد ذاتي الرئيسي، والاستجابة لIMT .

استنادا إلى بيانات مختبرنا على الفيروس والأمصال لقاح، فإننا نقترح أن AAD ومن المرجح الناجمة عن فيروس، وأن فيروس الحصبة (MV و / أو لقاح MMR) قد يكون مرشحا جيدا جدا. ومع ذلك، هناك حاجة إلى إجراء المزيد من البحوث التجريبية لترسيخ الرابط الإمراض من فيروس الحصبة يعانون من هذا الاضطراب الدماغ. في المقابل، لم التحليل المختبري للعلامات المناعة الذاتية لا تدعم الفكرة القائلة بأن المستمدة ثيمروسل الزئبق يدفع المناعة الذاتية في مرض التوحد. وجود مشاكل المناعة الذاتية في مرضى التوحد واستجابتها للعلاج مع IMT كما يدعم دورا etiopathogenic المناعة الذاتية التي يسببها الفيروس في التوحد.

وبالنظر إلى أن التوحد يصيب ما يقدر 2-2٬500٬000 الأميركيين، إن 75٪ من هؤلاء الأفراد لديهم AAD أو المناعة الذاتية، وهو عدد كبير جدا (1،5-1٬900٬000) يمكن أن تستفيد مباشرة من البحوث المناعة الذاتية. إذا كان عدد سكان العالم الأشخاص المصابين بالتوحد / يؤخذ ASD في الاعتبار، فإن أثر البحوث المناعة الذاتية تكون أكبر من ذلك بكثير، مما يؤثر على حياة الملايين من جميع أنحاء العالم.

لذا، يقترح المؤلف من هذه المادة الاستعراض أن التوحد يعتبر لأسباب طبية واضطراب المناعة الذاتية، والتي بدورها سوف لفت انتباه المجتمع الدولي على نطاق أوسع بكثير من أطباء وباحثين في الطب الحيوي. بعد كل شيء، والسريرية لأمراض المناعة الذاتية هو حالة طبية و، وبالمثل، ينبغي أيضا أن ينظر إلى التوحد كشرط الطبية. وفي هذا الصدد، قد يكون مرض التوحد بشكل جيد للغاية في حالة نفسية أن يحدد دور الأكاديمي للpsychoneuroimmunology (PNI) أو immunopsychiatry في الممارسة السريرية في الطب النفسي. وبطبيعة الحال، هذا الموضوع يقدم اتجاها جديدا للبحث في المستقبل لمساعدة الأشخاص بالتوحد والاضطرابات السلوكية العصبية ذات الصلة.

شكر وتقدير: الدكتور سينغ بفضل إخلاص العديد من الأسر الذين شاركوا في بحثه. كما انه بفضل العديد من الطلاب والفنيين الذين ساعدوا في البحوث المختبرية التي أجريت في حين أجرى تعيينات أعضاء هيئة التدريس في جامعة ميتشيغان وجامعة ولاية يوتا.

إفصاحات: تم دعم البحوث الدكتور سينغ دون أي تضارب في المصالح من خلال المنح البحثية من المنظمات غير الربحية، بما في ذلك معهد أبحاث التوحد، مؤسسة يوريو، مؤسسة BHARE، فورست مؤسسة Lattner الابن، دادلي مؤسسة T. دوجيرتي، والتوحد المناعة الذاتية المشروع.

رافت ابراهيم 01-03-2016 07:37 PM



التوحد محددة الأجسام المضادة الأمهات تعترف البروتينات الهامة في تطوير الدماغ

http://www.nature.com/tp/journal/v3/...tp201350a.html


ملخص

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) على مستوى الأعصاب في الأصل، مما يؤثر على ما يقدر بنحو 1 في 88 طفلا في الولايات المتحدة. وصفنا سابقا ASD محددة الأجسام المضادة الأمهات التي تعترف المستضدات مخ الجنين. هنا، علينا أن نبرهن على اللاكتات نازعة A و B (LDH)، cypin، التوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1)، استجابة collapsin البروتينات الوسيط 1 و 2 (CRMP1، CRMP2) والبروتين Y-مربع ملزم لتشمل سبعة مولدات المضادات الأولية من الأمهات المرتبطة الأجسام المضادة (MAR) التوحد. ولوحظ تفاعل الحصري لمجموعات مستضد محددة في 23٪ من أمهات الأطفال ASD و1٪ فقط من الضوابط. الأطفال ASD من الأمهات مع تفاعل معين لLDH، STIP1 وCRMP1 و / أو cypin (7٪ مقابل 0٪ في الضوابط؛ P <0.0002؛ خلاف نسب فاصل الثقة 24.2 (95٪: 1،45 حتي 405)) قد رفعت السلوكيات النمطية مقارنة مع الأطفال ASD من الأمهات تفتقر هذه الأجسام المضادة. وصفنا الفريق الأول لحيوية هامة سريريا مع أكثر من 99٪ خصوصية لخطر التوحد وبالتالي تعزيز فهمنا لآليات سببياتي والإمكانيات العلاجية لMAR التوحد.
الكلمات الدالة:

مرض التوحد. الأجسام المضادة. دماغ الجنين. النمو العصبي

أعلى الصفحة المقدمة

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي مجموعة من اضطرابات النمو العصبي غير المتجانسة etiologically وظاهريا يظهر في مرحلة الطفولة المبكرة، والتي تقدر حاليا في انتشار 1 في 88 طفلا. 1 يتم تعريف ASD التي كتبها العجز الأساسية في التواصل والتفاعل الاجتماعي المتبادل، وبسبب وجود السلوكيات المتكررة أو النمطية. 2 النتائج من dysregulated الوظيفة المناعية، 4 neuroinflammation، 5 فضلا عن وجود الأجسام المضادة الأمهات موجها ضد القوارض، 6 البشرية 7 والرئيسيات غير البشرية 8 أنسجة مخ الجنين، ودعم بقوة دورا المسببة لجهاز المناعة في بعض أشكال ASD. لاحظنا أولا مناعية للبروتينات في حوالي الساعة 37 و 73   كيلو دالتون حصرا في أمهات الأطفال مع ASD، 7 وبعد ذلك تأكدت هذه النتائج في فوج الموسعة، في حين تبين أن تفاعل الأمهات إلى 37 و 73   ارتبطت مستضدات كيلو دالتون مع شدة زيادة العجز اللغوي في ذرية. 8 وعلاوة على ذلك، لاحظنا التفاعل إلى زوج إضافي من العصابات في منطقة 39 و 73   كيلو دالتون الذي يرتبط بشكل كبير مع زيادة التهيج والسلوك المضر بالنفس في الأطفال من الأمهات المصابات. لقد أثبتنا أيضا أن ظيفية MET المروج البديل rs1858830 C أليل يرتبط مع وجود هذه الأجسام المضادة الأمهات محددة. 9
دورا المسببة للأجسام الأمهات في ASD غير معقول بسبب نقل الحمل من مفتش الأمهات خلال فترة الحمل حيث تم الكشف عن مفتش الأمهات في الدورة الدموية للجنين في وقت مبكر من 13 أسبوعا من الحمل في البشر. قبل 30 أسبوعا من الحمل، ومستويات في المقصورة الجنين تصل إلى ما يقرب من 50٪ من مستويات تداول عند الأم، 10 مع مستويات عند الولادة تزيد مستويات مفتش الأمهات. 11 إن وضع حاجز الدم في الدماغ يتغير بنشاط خلال النمو العصبي للأجنة وغير متساهل إلى جزيئات مفتش خلال هذه الفترة. 12 وعلاوة على ذلك، يدرس في القوارض 13، 14، 15 وغير البشرية الرئيسيات 16 قد حددت الإعاقات السلوكية ASD تشبه في ذرية المواليد لأمهات تعرضن أثناء الحمل لنقل بشكل سلبي مفتش البشري من الأمهات مع الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل التي لم تراع في الحيوانات التي تعرضت للسيطرة على مفتش.
وإذ تسلم بأن تحديد المستضدات الهدف لMAR التوحد هو الخطوة الحاسمة التالية نحو دفع عجلة هذا المجال من الأبحاث، قمنا بتوظيف نهج البروتين لتحقيق هذا الهدف. تم تحديد هوية كل من المستضدات مرشح بنجاح جنبا إلى جنب قياس الطيف الكتلي الببتيد تسلسل، وأكدت في وقت لاحق مع التجارب النشاف الغربية باستخدام البروتينات المستهدفة النقاء. وعلاوة على ذلك، فإننا يتميز النتائج السلوكية في الأطفال من MAR-الإيجابي الأمهات أن يرتبط مع وجود نمط MAR الأكثر شيوعا.

أعلى الصفحة المواد والأساليب

المواد الدراسية

التحق الأمهات بالتراضي من خلال مركز للطفولة الصحة البيئية كجزء من تهمة المستمر (الطفولة التوحد المخاطر من الوراثة والبيئة) دراسة في معهد MIND بجامعة كاليفورنيا في ديفيس كما هو موضح سابقا. 17 هذا البروتوكول الدراسة فقا للمبادئ التوجيهية الأخلاقية للإعلان الأخير هلسنكي، وتمت الموافقة من قبل مجالس المراجعة المؤسسية في جامعة كاليفورنيا في ديفيز، دولة كاليفورنيا قسم الخدمات التنموية وجامعة جنوب كاليفورنيا. تم الحصول على الموافقة المسبقة قبل المشاركة.
التوظيف والأهلية وبروتوكولات التقييم السيكولوجي وقد وصفت سابقا. 17، 18 وشمل المشاركين في الدراسة CHARGE في هذه الدراسة تشخيص الأطفال المصابين بالتوحد أو ASD = 246)، والأطفال تم اختيارهم من عامة السكان (عادة النامية (TD)، ن = 149). وأكد تشخيص جميع الأطفال المسجلين في معهد جامعة كاليفورنيا في ديفيس MIND. واستند تشخيص ASD على تشخيص جدول المراقبة التوحد 19 وتشخيص التوحد المنقحة مقابلة. 20 تم فحص جميع الأطفال الآخرين على استبيان الاتصالات الاجتماعية، وتلك بتسجيله عند أو أعلى من القطع ثم تم تقييمها باستخدام ADI-R والجدول الزمني للمراقبة في تشخيص التوحد. كلف تشخيص للتنمية نموذجية لضوابط السكان عامة بناء على استبيان التواصل الاجتماعي والدرجات المركبة من 70 أو أعلى لمولن الموازين التعلم المبكر 21 وفينلاند التكيف بره السلوكية. 22 وبالإضافة إلى ذلك، استكملت جميع أمهات الأطفال المسجلين في هذه الدراسة المرجعية السلوك الشاذ (ABC)، 23 الذي يتكون من 58 أسئلة مصممة لقياس شدة عدة السلوكيات المنحرفة، مما أسفر عن النقاط الفرعية في مجالات التهيج، والخمول، والرتابة، وفرط النشاط والكلام غير اللائق. أعلى الدرجات تشير إلى انحراف أكثر حدة.
جمع العينات

وقد تم جمع دم الأم في الحمض أنابيب سكر العنب السيترات (BD التشخيصية، فرانكلين البحيرات، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم فصل البلازما من خلايا، مشفرة وaliquoted لتقليل دورات تجميد / الذوبان ثم تخزينها في -80   ° C حتى الاستخدام.
إعداد مستضد دماغ الجنين

راهن الجنين المكاك الريسوسي الدماغ (FRB) 152 يوما من الحمل من مركز كاليفورنيا الوطنية الرئيسيات البحوث وتستخدم لإعداد استخراج البروتين كما هو موضح سابقا. 8 لفترة وجيزة، كان المتجانس الأنسجة في منطقة عازلة المنظفات التي تحتوي على مزيج الفوسفاتيز ومثبط البروتياز (روش كامل، روش، مانهايم، ألمانيا) وsonicated. تم إزالة المواد غير القابلة للذوبان عن طريق الطرد المركزي وتبادل عازلة إجراء ضد 50   ملي تريس، حمض الهيدروكلوريك تحتوي على 1٪ ليثيوم دوديسيل كبريتات. تم تحديد تركيز البروتين باستخدام تفاعل حامض bicinchoninic (بيرس، روكفورد، IL، الولايات المتحدة الأمريكية) وتعديلها إلى 4.5   ملغ   مل -1.
لطخة غربية

للفحص الأولي من عينات البلازما الأمهات، 300   تم فصل ميكروغرام من استعداد FRB في ظل ظروف الحد في بئر الإعدادية 4-12٪ التدرج SDS-PAGE مصغرة هلام (إينفيتروجن، كارلسباد، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) ونقل إلى النيتروسليلوز. جرى التحقيق شرائط نتروسليلوز مع البلازما الأمهات المخفف 1: 400، وغسلها وحضنت مع 01:20   000 المخفف الفجل البيروكسيديز الماعز مترافق مكافحة الإنسان مفتش (إينفيتروجن). ثم تم غسلها الشرائط، وحضنت مع SuperSignal الغربية Chemilluminescent الركيزة (بيرس)، وتصوير باستخدام FluorChem 8900 تصوير باستخدام برنامج AlphaEaseFC (بروتين بسيط، سانتا كلارا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). استخدمت الأمهات وجدت للرد ضد FRB في وقت لاحق لتحديد المستضد البروتين.
الإعدادية تجزئة الخلية

لتخصيب للبروتينات المستهدفة في الأوزان الجزيئية لاحظ، وتوفير المواد اللازمة لاحق ثنائي الأبعاد (2D) تحليل هلام، 100   ومجزأة ملغ من FRB أولا باستخدام جهاز الخليوي الإعدادية (بيو راد، هرقل، CA، الولايات المتحدة الأمريكية). لفترة وجيزة، كان electrophoresed FRB خلال 28 ملم أسطواني 10٪ بولي أكريلاميد هلام ل17   ساعة عند 12   W. تم جمع ما مجموعه 110 الكسور في 5   فترات دقيقة بمعدل تدفق 0.75   مل   دقيقة -1. وتركزت الكسور إلى 5   ملغ   مل -1 باستخدام الترا Amicon-4 مع Ultracel 10   ك الأغشية (ميليبور، كورك، أيرلندا) ويعاير بواسطة لطخة غربية لتحديد الوزن الجزيئي والتحقق من المستضد التفاعلات ( الشكل 1). وأكد الشقائقية تلطيخ الأغشية طخة غربية تخصيب كبيرا للبروتينات بالوزن الجزيئي، مما أسفر عن الكسور مع مجموعة من حوالي 5-10   كيلو دالتون، الذي سهل تحليلها لاحقا. وقد تم اختيار الكسور التي تحتوي على البروتينات في النطاقات الوزن الجزيئي المستهدفة لتحديد الهوية من جانب 2D الكهربائي للهلام.
الشكل 1.

http://www.nature.com/tp/journal/v3/...201350f1th.jpg
الإعدادية بروتين الخلية تجزئة وثنائي الأبعاد (2D) هلام. (أ) ملطخة الشقائقية نتروسليلوز الغشاء يحتوي على عينات من كل جزء السادس جمعها من الإعدادية فصل خلية من القرد البروتين دماغ الجنين. (ب) البقع الغربية من الأغشية في بحث مع البلازما الأمهات رد الفعل ضد العصابات الهدف. تم تشغيل (ج) المواد الهلامية المكررة 2D مع المنطقة المستهدفة 30-40   كيلو دالتون، 39-50   كيلو دالتون و60-85   كيلو دالتون الأمثل الإعدادية الكسور الخلية. ويظهر العمود الأيسر الصور chemiluminescent من وصمة عار 2D غرب بحث مع البلازما المخفف من الأمهات رد الفعل ضد كل من المستضدات. الدوائر على المواد الهلامية في العمود الأيمن تمثل البقع من التفاعل بين الأجسام المضادة الأمهات ومولدات المضادات وما شابه ذلك على البقع 2D على اليسار التي كانت تستخدم لتوجيه بقعة قطف.
الرقم الكامل وأسطورة (83 K)

2D الكهربائي

تم فصل الكسور بروتين مشتق من الإعدادية الفصل الخلية التي تم المخصب لمستضدات معترف بها من قبل الأجسام المضادة الأمهات بنسبة 2D الكهربائي. ثلاثين ميكروجرام وصفت كل من الكسور المستهدفة مع Cy2 (GE علوم الحياة، بيتسبرغ، PA، الولايات المتحدة الأمريكية) والمعد لل2D الكهربائي للهلام، وأجريت جميع المواد الهلامية 2D في نسختين. تم تحميل خمس عشرة ميكروجرام لكل عينة في كل من اثنين من درجة الحموضة 3-10 بأر متساوي التكهرب شرائط (GE للرعاية الصحية، بيسكاتواي، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية) وفصلها إلى التوازن. وكان شرائط ثم تشطف وتحميلها على 10.5٪ (انخفاض الوزن الجزيئي) أو 8.5٪ (أعلى وزن جزيئي) المواد الهلامية بولي أكريلاميد (GE للرعاية الصحية) لثاني الكهربائي البعد. بعد الكهربائي، تم الحصول على الصور مضان من المواد الهلامية والتحقق من الاتساق باستخدام صورة كوانت البرمجيات (الإصدار 6.0، GE للرعاية الصحية). ونقلت واحدة من المواد الهلامية مكررة electrophoretically إلى 0.2 ميكرون المسام نتروسليلوز غشاء (GE للرعاية الصحية) وصمة عار الغربية تنفيذها باستخدام عينات البلازما الأمهات رد الفعل إلى المنطقة عصابة من الفائدة. تم تعديل حجم الصورة وصمة عار باستخدام علامات الداخلية لتتناسب مماثل مع هلام غير المنقولة 2D لبقعة اختيار المحاذاة. كان قد تم اعتقالهم المواقع المحددة على الصورة لطخة غربية من هلام 2D باستخدام Ettan بقعة المنتقى (GE للرعاية الصحية).
قياس الطيف الكتلي

تم تعيين المواقع التي تم تحديدها من قبل لطخة غربية إلى والتقطت من هلام 2D مكررة، تم غسلها بعد ذلك ويتفاعل مع التربسين (PROMEGA، ماديسون، WI، الولايات المتحدة الأمريكية). تم المحلاة الببتيدات زيتية باستخدام C18 البريدي طرف (ميليبور، فالجهاز يبث اشعة تماثل، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) ورصدت على الليزر الامتزاز / لوحة التأين بمساعدة مصفوفة (نموذج ABI 01-192-6-AB). وقد تم الحصول على مصفوفة بمساعدة الليزر الوقت الامتزاز / التأين مطياف الكتلة الرحلة ووقت الرحلة / وقت جنبا إلى جنب رحلة MS / MS الأطياف في وضع الاستحواذ التي تعتمد على البيانات على مطياف الكتلة ABI 4700 (النظم البيولوجية التطبيقية، فرامنغهام، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) . مصفوفة بمساعدة الليزر الامتزاز الوقت / تأين أطياف الكتلة الرحلة ووقت الرحلة / زمن الرحلة جنبا إلى جنب MS تجزئة أطياف متوسط ​​4000 طلقات الليزر في تفتيت الطيف على كل من 10 أيونات الأكثر وفرة موجودة في كل عينة. كانت دقة الجماعية في وضع MS / MS أفضل من ± 100   نجمة داود الحمراء. والتسلسل حوالي 22 الببتيدات لضرب كل من البروتين مما أدى إلى تغطية تسلسل الحد الأدنى من 46٪. وقد تم تحليل كل من الناتج كتلة الببتيد وأطياف تجزئة يرتبط بها من محطة عمل GPS إكسبلورر مجهزة بمحرك البحث التميمة (مصفوفة العلوم، بوسطن، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) وتستخدم للاستعلام عن المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية قاعدة بيانات غير زائدة عن الحاجة. وأجريت عمليات البحث دون تقييد البروتين الوزن الجزيئي أو نقطة كهرساوي، مع carbamidomethylation متغير من السيستين وأكسدة مخلفات ميثيونين، ومع واحد غاب الانقسام يسمح أيضا في معايير البحث. واعتبرت المرشحين مع أي فاصل النتيجة البروتين الثقة (CI٪) أو أيون CI٪ أكبر من 95٪ إيجابية.
التحقق المستضد والأجسام المضادة خصوصية البقع الغربية

بعد تحديد المستضد البروتين، وقد تم تحليل البروتينات مرشح محض بواسطة شريط لطخة الغربية مع هلام التحميل من 4   ميكروغرام لكل من المرشحين. وتشمل البروتينات اختبار المنقى نازعة اكتات الأصلي (LDH، الخلية العلوم، كانتون، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) التي تحتوي على وحدات فرعية A و B، المؤتلف كامل طول جوانين نازعة أمين (cypin)، الإجهاد الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1؛ Abnova، تايبيه، تايوان) والمؤتلف كامل طول استجابة collapsin البروتينات الوسيط 1 و 2 (CRMP1، CRMP2) وY بوكس ​​ملزم بروتين 1 (YBX1؛ أوريجنس، روكفيل، MD، الولايات المتحدة الأمريكية). تم استخدام البروتينات المؤتلف المنتجة في المنزل أيضا في هذه البقع الغربية ويوصف إنتاجها أدناه. الأجسام المضادة المتاحة تجاريا لLDH، cypin، CRMP1 وCRMP2، YBX1 وSTIP1 (Abcam، كامبردج، MA، الولايات المتحدة الأمريكية) المخفف في 01:20   استخدمت 000 والضوابط الإيجابية وأنواع محددة، واستخدمت HRP الأجسام المضادة الثانوية مترافق في 01:20   000 التخفيف للكشف.
زراعة الخلايا

تم إنتاج البروتينات المؤتلف باستخدام ترنسفكأيشن عابرة من خلايا الكلى الجنينية البشرية مع ناقلات pCMV6 الدخول و(أوريجنس) التي تحتوي على تسلسل كامل طول LDH، cypin، CRMP1، YBX1 أو STIP1 مع علامة DDK وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. لفترة وجيزة، في 70٪ التقاء، و transfected خلايا الكلى الجنينية البشرية مع 10   ميكروغرام البلازميد الحمض النووي مع 30   ميكرولتر من MegaTran 1.0 ترنسفكأيشن الكاشف (أوريجنس) لمدة 24   ح. بعد 24   ح، وكان حصاد الخلايا، هي lysed، وتم إعداد البروتين كما هو موضح أعلاه لالمكاك ريسوس الجنين (GD 152) الدماغ عينات (RFB). ثم تم تنقية البروتينات المؤتلف شكل الخليط الخام باستخدام مكافحة FLAG M2 تقارب هلام (سيغما الدريخ، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحديد تركيز البروتين وتم التحقق من نقاء من قبل لطخة غربية باستخدام الأجسام المضادة التجارية.
حجب الدراسات

للتحقق ملزم مستضد خصوصية، المخفف (1: 400) وحضنت عينات البلازما الأمهات مع 400   ميكروغرام من LDH المؤتلف النقى cypin، YBX1، CRMP1، CRMP2 أو STIP1، أو مع العازلة وحده ل20   ساعة عند 4   س C. ثم استخدمت عينات البلازما استيعابها للتحقيق شرائط لطخة غربية تحتوي على البروتين RFB وتصوير كما هو موضح أعلاه.
التحليل الإحصائي

وقد تم تحليل البيانات انتشار المستضد التفاعل باستخدام مجموعة المقارنة في الاتجاهين ASD مقابل TD مع مستضدات الفردية، ومجموعات مولدات المضادات باستخدام الاختبار فيشر الدقيق. واعتبرت فروق ذات دلالة إحصائية عند P <0.05، وحسبت نسب الأرجحية (نسب الأرجحية) مع الموثوقية 95٪ لجميع الجمعيات كبيرة. بين الأطفال الذين يعانون من التوحد، وعشرات السلوكية مجتمعة قورنت على أساس الفرقة الأمهات التفاعل باستخدام المفردة ر -tests الذيل يومين، بعد التأكد من الفروق متساوية. تم تطبيق التصحيح 0.5 الاستمرارية لجميع العمليات الحسابية نسبة الأرجحية للملاحظات الصفر عدد الخلايا. 24 الصغيرة تعديل حجم عينة من OR و 95٪ حدود الثقة 25 تم تنفيذه باستخدام رمز R (http://rss.acs.unt.edu/Rdoc/library/epitools/html/oddsratio.html). وقد تم تحليل جمعيات السلوكية مع نمط الأجسام المضادة من خلال تحليل التباين تعديل لعمر الطفل. ولوحظ اختلاف بسيط جدا في معاملات أو الأخطاء المعيارية عندما اتخذ العمر بعين الاعتبار. وقد أجريت جميع التحاليل الإحصائية خارج باستخدام برنامج SAS (معهد SAS، كاري، NC، الولايات المتحدة الأمريكية).

أعلى الصفحة النتائج

تحديد المستضد

لتوفير جزء المخصب من RFB جناسة للتحليل الطيفي الشامل، تم فصل جناسة RFB إلى 110 الكسور الكتلة الجزيئية باستخدام عمود حجم تجزئة. الكسور التي تحتوي على البروتينات في المناطق المستهدفة من 30-40   كيلو دالتون، 39-50   كيلو دالتون و60-85   كانت كيلو دالتون كل تحليلها بشكل فردي على أزواج منفصلة من المواد الهلامية 2D ليصبح المجموع ستة المواد الهلامية ( الشكل 1A). تم نقل واحد جل 2-D من كل زوج إلى نتروسليلوز وبحث مع المخفف البلازما الأمهات من أم لطفل يعاني من التوحد الذي عرض التفاعل إلى العصابات في منطقة الفائدة. وقد لوحظت بقع إيجابية على كل من البقع الغربية 2D، وتم اختيار كل المواقع التي تم تحديدها للتحليل الطيفي الشامل. وقد تم اختيار البروتين وفقا لأعلى الثقة (98-100٪) من كل مكان لتحقق إضافية لطخة الغربية ( الشكل 1B).
التحقق مستضد

تجاريا استخدمت المتاحة النقي أو كامل طول البروتينات المؤتلف الإنسان للتحقق من الأجسام المضادة للتفاعل الأمهات لمولدات المضادات التي تم تحديدها من خلال تحليل لطخة غربية ( الشكل 2A). بين المستضدات اختبارها في الشاشة الأولى من البروتينات مرشحنا للتفاعل مفتش الأمهات إلى LDH (37   كيلو دالتون الفرقة)، YBX1 (39   كيلو دالتون الفرقة)، STIP1 (العلوي 73   كيلو دالتون الفرقة) وCRMP1 (أقل من 70   وقد لوحظ كيلو دالتون الفرقة) أو cypin، (بروتين 44 كيلو دالتون ليس لوحظ في الدراسات الأولية لدينا) في أكثر من 75٪ من أمهات الأطفال مع ASD = 50) اختبار للتفاعل، استنادا إلى وطنهم قرد الجنين الشخصي الأجسام المضادة الدماغ . وهكذا تستخدم هذه البروتينات مرشح للكشف عن الفوج أكبر. وأجري الكشف عن خصوصية فرعية للأجسام الأمهات-LDH رد الفعل من استخدام تنقية LDH البشرية وكامل طول LDHA وLDHB مفارز الإنسان المؤتلف من قبل لطخة غربية ( الشكل 2B). وLDHA ومفارز LDHB مشاركة ما يقرب من 90٪ تسلسل تناظر وعلى الرغم من أن بعض الأمهات كان التفاعل بشكل فردي لLDHA أو LDHB، معظم الأجسام المضادة الأمهات التي تربط لLDH اعترفت كل من وحدات فرعية. وهكذا قامت فحص جميع عينات البلازما الأمهات خارجا مع LDH النقي تحتوي على كل مفارز.
الرقم 2.

http://www.nature.com/tp/journal/v3/...201350f2th.jpg
البقع الغربية من المستضدات مرشح. (أ) نازعة اكتات تنقية (LDH، تحتوي على ألف وباء مفارز) أو المؤتلف كامل طول Cypin، Y-ملزم مربع البروتين (YBX1)، collapsin البروتين الوسيط استجابة (CRMP) 1، CRMP2 والتوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1 جرى التحقيق) بروتينات البلازما مع من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد (AU) أو أمهات النامية عادة (TD) الضوابط المخفف إلى 1: 400، P يشير الضوابط الإيجابية الأجسام المضادة بولكلونل. السهام تشير إلى موقع الفرقة (ق) من الفائدة. ملاحظة أنماط مختلفة من التفاعل لLDH ألف ومفارز B في الممرات 1-3 من لوحة LDH. وكذلك يتميز هذا التفاعل في لوحة ب حيث صمة عار المؤتلف glutathion- البشري S -transferase (GST) -tagged LDHA (A)، المؤتلف-GST الموسومة LDHB البشرية (B) أو المنقى الإنسان الأصلي LDH (ENZ) تم بحثها مع الأمهات المخفف البلازما إلى 1: 400، مما يدل على تفاعل متغير إلى مفارز LDH. ومن الجدير ذكره، كما هو موضح في الجدول 1، وبعض أمهات الأطفال النامية عادة ما يكون أجسام مضادة للبروتينات الفردية، ومن التفاعل إلى مجموعات محددة المستضد الذي يمنح خصوصية لالأجسام المضادة مارس
الرقم الكامل وأسطورة (66 K)

ملزمة تثبيط الأجسام المضادة الأمهات

لمزيد من التحقق من أن مستضدات الذاتية مرشح يتفق مع العصابات البروتين دماغ الجنين المستهدفة، أجرينا دراسات تثبيط ملزمة. للمستضد هدف المقابلة ل37   كيلو دالتون الفرقة، وحضنت المخفف عينات البلازما الأمهات بين عشية وضحاها مع أو بدون LDH البشري تنقيته، وتستخدم بعد ذلك لتحقيق البقع الغربية التي تحتوي على البروتين RFB ( الشكل 3). حضن مسبق مع LDH إلغاء أي تفاعل البروتين دماغ الجنين في عينات البلازما الأمهات أظهرت في وقت سابق أن تكون إيجابية للفرقة 37 كيلو دالتون، في حين كان للتفاعل مع الفرق الأخرى لم تتأثر. حجب دراسات شملت YBX1، cypin، CRMP1، CRMP2 وSTIP1 أسفرت عن نتائج مماثلة ( الشكل 3). وهكذا، تم التحقق من أن العصابات التي تستهدفها بحثنا البروتين تم تحديدها بدقة.
الرقم 3.

http://www.nature.com/tp/journal/v3/...201350f3th.jpg
حجب طخة غربية. عينات البلازما الأم المحتضنة دون أي مستضد الهدف (U-المحظورة) أو مسدودة مع نازعة اللاكتات (LDH)، collapsin البروتين الوسيط استجابة (CRMP) 1، والتوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 (STIP1؛ الأم مع تفاعل لجميع البروتينات الثلاثة)، CRMP2 ( واستخدمت الأم التي هي CRMP1- وCRMP2 +)، ملزم Y-مربع-بروتين (YBX1) وCypin (الأم مع تفاعل لCypin، STIP1 وCRMP1) للتحقيق وصمة عار الغربية التي تحتوي على المكاك ريسوس دماغ الجنين. حضنت البروتينات المؤتلف نقية مع عينة البلازما المخفف 1: 400 ليلة وضحاها، طرد وتطبيقها على وصمة عار غشاء الجنين تحتوي على قرد الدماغ. السهام تشير إلى مكان وجود مستضد الهدف إزالتها بين عشية وضحاها ما قبل الحضانة. لاحظ أن فقط الفرقة محددة (ق) هو / هي إزالة التالية مرحلة ما قبل الحضانة مع كل بروتين الهدف الفردي مما يدل على عدم التفاعل المتبادل بين المستضدات مرشح.
الرقم الكامل وأسطورة (57 K)

الأجسام المضادة خصوصية

لتحديد انتشار الأجسام المضادة، قمنا بتقييم 246 أمهات الأطفال المصابين ASD و 149 أمهات الأطفال النامية عادة من تهمة (التوحد الطفولة المخاطر من الوراثة والبيئة) دراسة عن التفاعل لمستضدات مرشح الفردية من قبل لطخة غربية. تفاعل الأمهات إلى أي من مولدات المضادات، منفردة أو مجتمعة، كان مرتبطا بشكل كبير للغاية مع نتائج ASD في الطفل ( الجدول 1) مع نسبة الأرجحية 3.26 (95٪ CI: 1،92-5،53). وجدنا أيضا أن، كما هو الحال في اكتشافنا الأصلي، تحليل لطخة الغربي من الجنين بروتينات الدماغ التفاعل إلى LDH (37   وكانت الفرقة كيلو دالتون) في أي سياق بشكل ملحوظ أكثر تواترا لأمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد (P = 0.0012) مقارنة مع أمهات الضوابط TD ( الجدول 1). وبالمثل، كان وجود الأجسام المضادة لCRMP1، CRMP2 أو STIP1 أيضا يرتبط بشكل كبير مع ASD (P = 0.0034، P = 0.004 وP <0.0001 على التوالي. الجدول 1). وبالإضافة إلى ذلك، كانت هناك عدة مجموعات من الأجسام المضادة التي كانت محددة للغاية لASD ولم يتم العثور في البلازما الأمهات TD. وكانت معظم أنماط معينة من التفاعل إلى LDH / STIP1 / CRMP1 (5٪ ASD ضد 0٪ TD؛ يناظر الأصلي 37/73   كيلو دالتون نمط الفرقة) وLDH / STIP1 / CRMP1 / cypin (2٪ مقابل 0٪ TD) مجموعات (P = 0.0025، أو: 8.3 (95٪ CI: 1-293) وOR: 3.1 (95٪ CI: ،37-124 )؛ الجدول 1). كما كان لافتا للcypin / STIP1 نمط CRMP1 / وجدت في 18 الأمهات اللواتي تم تشخيص مع ASD وأم واحدة فقط من الأطفال المسجلين كما النامية عادة (P = 0.0025 الأطفال؛ الجدول 1). وكانت هناك عدة أنماط إضافية التي تم العثور عليها إلا في أمهات الأطفال ASD كما لوحظ في الجدول 1. وعلاوة على ذلك، تم العديد من التركيبات الأجسام المضادة أيضا يرتبط بشكل كبير مع، ولكن لا يقتصر على، ASD ( الجدول 1). عند الجمع، وذلك من إجمالي ما يقرب من 23٪ من أمهات الأطفال ASD مزيج من أنماط الأجسام المضادة التي تحتوي على اثنين أو أكثر من البروتينات المستهدفة (P <0.0001، أو: 21.7 (95٪ CI: 5،2 حتي 90؛ الجدول 1).
الجدول 1 - ملخص للتفاعل الأجسام المضادة الأمهات لمستضدات الذاتية الهدف.

http://www.nature.com/common/images/table_thumb.gif الجدول الكامل

الارتباطات السلوكية

لتوصيف ارتباط محتمل بين الوضع الأجسام المضادة للأم وسلوك الطفل، درجات على ABC، مولين جداول التعلم المبكر وتمت مقارنة فينلاند التكيف موازين السلوك بين أبناء الأمهات MAR-الإيجابية وتلك التي لم تكن تمتلك تفاعل الأجسام المضادة. سواء تم تقييم الموضوعات ASD وTD مع هذه الصكوك. نحن أيضا بتحليل تشخيص التوحد جدول المراقبة واستبيان التواصل الاجتماعي جداول السلوك في المجموعة ASD، ولكن لم تكن هناك جمعيات كبيرة وجدت مع أي من أنماط الفرقة. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن لوحظ عدم وجود فروق كبيرة في الفروع الجانبية أو الدرجات المركبة لمولن الموازين التعلم المبكر أو بره السلوكية فينلاند التكيفية، وزيادة ضعف في الفروع الجانبية السلوك النمطي للABC لوحظت لأطفال الأمهات حيازة الأجسام المضادة تفاعلية للLDH في أي سياق (P = 0.024)، CRMP1 (تتجه نحو أهمية؛ P = 0.055)، وكذلك التفاعل جنبا إلى جنب لLDH وSTIP1 (P = 0.015)، أو LDH / STIP1 / CRMP1 (P = 0.007) بالمقارنة مع الأطفال الذين يعانون من وASD الذين يفتقرون إلى مفتش التفاعل لهذه المستضدات الأمهات. بالإضافة إلى ذلك، زيادة انعكس ضعف عام في ABC النتيجة المركبة لأطفال الأمهات متفاعلة ضد LDH وCRMP1 (P = 0.046)، وكذلك LDH / STIP1 / CRMP1 (تتجه نحو أهمية؛ P = 0.06).

أعلى الصفحة نقاش

وقد تورط العديد من الدراسات ديسريغولاتيون المناعي للأم خلال فترة الحمل وذلك بالتعاون مع ASD. ومن أهمها تقارير الأجسام المضادة الأمهات التي تتفاعل ضد بروتينات مخ الجنين. 13، 14، 15، 16، 26، 27، 28 الافتراض هو أن التعرض الحملي إلى أجسام الأمهات موجهة ضد بروتينات أعرب بوفرة في دماغ الجنين قد يؤدي إلى تغييرات في سمات النمو العصبي من ASD معتمد مزيد من التعرف على التفاعل مفتش محددة لLDH، YBX1، cypin، STIP1، CRMP1 و CRMP2، ستة البروتينات أعربت غاية في تطوير الدماغ. وبالتالي، يمكن أن الأجسام المضادة MAR يمثل آلية واحدة وراء تطوير واحد أو أكثر من السمات الأساسية ASD في مجموعة فرعية من الحالات. وعلاوة على ذلك، مع خصوصيتها مرتفعة بشكل استثنائي، يمكن أن تخدم العديد من التشكيلات الأجسام المضادة MAR كأول المؤشرات الحيوية الحقيقية للخطر ASD.
تسهيل المرور من الأجسام المضادة مفتش أثناء الحمل البشري هو ظاهرة تتميز جيدا أن يوفر الحماية السلبية للطفل حديث الولادة، 29 والتي تصر على الأطفال تصل إلى 6 أشهر بعد natally. 30 ومع ذلك، الأجسام المضادة التي تتفاعل على الجنين البروتينات "الذات" ويمكن أيضا عبور المشيمة. 31 وبالإضافة إلى ذلك، حاجز الدم في الدماغ ليست ناضجة تماما أثناء نمو المخ في وقت مبكر، والتي عثر عليها مفتش الأمهات داخل الماوس 32 والبشرية أدمغة الأجنة. 7 دالتون وآخرون. 13 وحظ لأول مرة أنه عندما كانت تدار البلازما من أم لعدة أطفال مع ASD حيازة التفاعل إلى القوارض الخلايا العصبية للفئران في منتصف الحمل، وكانت العجز السلوكية الحالية في النسل. في دراسة أخرى، 6 تم العثور على الأمهات وأطفالهن تتأثر ASD-أن يكون الأنماط الثابتة من الأجسام المضادة للتفاعل ضد الفئران قبل الولادة (يوم 18) بروتينات الدماغ وعلى النقيض من السيطرة على الأمهات. نحن العاملين في الآونة الأخيرة السلبي نموذج نقل القوارض باستخدام التعرض مرة واحدة الحملي إلى جرعة وريدية من النقاء، والدماغ رد الفعل ضد IgG من الأمهات الفردية للأطفال ASD أو الأمهات مع الأطفال النامية عادة. النمو والنتائج السلوكية في ذرية كشف تغيرات في مسارات النمو المبكرة، ضعف بشكل كبير الحركية والحسية التنمية، وزيادة القلق. 18 وهكذا، هناك أدلة دامغة على أن الأجسام المضادة المستمدة أمهات قد يؤدي إلى تغيرات النمو العصبي في النسل.
بما يتفق مع دراستنا الأولى على الخليط دماغ الجنين، وأعرب كل من المستضدات التي تم تحديدها في مستويات كبيرة في دماغ الجنين البشري 33 ولها دور راسخ في النمو العصبي. على سبيل المثال، cypin هو انزيم نازعة أمين الجوانين مع النشاط الذي له دور مهم في المتفرعة شجيري من الخلايا العصبية قرن آمون. 34 وكان أيضا ذكرت مؤخرا أن البروتين بعد المشبكي PSD-95 و cypin تنظيم الزخرفة تغصناته في الخلايا العصبية قرن آمون، حيث cypin تشجع الجمعية أنيبيب وPSD-95 يعطل منظمة أنيبيب. أظهر البلاغ أيضا أن cypin ينظم كثافة العمود الفقري شجيري / أرجل كاذبة خيطية من خلال overexpression / التجارب ضربة قاضية. انخفض عدد نتوءات في التغصنات مع overexpression من cypin، في حين أسفرت ضربة قاضية cypin إلى زيادة في العمود الفقري / أرجل كاذبة خيطية على التغصنات. 35 وفي دراسة أخرى، والتعرض للالمشتقة من الدماغ عامل التغذية العصبية، وسيط مهم من تشجر التغصنات وعامل تورط سابقا في ASD، يزيد cypin في مثقف الخلايا العصبية قرن آمون الفئران. وهكذا، يمكن للمرء أن يتكهن بأن التدخل في cypin من خلال التعرض الأجسام المضادة خلال النمو العصبي قد يؤثر على تشكيل التغصنات، قد يؤدي إلى زيادة عدد العمود الفقري شجيري في مناطق معينة من الدماغ. وهذا يتفق مع البيانات الأخيرة واصفا العمود الفقري dysmorphogenesis في ASD حيث أظهر تحليل ما بعد الوفاة ASD أنسجة المخ البشري زيادة في كثافة العمود الفقري على التشعبات قمية من الخلايا العصبية الهرمية في مجموعة فرعية من الأفراد. 36
STIP1، التي تم الكشف عنها لأول مرة في الجهاز العصبي النامي، 37 هو يجند الرئيسي للبروتين بريون الخلوي (بي ار بي (C))، وجنبا إلى جنب هذه البروتينات اثنين توسط neuritogenesis في الخلايا العصبية الحصين مثقف. 38 وعلاوة على ذلك، تم تعزيز تخليق البروتين في الخلايا العصبية عن طريق ربط بي ار بي (C) مع STIP، والعصبية وneuritogenesis بوساطة بي ار بي (C) -STI1 المشاركة يعتمدون على هذه الزيادة البروتين. 39 تثبيط هذا التفاعل يؤدي إلى ضعف الذاكرة تشكيل في القوارض. 40 ويصف تقرير صدر مؤخرا أيضا وجود الأجسام المضادة لSTIP1 في الدم والسائل النخاعي من المرضى الذين يعانون من مرض الاعصاب بهجت، 41 اضطراب التهابي المتكرر المزمن بمشاركة الجهاز العصبي المركزي الذي يحدث في 5-10٪ من مرض بهجت المرضى. 41
ويعتقد أن مجموعة من CRMPs 1-5 في المساهمة في انهيار مخروط النمو التي يسببها semaphorin. 42 واحد من البروتينات MAR-محددة في هذه المجموعة، CRMP1، وأعرب عن كبير في نمو الدماغ ومطلوب للهجرة الخلايا السليمة ومخروط النمو الانهيار. 42، 43 كما تم في الآونة الأخيرة أظهرت أن CRMP1 وCRMP2 السيطرة تآزر إسقاط شجيري، 44 في حين ضربة قاضية من CRMP1 في الثقافات في النخاع الشوكي يؤدي إلى انخفاض هائل في بقاء الخلية. 45 تم التعرف CRMP2 أصلا كناقل عصبي اللازمة للنمو انهيار مخروط الظهرية الخلايا العصبية العقدة الجذرية ردا على جديلة التوجيه للاشمئزاز من قبل semaphorin-3A. وذكر CRMP2 أيضا أن يكون لها تأثير إيجابي على امتداد محور عصبي وأن يكون لها دور حاسم في مواصفات-عصبي التغصنات ومحور عصبي تجديد. 42 وعلاوة على ذلك، تشير التجارب عرقلة أن تثبيط CRMP2 لا يتغير عدد neurites التي، وإنما يزيد من عدد الخلايا التي تحمل neurites التي وكذلك طول محوار. 42 هذه النتائج ذات أهمية عندما ينظر المرء إلى دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي مشيرا إلى التغيرات في نمو المخ لدى الأطفال المصابين بالتوحد 46، 47، 48 وإجراء المزيد من الدراسات جارية لتحديد العلاقة بين MAR حاليا الأجسام المضادة ونمو الدماغ في ASD. ومن المثير للاهتمام، وCRMP1 ارتبط الجينات مع endophenotype انعدام التلذذ الفصام في DISC1 (تعطل في والفصام 1) بطريقة الجينات التابعة، وحاتمة CRMP1 وجدت في أدمغة من مرضى الفصام ويعتقد أن يحتمل التمييز المستمدة من الفصام الدم المحيطي الابيضاض اللمفاوي من تلك الضوابط العادية. 49 كما تم يرتبط CRMP2 مع عدة شروط neuropathologic أو النفسية، بما في ذلك مرض الزهايمر والفصام، من خلال تعدد الأشكال الجينية، والتغيرات في التعبير البروتين، ومرحلة ما بعد التعديلات متعدية أو من خلال بروتين / تفاعلات البروتين. 50
وتشارك YBX1 في عدد من العمليات الخلوية، بما في ذلك انتشار، والتمايز والاستجابة للضغط النفسي الخلوية (إعادة النظر في Eliseeva وآخرون. 51). وظائف YBX1 سواء في السيتوبلازم وفي نواة الخلية، ويمكن أيضا أن يفرز من خلايا وتتفاعل مع مستقبلات سطح الخلية لتنشيط الإشارات بين الخلايا. وفيما يتعلق دماغ الجنين، YBX1 دورا هاما في أواخر مرحلة التطور الجنيني عن طريق تعزيز خلية حركية العصبية والهجرة المطلوبة لتشكيل الأنبوب العصبي ناجحة. وأعرب عن غاية YBX1 مرنا في خلايا المخ الخصية والجنين، وكذلك السلائف في وقت مبكر من محمر والخلايا اللمفاوية. ومن المثير للاهتمام، وقد وجد YBX1 للتفاعل مع الجين متلازمة ريت، MeCP2، حيث يعتقد أن يكون لديها RNA النشاط الربط. وقد تبين أيضا YBX1 للتفاعل مع FMPR، منظم النقل مرنا والترجمة، أنه عندما تغيب أو عيب، يثير الهشة-X المكتسب (استعراضها في Eliseeva وآخرون. 51).
تم العثور على إنزيم LDH في دماغ الجنين القوارض 52 حيث أنه يعمل في الأيض الخلوي. على الرغم من أن الأجسام المضادة التي تستهدف LDH لم يتم حتى الآن أظهرت أن يكون مباشرة دورا في تغيير النمو العصبي، وقد تم تحديد هذه الأجسام المضادة في مصل من أفراد المعرضين للثلاثي كلور المذيبات الصناعية. 53 وهذه الملاحظة هو من مصلحة فيما يتعلق تطور الجنين من الأجسام المضادة الأمهات التي تم تحديدها في هذا التقرير. وغالبا ما تستخدم تعميم مستويات LDH كمقياس للتلف الخلايا النخر التالية التعرض للمواد السامة 54 والعدوى الفيروسية، 55 وفي هذا السياق التهابات يمكن أن تؤدي إلى استجابة الأجسام المضادة المناعية المنتجة في الأم. على سبيل المثال، نموذج الفأر التنشيط المناعي للأم حيث التهاب الأمهات خلال نتائج الحمل في التغيرات السلوكية في النسل، أظهرت زيادة في LDH-B في قشرة الفص الجبهي. 56 معدل انتشار مرتفع نسبيا (28٪ عموما بين أمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد ) يشير إلى وجود حاجة ماسة إلى تحديد دور لLDH في الدماغ النامية.
اكتشافنا من زيادة في حدوث السلوك النمطي لدى الأطفال الذين لديهم الأجسام المضادة التي تستهدف LDH الأمهات، CRMP1 وSTIP1 يشير إلى وجود دور لهذه البروتينات في ميزة السلوكية الأساسية من ASD. ومن المثير للاهتمام، هذه النتيجة تتفق مع الملاحظات السلوك من وجهة نظرنا في وقت سابق دراسة الحمل مفتش نقل السلبي الرئيسيات غير البشرية 16 باستخدام بعض المصادر نفسها الأجسام المضادة التي نوقشت في هذه الوثيقة. لاحظ السلوك النمطي في القرد قرد ذرية بعد تعرضها الحمل، إلى جانب زيادة السلوك النمطي بين أطفال الأمهات تحليلها في هذه الدراسة، تشير إلى أن مجموعة فرعية من الأجسام المضادة MAR قد تكون كبيرة بشكل مرضي، تحدث تغييرات في جميع جوانب ASD، ولكن مع تأثير قوي وخاصة في المجال السلوكي. وقد اتسمت الاختلافات السلوكية بين الحالات الأخرى ASD بناء على حالة الأجسام المضادة الأمهات، مثل زيادة التهيج وضعف استخدام اللغة التعبيرية 8 باستخدام مجتمع الدراسة مماثل. التناقضات بين بلدينا الدراسات المتعلقة جمعيات سلوك الأجسام المضادة قد تنجم عن زيادة حساسية الكشف التي يتيحها استخدام المضادات النقي بدلا من الجنين الاستعدادات البروتين في الدماغ الخام المستخدمة في الدراسات السابقة. والاحتمال الآخر هو وجود مستضدات الذاتية إضافية أننا لم تكتشف بعد، والتي يمكن أن تكون ذات صلة إلى ضعف استخدام اللغة التعبيرية. ونحن حاليا بصدد استكشاف هؤلاء المرشحين إضافية.
كل من مستضدات الذاتية المستهدفة المحددة في هذه الوثيقة هو معروف أن يكون لها دور حاسم في نمو الدماغ والتدخل في المستوى أو وظيفة أكثر من واحد منهم يمكن أن تعمل بالتآزر لتغيير مسار تطور الدماغ. الشكل 4 يوضح وظائف معروفة للكل من البروتينات المستضدات خلال هجرة الخلايا العصبية والتنمية. تأثير الأجسام المضادة MAR يمكن أن يحدث من خلال تفاعل ضد مستضد المباشر، وبالتالي إما تناقص وفرة أو التسبب في تداخل وظيفي من البروتينات المستهدفة. بدلا من ذلك، فإن وجود هذه الأجسام المضادة الأمهات قد يفيد فقط والعلامات البيولوجية لتدمير الخلايا. واحد من أوجه القصور في الدراسة الحالية هو أن جميع العينات السريرية المستخدمة لتحليل التفاعل للمستضدات الذاتية الهدف تم الحصول عليها من أمهات الأطفال في وقت التشخيص الطفل (عينة بأثر رجعي). دراسات تجري حاليا لتقييم القيمة التنبؤية من الأجسام المضادة MAR في عينة دراسة مستقبلية. معالجة أساس الشراكة بين الأجسام المضادة الأم وخطر التوحد في الأطفال هو أيضا مدعاة للقلق. الدراسات على الحيوانات التي تنطوي على التعرض الأجسام المضادة التي تستهدف طوال فترة الحمل تجري حاليا لمعالجة فرضية أن التعرض قبل الولادة لهذه الأجسام المضادة المحددة يؤدي إلى تغيرات سلوكية في ذرية. الأهمية السريرية لهذه النتائج قد تكون ذات شقين: (1) التشخيص المبكر للطفل MAR-ASD ستسمح للتدخل السلوكي المبكر و(2) إذا تدخلات كبيرة مرضي والطبية التي من شأنها أن تحد من تعرض الجنين لهذه الأجسام المضادة قد تكون مفيدة في الحد من خطر تطور أعراض ASD في أطفال الأمهات المتضررة.
الرقم 4.

http://www.nature.com/tp/journal/v3/...201350f4th.jpg
نموذج تخطيطي يصور الأدوار العصبية النمائية لكل من الأمهات البروتينات المستهدفة الأجسام المضادة. تعطل وظيفة البروتين أو كمية يمكن أن يغير سلبا على النمو العصبي، مما قد يؤدي إلى الميزات الأساسية المرتبطة بالتوحد. ومن المرجح هناك تأثير مضافة كما يتضح من طيف التوحد اضطراب خصوصية تركيبات الأجسام المضادة المختلفة. CRMP، collapsin البروتين الوسيط الاستجابة؛ LDH، نازعة اكتات. STIP1، التوتر الناجم عن بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1؛ YBX1، بروتين Y-مربع ملزم.
الرقم الكامل وأسطورة (118 K)


أعلى الصفحة تضارب المصالح

المقابلة (فان دي المياه) والأولى (براونشفايغ) مؤلفين لديهم براءات الاختراع المنشورة على البروتينات وصفها في هذه المخطوطة. فان دي المياه هو مستشار للأطفال العلوم البيولوجية، وهي الشركة التي رخصت هذه التقنية من جامعة كاليفورنيا في ديفيس. باقي المؤلفين تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة المراجع

  • المحققون CAaDDMNSYP. انتشار طيف التوحد اضطرابات التوحد والتنموية شبكة رصد الإعاقة، 14 مواقع، الولايات المتحدة الأمريكية، عام 2008. MMWR Surveill Summ 2012؛ 61: 1-19. | مجلات |
  • ابا الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية: DSM-IV مراجعة النص. جمعية الأمريكية للطب النفسي: واشنطن، DC.
  • جوينز P، فان دي المياه J. دور الجهاز المناعي في علم الأحياء من مرض التوحد. داء أوبان Neurol 2010؛ 23: 111-117. | المادة | مجلات |
  • هوير L، أشووود P، شاور J، جوينز P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto أنا وآخرون. انخفاض مستويات الغلوبولين المناعي في الأطفال الذين يعانون من التوحد يرتبط مع الأعراض السلوكية. التوحد الدقة 2008؛ 1: 275-283. | المادة | مجلات |
  • فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، زيمرمان AW، باردو كاليفورنيا. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol 2005؛ 57: 67-81. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • زيمرمان AW، كونورز SL، ماتيسون KJ، لي LC، المغني HS، كاستانيدا JA وآخرون. الأجسام المضادة الأمهات antibrain في التوحد. الدماغ Behav إمان 2007؛ 21: 351-357. | المادة | مجلات |
  • براونشفايغ D، أشووود P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto I، هانسن R، Croen LA آخرون. التوحد: الأجسام المضادة المستمدة أمهات محددة للبروتينات مخ الجنين. Neurotoxicology 2008؛ 29: 226-231. | مجلات | CAS |
  • براونشفايغ D، Duncanson P، بويس R، R هانسن، أشووود P، عيد الفصح في وآخرون. يرتبط السلوكية للوضع الأجسام المضادة الأمهات بين الأطفال المصابين بالتوحد. J التوحد ديف Disord 2011؛ ​​42: 1435-1445. | المادة |
  • هوير L، براونشفايغ D، أشووود P، فان دي المياه J، كامبل DB. جمعية البديل الجيني MET مع المرتبطة بالتوحد الأجسام المضادة الأم إلى الجنين وبروتينات الدماغ خلوى التعبير. بالحركة الطب النفسي 2011؛ ​​1: E48. | المادة | مجلات |
  • Simister NE. النقل المشيمة من الغلوبولين المناعي G. قاح 2003؛ 21: 3365-3369. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • مالك A، R الصقر، كون P، نيكولايدس KH، شنايدر H. تطور النقل أمومي جنيني من المناعية خلال فترة الحمل البشري. آم J Reprod IMMUNOL 1996؛ 36: 248-255. | المادة | مجلات |
  • خبز S، فريدمان JA، غورغون F. الإنجابية التغيرات المرتبطة بالعمر في حاجز الدم في الدماغ: التعبير عن مفتش والبروتينات تقاطع ضيق. Microvasc الدقة 2009؛ 78: 413-424. | المادة | مجلات | ISI |
  • دالتون P، الشماس R، Blamire A، بايك M، ماكينلي I، J شتاين وآخرون. الأجسام المضادة الأمهات العصبية المرتبطة التوحد واضطراب اللغة. آن Neurol 2003؛ 53: 533-537. | المادة | مجلات | ISI |
  • المغني HS، موريس C، C غوز، بولارد M، زيمرمان AW، Pletnikov M. قبل الولادة التعرض لأجسام مضادة من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد تنتج التعديلات السلوكية العصبية: نموذج السد الماوس حاملا. J Neuroimmunol 2009؛ 211: 39-48. | المادة | مجلات |
  • براونشفايغ D، غولوب MS، كونيغ CM، تشى L، عيد الفصح IN، فان دي المياه J وآخرون. الأم أجسام مضادة مفتش المرتبطة بالتوحد تأخير التنمية وإحداث المزيد من التقلبات في ماوس نموذج نقل الحمل. J Neuroimmunol 2012؛ 252: 56-65. | المادة | مجلات |
  • مارتن LA، أشووود P، براونشفايغ D، Cabanlit M، فان دي المياه J، أمارال DG. Stereotypies وفرط النشاط في القرود تتعرض لمفتش من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. الدماغ Behav إمان 2008؛ 22: 806-816. | المادة | مجلات | CAS |
  • هيرتز Picciotto I، Croen LA، هانسن R، جونز CR، فان دي المياه J، عيد الفصح IN. الدراسة CHARGE: التحقيق الوبائية من العوامل الوراثية والبيئية التي تسهم في التوحد. البيئى الصحة Perspect 2006؛ 114: 1119-1125. | المادة | مجلات |
  • براونشفايغ D، Duncanson P، بويس R، R هانسن، أشووود P، عيد الفصح في وآخرون. يرتبط السلوكية للوضع الأجسام المضادة الأمهات بين الأطفال المصابين بالتوحد. J التوحد ديف Disord 2012؛ 42: 1435-1445. | المادة | مجلات |
  • الرب C، روتر M، diLavore P، الريسي S. تشخيص التوحد جدول المراقبة اليدوية. الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، CA، 2003.
  • لو Couteur A، C الرب، روتر M. مقابلة تشخيص التوحد، المنقحة (ADI-R). الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، CA، 1989.
  • مولن E. مولن مقياس من التعليم المبكر. خدمة الإرشاد الأمريكية: دائرة، بينس MN، 1995.
  • عصفور SB، Cicchetti DA، فينلاند DV. الميزان السلوك التكيفي دليل نموذج المسح. خدمة الإرشاد الأمريكية: دائرة، بينس MN، 1985.
  • أمان M، سينغ N. Abberant السلوكية المرجعية المجتمعية، دليل التكميلي Slosson تربية المنشورات: الشرق أورورا، NY، 1986.
  • Subbiah M، سرينيفاسان MR. تصنيف 2 × 2 تشح فيها البيانات يحدد مع خلايا الصفر. الدولتية Probab بادئة رسالة 2008؛ 78: 3212-3215. | المادة |
  • جويل NP، Kalbfleisch دينار. أقصى تقدير احتمال المعلمات متعددة الحدود أمر. الإحصاء الحيوي 2004؛ 5: 291-306. | المادة | مجلات |
  • Croen LA، براونشفايغ D، L Haapanen، يوشيدا CK، إطفائي B، Grether JK وآخرون. الأجسام المضادة الأمهات منتصف الحمل إلى البروتين دماغ الجنين: من علامات مبكرة لدراسة مرض التوحد. بيول الطب النفسي عام 2008؛ 64: 583-588. | المادة | مجلات |
  • المغني HS، موريس CM، غوز CD، جيلين PK، كروفورد S، زيمرمان AW. الأجسام المضادة ضد دماغ الجنين في الأمصال الأمهات مع الأطفال الذين يعانون من التوحد. J Neuroimmunol 2008؛ 194: 165-172. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • وارن RP، كول P، أوديل دينار، Pingree CB، وارن WL، الأبيض E آخرون. الكشف عن الأجسام المضادة الأمهات في التوحد الطفولي. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 1990؛ 29: 873-877. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • Garty BZ، Ludomirsky A، دانون YL، بيتر JB، دوغلاس SD. نقل المشيمة المناعي فرعية G. كلين Diagn مختبر IMMUNOL 1994؛ 1: 667-669. | مجلات | CAS |
  • Heininger U، Desgrandchamps D، SCHAAD UB. الانتشار المصلي من الفيروس النطاقي الحماقي الأجسام المضادة مفتش في الأطفال السويسري خلال أول 16 شهرا من العمر. قاح 2006؛ 24: 3258-3260. | المادة | مجلات |
  • . Tincani A، Rebaioli CB، Taglietti M، تورط Shoenfeld Y. القلب في الذئبة الحمامية الجهازية، متلازمة المضادة للفوسفورية والذئبة حديثي الولادة أمراض الروماتيزم (أوكسفورد) 2006؛ 45 (ملحق 4): iv8-13. | المادة | مجلات |
  • لي JY، هويرتا PT، تشانغ J، كوال C، E برتيني، فولبي BT آخرون. الأجسام المضادة عصبية توسط ضعف القشرية الخلقي ذرية في الذئبة الأم. نات ميد 2009؛ 15: 91-96. | المادة | مجلات | CAS |
  • ويلر DL، الكنيسة DM، Federhen S، لاش ​​AE، مادن TL، البنطي JU آخرون. الموارد قاعدة بيانات المركز الوطني للتقنية الحيوية. الأحماض النووية بحوث 2003؛ 31: 28-33. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • Akum BF، تشن M، جاندرسون SI، ​​Riefler GM، Scerri هانسن MM، فايرستاين BL. Cypin ينظم التغصنات الزخرفة في الخلايا العصبية قرن آمون من خلال تشجيع تجميع أنيبيب. نات Neurosci 2004؛ 7: 145-152. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • تسنغ CY، فايرستاين BL. دور PSD-95 و cypin في تغيرات شكلية في التشعبات بعد التعرض NMDA دون المميت. J Neurosci 2011؛ ​​31: 15468-15480. | المادة | مجلات |
  • Hutsler JJ، تشانغ H. زيادة كثافة العمود الفقري شجيري على الخلايا العصبية الإسقاط القشرية في اضطرابات طيف التوحد. الدماغ الدقة 2010، 1309: 83-94. | المادة | مجلات | ISI | CAS |
  • الحج GN، سانتوس TG، كوك ZS، مارتينز VR. التعبير التنموي للبروتين بريون وبروابط لها من الإجهاد محرض البروتين 1 وvitronectin. J شركات Neurol 2009؛ 517: 371-384. | المادة | مجلات |
  • لوبيز MH، الحج GN، Muras AG، مانشيني GL، كاسترو RM، ريبيرو KC آخرون. تفاعل بريون الخلوي والإجهاد محرض البروتين 1 يروج neuritogenesis والعصبية من خلال مسارات إشارات واضحة. J Neurosci 2005؛ 25: 11330-11339. | المادة | مجلات | CAS |
  • Roffé M، Beraldo FH، بيستر R، ​​Nunziante M، باخ C، G مانشيني وآخرون. بريون البروتين التفاعل مع الإجهاد محرض البروتين (1) يعزز تخليق البروتين الخلايا العصبية عن طريق mTOR س. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2010؛ 107: 13147-13152. | المادة | مجلات |
  • Coitinho AS، لوبيز MH، الحج GN، روساتو JI، فريتاس AR، كاسترو CC وآخرون. وتتعزز تشكيل الذاكرة على المدى القصير وتعزيز الذاكرة طويلة المدى من قبل جمعية بريون الخلوي إلى البروتين من الإجهاد محرض 1. Neurobiol ديس 2007؛ 26: 282-290. | المادة | مجلات |
  • فورال B، U Ğ urel E، E Tüzün، Kürtüncü M، L Zuliani، Cavu Š F آخرون. لمكافحة الخلايا العصبية والتوتر الناجم-بروتين فسفوري؛ فسوبروتين 1 الأجسام المضادة في أمراض العصبية بهجت. J Neuroimmunol 2011؛ ​​239: 91-97. | المادة | مجلات |
  • Quach TT، Duchemin AM، Rogemond V، Aguera M، J HONNORAT، بلين MF آخرون. مشاركة collapsin البروتينات الوسيط استجابة في ملحق محوار الناجمة عن neurotrophins في الجذر الظهري الخلايا العصبية العقدية. مول خلية Neurosci 2004؛ 25: 433-443. | المادة | مجلات |

رافت ابراهيم 01-03-2016 07:52 PM

لأجسام المضادة antibrain الأم والجنين في التنمية والمرض

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1...neu.22052/full


ملخص

وقد ظهرت أدلة مؤخرا تشير إلى أن الاستجابة المناعية الأمهات يمكن أن يكون لها تأثير ضار كبير على تطوير ما قبل الولادة (Croen وآخرون، [2008]: بيول الطب النفسي 64: 583-588). تم عزلها الاستجابة المناعية الأمهات إلى حد كبير من الجنين. الأجسام المضادة الأمهات، على وجه التحديد المناعي G (مفتش)، يتم تمرير إلى الجنين لتوفير الحصانة السلبية في أنحاء كثيرة من الحمل. ومع ذلك، على حد سواء الأجسام المضادة الواقية والمسببة للأمراض على قدم المساواة على الجنين (جوينز وفان دي المياه [2010]: داء أوبان Neurol 23: 111-117). إذا كانت الأم تعاني من أمراض المناعة الذاتية الكامنة أو لديه القابلية للتفاعل لمستضدات الجنين، يمكن أن تنتج الأجسام المضادة قبل أو أثناء الحمل تستهدف أنسجة في الجنين. واحدة من هذه الأنسجة هي دماغ الجنين. وbrainbarrier الدم (BBB) ​​يتطور خلال فترة الجنين السماح الأجسام المضادة الأمهات إلى الوصول مباشرة إلى الدماغ أثناء الحمل (الماس وآخرون [2009]:. نات القس IMMUNOL؛ براونشفايغ وآخرون [2011]؛ Neurotoxicology 29: 226- 231). وقد اقترح أن إصابات الدماغ من خلال تعميم الدماغ محددة الأجسام المضادة الأمهات قد تكمن وراء خلقية متعددة، اضطرابات النمو (لي وآخرون [2009]: نات ميد 15: 91-96). في هذا الاستعراض، وسوف نناقش الحالة الراهنة للبحوث في مجال الأجسام المضادة الأمهات وتطوير التوحد. © 2012 ايلي الدوريات، وشركة تطوير Neurobiol، 2012


المقدمة


الجنين يحتل موقع محمية بحاجز الأنسجة nonimmunogenic، المشيمة، الأمر الذي يعزز من استجابة مناعة المحلية في الأم (مورفي، 2011). المشيمة يسمح لمرور الانتقائي للعوامل الغذائية والمناعية، مع الحد من مرور الجزيئات يمكن أن تكون مدمرة. المناعي G (مفتش) يعبر المشيمة جزئيا بوساطة لجنة التيسير مستقبلات حديثي الولادة، وهو بروتين النقل مفتش (براونشفايغ آخرون، 2011؛ ​​ميرفي، 2011). يتم الحصول على معظم الأجسام المضادة خلال الربع الثالث ومستويات مفتش في الرضع فترة ولاية كاملة في كثير من الأحيان تتجاوز تلك الموجودة في الدورة الدموية للأم (Garty وآخرون، 1994؛ Simister، 2003). يتم تناولها الأم مفتش أيضا من قبل الأطفال حديثي الولادة في حليب أمه واللبأ، والتي تمكن مفتش الأمهات على الاستمرار في الأطفال حديثي الولادة من خلال مرحلة الطفولة المبكرة (مورفي، 2011). نقل الأجسام المضادة الأم يزود الجنين السذاجة مناعيا مع مجموعة فرعية من نظام المناعة الخلطية التكيف الأمهات (براونشفايغ وآخرون، 2008). يتم تمرير الأجسام المضادة الأمهات دون مراعاة لخصوصيتها، ومع ذلك، ويمكن أن تنتقل الأجسام المضادة الأمهات رد الفعل لمستضدات الجنين بالإضافة إلى الأجسام المضادة الواقية (جوينز وآخرون، 2011). على وجه التحديد، يمكن أن الأجسام المضادة الأمهات تفاعلية للأنسجة مخ الجنين يشكل خطرا كبيرا على الجنين النامية، ونافذة التعرض يتداخل العمليات الرئيسية في النمو العصبي مثل الهجرة الخلية، واستطالة محور عصبي ونضوج شجرة شجيري (براونشفايغ وآخرون، 2011).

وقد لوحظت الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل في المرضى الذين يعانون ناضجة مع العديد من الاضطرابات العصبية والنفسية والأفراد الأصحاء (الماس وآخرون، 2009؛ المغني وآخرون، 2009). وقد اقترح أن حصلت تغييرات أو عاهات خلقية في الإدراك والسلوك قد يكون نتيجة لهذه، وتعميم الأجسام المضادة الدماغ الخاصة المشتركة (الماس وآخرون، 2009). مجرد وجود الأجسام المضادة مع تفاعل الدماغ المحتملين في المصل لا ترتبط بالضرورة مع المرض الجهاز العصبي المركزي. الأضرار العصبية عادة يحدث إلا إذا كان هناك انهيار حاجز الدم في الدماغ (BBB). ومع ذلك، في ظل ظروف BBB التسوية وأثناء التطور الجنيني، والأجسام المضادة لديهم قدر أكبر من الوصول إلى الدماغ، وبالتالي لديها القدرة على تغيير وظيفتها (كوال وآخرون، 2004؛ الماس وآخرون، 2009). إذا ألغى BBB بسبب العدوى، والإجهاد، كاتيكولاميني الزائدة، أو التعرض للنيكوتين أو لم يتم تطويرها بشكل كامل، كما هو الحال مع وضع الجنين، ويمكن لهذه الأجسام المضادة لمكافحة الدماغ تصبح كبيرة مرضي (كوال وآخرون، 2004). في كثير من الأحيان، وأعراض المرض في الاطفال حديثي الولادة تختفي كما هو catabolized الأجسام المضادة الأمهات خلال الأشهر القليلة الأولى من الحياة. ولكن، في بعض الحالات، والأجسام المضادة تسبب إصابة الجهاز المزمنة (مورفي، 2011). وعلاوة على ذلك، فإن الآثار المحتملة للأجسام الأمهات على نمو مخ الجنين قد يكون من الصعب تشخيص بسبب تأخير الوقت متغير قبل تتجلى آثار واحتمال أنها قد تصبح أبدا واضح سريريا في بعض الأفراد (الماس وآخرون، 2009). وقد اتبعنا فرضية أن الأجسام المضادة الأمهات الموجهة للدماغ الجنين قد يعطل جوانب التنمية المخ المعتادة مما يؤدي إلى شكل واحد من اضطراب طيف التوحد. ونحن نقدم لمحة عامة عن الأدلة المقدمة حتى الآن في دعم هذه الفرضية.

الجيل الأجسام المضادة

هناك العديد من الآليات المحتملة التي الجهاز المناعي للأم يمكن أن تولد الأجسام المضادة لأنسجة مخ الجنين. افترض العديد تفاعل الأمهات للبروتينات الجنين قد تنجم عن التعرض للعوامل البيئية الأمهات (زيمرمان وآخرون، 2007). ويعتقد أن العوامل المعدية التي تعبر عن الحواتم تشبه المستضدات الذاتية قد تؤدي إلى توليد الأجسام المضادة. وقد أظهرت التجارب الحديثة أن الأجسام المضادة المنتجة كجزء من استجابة وقائية للإصابة ربط أيضا إلى الدماغ المستضدات من خلال المحاكاة الجزيئية (الماس وآخرون، 2009؛ ميرفي، 2011). على سبيل المثال، المرضى الذين يعانون من الحمى الروماتيزمية غالبا ما تنتج الأجسام المضادة lysoganglioside محددة تستهدف المستضد التي يعبر عنها في العقد القاعدية مما يؤدي إلى أعراض الوسواس القهري (الماس وآخرون، 2009). وبالمثل، فإن المرضى المصابين C. الصائمية تنتج الأجسام المضادة غانغليوزيد الخاصة التي تتفاعل-الصليب مع، ويضعف، وظيفة خلايا شوان (الماس وآخرون، 2009). بالإضافة إلى ذلك، تسبب العديد من أمراض المناعة الذاتية التي كتبها التقلبات الداخلية للجهاز المناعي دون مشاركة واضحة من العوامل المعدية. إنتاج أضداد في الدماغ قد يكون نتيجة تفاعل المناعي للأم لمستضدات الجنين أثناء الحمل (سيلفا وآخرون، 2004؛. زيمرمان وآخرون، 2007؛ هوير وآخرون، 2011). بالإضافة إلى ذلك، قد يتم إنشاء الأجسام المضادة نتيجة لمرض بوساطة الأضداد الذاتية في الأم (مورفي، 2011). وعلاوة على ذلك، تم الكشف عن الأجسام المضادة لمستضدات الجهاز العصبي لدى السكان المعرضين للمواد الكيميائية السامة، البيئية، أو المهنية. التتر من الأجسام المضادة ضد neurofilaments وبروتين النخاعين الأساسي المترابطة مع الرصاص في الدم أو مستويات الزئبق البولية ويرتبط أيضا مع العجز الحسي (Vojdani وآخرون، 2002). وأخيرا، قد يكون جيل الأجسام المضادة نتيجة لتعدد الأشكال الجيني. وقد تبين أن البروتين MET، الذي يعمل كمنظم رئيسي من وظائف المناعة، وانخفض في الأفراد امتلاك 'C' أليل في MET. هؤلاء الأفراد أيضا انخفضت مستويات IL-10، وهي خلوى المثبطة للمناعة، مما قد يؤدي إلى انهيار التسامح المناعي للأم مما يؤدي إلى إنتاج الأجسام المضادة (هوير وآخرون، 2011). بالإضافة إلى العديد من الطرق يمكن أن تتولد الأجسام المضادة، وهناك أيضا العديد من الآليات التي يمكن أن تؤدي إلى اضطرابات النمو العصبي.

آليات إمراض

هناك ثلاث آليات رئيسية الأجسام المضادة التي يمكن أن تؤدي إلى التسبب (الشكل 1). أولا، قد الأجسام المضادة بمثابة ناهض مستقبلات أو خصم (الماس وآخرون، 2009). يمكن أن الأجسام المضادة تحفز فرط النشاط أو الموت excitotoxic المواد من خلال الإشارات المفرطة بمثابة بروابط وملزم لمستقبلات (الوصايا وآخرون، 2009). وعلاوة على ذلك، يمكن أن الأجسام المضادة لمستضدات العصبية بمثابة مضادات عن طريق منع مسارا أساسيا التي قد تؤدي الى غير طبيعية وظيفة الجهاز العصبي و / أو تطوير (الماس وآخرون، 2009). ثانيا، قد تسبب الأجسام المضادة تعديل الأنتيجين عن طريق تغيير وظيفة الخلايا العصبية، والكثافة مستقبلات، أو الإفراج عن الناقلات العصبية (الوصايا وآخرون، 2009). وأخيرا، الأجسام المضادة قد تتفاعل مع مختلف مكونات الجهاز المناعي. الأجسام المضادة قد توسط تدمير الأنسجة من خلال بوساطة تكملة أو السمية الخلوية بوساطة الخلية من خلال تفعيل مكونات تكملة أو الانخراط مستقبلات التيسير (الماس وآخرون، 2009؛ الوصايا وآخرون، 2009). ومن الممكن أيضا أن بعض الأجسام المضادة التي تعترف المستضدات الدماغ هي مجرد ظاهرة عارضة. ومع ذلك، قد تورطت الأجسام المضادة الأمهات في عدد من الأمراض الخلقية واضطرابات النمو، ومن المرجح أن توفر العلامات البيولوجية الهامة لتطور الجنين المرض (الماس وآخرون، 2009).

http://onlinelibrary.wiley.com/store...rs4j1&fafbec49
الشكل 1. آلية الضد من إمراض: هناك العديد من الطرق التي الأجسام المضادة ملزمة لمستضدات دماغ الجنين يمكن أن يؤدي إلى آثار ضارة. يمكن أن الأجسام المضادة ملزمة لمستضدات العصبية بمثابة مضادات عن طريق منع مسارا أساسيا، مما قد يؤدي إلى وظيفة غير طبيعية الجهاز العصبي و / أو تطوير (A). الأجسام المضادة ملزم لمستقبلات قد يسبب أيضا الإلتقام مستقبلات، والتي يمكن أن تؤدي إلى انخفاض في عدد المستقبلات على سطح الخلية (B). بالإضافة إلى ذلك، قد الأجسام المضادة ملزم لمستقبلات يؤدي إلى زيادة الإشارات التي يمكن أن تؤدي إلى زيادة أو تخفيض في الإفراج عن الناقلات العصبية و / أو السيتوكينات (C). آخر، بل هو أيضا الأجسام المضادة المحتملة ربط مولدات المضادات الدماغ وليس لها أي تأثير (D) 7، 27.

الأجسام المضادة في الأمراض

كثير من الأمراض حديثي الولادة هي نتيجة أمراض المناعة الذاتية بوساطة الأضداد في الأم. الأطفال الذين يولدون لأمهات مع الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، وغالبا ما يولد مع كتلة القلب الخلقية بسبب الربط من الأجسام المضادة الأمهات محددة لالريباسي رو بروتين نووي ريبوزي إلى العضلية الجنين وبالتالي منع تشكيل القلب السليم (زيمرمان وآخرون، 2007؛ ميرفي، 2011). بالإضافة إلى ذلك، الأطفال حديثي الولادة الذين يولدون لأمهات المصابين بمرض جريفز يعاني من فرط عابر بسبب نقل الأجسام المضادة الأمهات ضد هرمون الغدة الدرقية (TSH) المستقبلة، والتي تكون بمثابة محفزات مستقبلات (مورفي، 2011). كما أن الأطفال الذين يولدون لأمهات مع التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو تعاني من قصور الغدة الدرقية الناتجة عن الأجسام المضادة الأمهات ضد البيروكسيديز الغدة الدرقية (براونشفايغ آخرون، 2008؛ ميرفي، 2011). وأخيرا، قد تكون أمراض أخرى نتيجة للنظام المناعي للأم استهداف مستضدات الأب. على سبيل المثال، في الحمر جنيني والأمهات الصحة الإنجابية السلبية تجعل الأجسام المضادة لمكافحة ره التي تستهدف محددات الصحة الإنجابية الأب على خلايا الدم الحمراء للجنين مما يؤدي إلى فقر الدم الانحلالي في الجنين (زيمرمان وآخرون، 2007؛ ميرفي، 2011). هذه السوابق من الأجسام المضادة الأم مما يؤدي إلى مرض الجنين تثير احتمال أن الأجسام المضادة الأمهات محددة للبروتينات وأعرب غاية في دماغ الجنين قد تلعب دورا في الاضطرابات العصبية النمائية وبشكل أكثر تحديدا، اضطراب طيف التوحد.

الأجسام المضادة في التنمية

وقد تم الإبلاغ عن مستويات مرتفعة من الأجسام المضادة المتداولة لمكونات الجهاز العصبي في عدد من الاضطرابات العصبية (الوصايا وآخرون، 2009). الأجسام المضادة الأمهات ضد مستقبلات الأستيل كولين أنتجت نتيجة الوهن العضلي الوبيل يمكن أن يسبب اضطراب نمو الجنين وترتبط أحيانا مع تشوهات الجهاز العصبي المركزي (فنسنت وآخرون، 1995؛. دالتون وآخرون، 2003؛ ميرفي، 2011). وعلاوة على ذلك، ثبت بوضوح أن الأمهات مع الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) نقل الأجسام المضادة الأم إلى الجنين أثناء الحمل، والتي هي رد الفعل ضد مستقبلات حمض N-ميثيل-D-الأسبارتيك (NMDAR) (كوال وآخرون، 2004؛ لي وآخرون، 2009). هذه الأجسام المضادة تثير الموت بوساطة NMDAR من الخلايا العصبية الجنينية، مما تسبب في إصابات الدماغ الخلقية ويؤدي إلى العجز المعرفي على المدى الطويل (لي وآخرون، 2009). أيضا، ويعتقد اضطرابات الأطفال المناعة الذاتية العصبية والنفسية المرتبطة بالعدوى العقديات (مسابقة بانداس) أن تنجم عن الأجسام المضادة للبكتريا العنقودية التي تتفاعل-الصليب مع القاعدية الأنسجة العقد مما يؤدي إلى أعراض عصبية ونفسية مثل الوساوس و / أو الدوافع، العرات وعلامات عصبية الناعمة (جوزيبي آخرون آل.، 2009). وعلاوة على ذلك، فقد لوحظت الأجسام المضادة لمستقبلات حمض الفوليك في الدم من النساء ذوات الحمل تعقيدا بسبب عيوب الأنبوب العصبي (كابريرا وآخرون، 2008). وأخيرا، وجد عدد من الدراسات استجابات الأجسام المضادة غير الطبيعية لمستضدات مخ الجنين في الأمهات والأطفال مع اضطراب طيف التوحد (ASD).

الأجسام المضادة في اضطراب طيف التوحد

اضطراب طيف التوحد هو مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات العصبية النمائية التي تظهر في مرحلة الطفولة المبكرة وتتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي والتواصل اللفظي وغير اللفظي، والسلوكيات النمطية والمصالح مقيدة (أشووود وآخرون، 2011). الأطفال الذين يعانون من التوحد قد يكون واحد أو أكثر من سلسلة من المتلازمات المشارك المهووسين بما في ذلك الصرع، اضطرابات النوم، واضطرابات الجهاز الهضمي وتأخر النمو (جوينز وآخرون، 2011). وجدت دراسة مبكرة تورط الأجسام المضادة الأمهات في مسببات ASD وجود علاقة بين مرض التوحد وجود الأجسام المضادة الأمهات رد الفعل إلى الخلايا الليمفاوية الأب (وارن وآخرون، 1990؛ ودراسات تلخيصها في الجدول 1). وقد تجلى ذلك في وقت لاحق أن الأجسام المضادة في مصل الدم من الأم لطفلين يعانون من مرض التوحد حددت القوارض الخلايا العصبية والخلايا العصبية الأخرى التي المناعية (دالتون وآخرون، 2003). وأعقب هذا العمل في وقت مبكر من الدراسات التي درست تفاعل الدم إلى أنسجة المخ الجنينية البشرية باستخدام المصل تم الحصول عليها من 61 أمهات الأطفال المصابين بالتوحد و 102 الأمهات السيطرة. وكشفت هذه الدراسة التي تسيطر عليها حالة تفاعل المقترنة عصابة 37kDa ولوحظ عصابة 73kDa فقط في أمهات الأطفال المصابين بالتوحد ولوحظ في 7 من أمهات 61 (11.5٪) (براونشفايغ وآخرون، 2008). وعلاوة على ذلك، وجدت دراسة أخرى أن المصل من 11 امرأة مع رد فعل الأطفال الذين يعانون من التوحد مع البروتينات المشتقة من أمخاخ الفئران قبل الولادة في أنماط المتميزة التي لم تراع مع المصل من 10 أمهات التحكم (زيمرمان وآخرون، 2007). وعلاوة على ذلك، فإن الأجسام المضادة المرتبطة بالتوحد أكثر تفاعلية للالبروتينات المستمدة من أنسجة المخ الجنين من أنسجة المخ بعد الولادة والكبار. أظهر Immunoblotting أن أهداف هذه الأجسام المضادة لم بروتين النخاعين الأساسي والدبقية الحمضية البروتين ييفي (GFAP)، الذي كان قد ثبت أن تكون الأهداف عن الأجسام المضادة الموجودة في عينات الدم من الأطفال المصابين بالتوحد (زيمرمان وآخرون، 2007). تجارب خلفا لمزيد من التقييم للتفاعل الأجسام المضادة نحو الإنسان والفئران أنسجة دماغ الجنين باستخدام المصل تم جمعها من 100 أمهات الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من اضطراب (MCAD) و 100 الأمهات سيطرة تتأثر، والأطفال غير المصابين بالتوحد (MUC). كانت الأجسام المضادة المستمدة من MCAD والتفاعل المتزايد لعصابات بالقرب 36kDa و39kDa مقارنة MUC عندما تم استخدام أنسجة المخ الجنينية البشرية كمصدر للبروتين. عند استخدام القوارض الأنسجة الجنينية، وكان MCAD أكبر الفرقة خصوصية في 36kDa و73kDa بالمقارنة مع MUC (المغني وآخرون، 2008). قدم الدراسات المذكورة أعلاه من معملين مختلفين، في حين يست متطابقة في النتائج التفصيلية على حد سواء بيانات عن وجود أجسام مضادة محددة للغاية في أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. قد تكون الاختلافات الطفيفة في تعريف الفرقة نتيجة للأنسجة مختلفة والغربية بروتوكول صمة عار المستخدمة للتحليل. استخدمت الدراسة عينة واحدة المخ واحدة تم الحصول عليها من الجنين البشري في 17 أسبوعا من الحمل، في حين أن البعض يستخدم عينة مجمعة من 63 من الذكور والإناث الأجنة المجهضة عفويا في 20-40 أسبوعا من الحمل، والتي ربما تكون قد قدمت المستضدات أكثر المحتملة (براونشفايغ . وآخرون، 2008؛ المغني وآخرون، 2008). بالإضافة إلى ذلك، استخدمت مجموعة واحدة 10٪ هلام الأكريلاميد واستخدام مجموعة أخرى هلام 4-15٪ بولي أكريلاميد، والتي قد سمحت بمزيد من فصل البروتين (المغني وآخرون، 2006؛ براونشفايغ وآخرون، 2008). مزيد من الدراسات الحديثة باستخدام أكبر حجم العينة (560 الموضوعات) تكرارها الملاحظة الأصلي أن هناك علاقة وثيقة بين الأمهات مفتش تفاعل البروتينات في 37kDa و73kDa وتشخيص مرض التوحد في الأطفال؛ ستة في المئة من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد أظهرت تقرن التفاعل إلى العصابات بالقرب 37kDa و73kDa. تم العثور على وجود علاقة بين انخفاض درجات اللغة التعبيرية، والبلازما الأمهات مفتش تفاعل البروتينات مخ الجنين في 37kDa و73kDa أيضا في هذه الدراسة. كان هذا هو التقرير الأول للجمعية بين المتعلقات السلوكي وجود الأجسام المضادة في الدماغ لمكافحة الجنين الأمهات (براونشفايغ وآخرون، 2011). وقد لوحظ تفاعل لفرقة بالقرب 39kDa أيضا في هذه الدراسة. تفاعل المقترنة البروتينات في 39kDa و73kDa، الذي عثر عليه أيضا في ستة في المائة من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، وترتبط التشخيص أوسع من ASD وزيادة التهيج على الشاذة السلوكية المرجعية (براونشفايغ وآخرون، 2011).

الجدول 1. الأم الأجسام المضادة والحيوان النماذج في اضطرابات طيف التوحد الأم أجسام مضادة رد الفعل نحو الجنين الأنسجة في أمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد PBMC مستضد العثور على وجود علاقة بين مرض التوحد وجود الأجسام المضادة الأمهات رد الفعل إلى الخلايا الليمفاوية الأب (وارن، 1990) الجنين الجرذ الدماغ مستضد الأجسام المضادة في الدم أثبتت من الأطفال المصابين بالتوحد أم ملزمة القوارض الخلايا العصبية والخلايا العصبية الأخرى التي المناعية (دالتون، 2003) كان رد فعل المصل من النساء مع الأطفال الذين يعانون من التوحد مع البروتينات المشتقة من أمخاخ الفئران والأجسام المضادة التفاعل وقعت في كثير من الأحيان مع البروتينات المستمدة من أنسجة المخ الجنين من أنسجة المخ بعد الولادة وتعليم الكبار (زيمرمان، 2007) عندما كان يستخدم البروتين الفئران الجنين كما مستضد، وكان المصل من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من اضطراب أكبر الفرقة خصوصية في 36kDa و 73 كيلو دالتون بالمقارنة مع المصل من الأمهات السيطرة. (المغني، 2006) الجنين مستضد دماغ الإنسان وقد تجلى مفتش التفاعل تجاه بروتينات المخ في الأجنة البشرية في 37kDa و73kDa باستخدام المصل تم جمعها من أمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد، ولكن ليس المصل من الأمهات السيطرة. (براونشفايغ، 2008) عندما كان يستخدم البروتين الفئران الجنين كما مستضد، وكان المصل من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من اضطراب في التفاعل المتزايد لعصابات بالقرب 36kDa و39kDa عند مقارنة للسيطرة على الأمهات. (المغني، 2006) الجنين القرد الدماغ مستضد تم الحفاظ على ارتباط كبير بين مفتش تفاعل الأمهات للبروتينات 37kDa و73kDa وتشخيص مرض التوحد في الأطفال مع أكبر حجم العينة. كما وجد هذا التفاعل يقترن المترابطة مع عشرات لغة أقل التعبيرية. بالإضافة إلى ذلك، زيادة التهيج على الشاذة السلوكية المرجعية المترابطة مع تفاعل المقترنة البروتينات في 39 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون. (براونشفايغ، 2011) النماذج الحيوانية: التعرض الحمل للأم الأجسام المضادة والنسل السلوك الماوس نماذج تم حقن المصل من الأم للأطفال الذين يعانون من التوحد في الفئران خلال فترة الحمل. ان النسل الناتج غيرت الاستكشاف والتنسيق الحركي مع التغييرات في المخيخ التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي. (دالتون، 2003) مرور المشيمة من الأجسام المضادة مفتش، التي تم جمعها من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، غير قادرة على إحداث تغييرات سلوكية على المدى الطويل في النسل الناتج. (المغني، 2009) قرد نماذج تعرضت القرود الحوامل الأجسام المضادة الأمهات، التي تم جمعها من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، أثناء الحمل وأثبتت ذريتهم أكثر بكثير stereotypies ومستويات أعلى من النشاط الحركي من القرود السيطرة (مارتن، 2008)
استخدمت الدراسات المذكورة أعلاه عينات الأمومة التي جمعت في أي مكان 2-18 سنوات بعد ولادة الطفل الدراسة وأنه لم يكن من الواضح ما إذا الأجسام المضادة التي تم جمعها بعد عدة سنوات كان تسليم الحالي خلال فترة الحمل. آخر دراسة الاستفادة midpregnancy أرشفة عينات الدم المسحوبة خلال الفحص الروتيني قبل الولادة لتحديد الأجسام المضادة للتفاعل الأمهات. وجدت هذه الدراسة أن ما لا يقل عن بعض أمهات الأطفال المصابين بالتوحد (7٪) كانت الأجسام المضادة ل39 و 73 كيلو دالتون البروتينات أثناء الحمل (Croen وآخرون، 2008). الدراسات التي أجريت على الإنسان يجد، بالتالي، أن النساء فقط الذين لديهم أطفال يعانون من مرض التوحد والأجسام المضادة الموجهة في دماغ الجنين التي تتفاعل مع البروتينات سواء في 37/39 و 73 كيلو دالتون. ما لا يمكن إثبات في المواد البشرية هو ما إذا كانت هذه الأجسام المضادة تسبب مرض التوحد. لحشد الدعم لصالح هذه الفرضية، فمن الضروري للانتقال إلى دراسات على حيوانات التجارب.

دراسات على حيوانات التجارب

محاولة أولية لتحديد ما إذا كانت الأجسام المضادة المستمدة من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد يمكن أن يكون لها تأثيرات مرضية على أجريت ذرية في نموذج الفأر. تم حقن البلازما من أم واحدة من عدة أطفال المصابين بالتوحد في الفئران الحوامل وأظهرت ذرية السلوك الاستكشافي ضعف والتنسيق الحركي (دالتون وآخرون، 2003؛ ودراسات تلخيصها في الجدول 1). طهروا دراسة أخرى مفتش من عدة أمهات الأطفال المصابين بالتوحد وضخت كوكتيل في الفئران الحوامل. ولوحظ سلوك غير طبيعي مرة أخرى، والتي تضمنت زيادة القلق والنشاط الحركي وردود الفعل إجفالية غير طبيعية ومؤانسة (المغني وآخرون، 2009). حددت دراسة حديثة آثار التعرض الحمل لواحدة، جرعة وريدية من تنقية الدماغ رد الفعل ضد IgG من الأمهات الفردية للأطفال المصابين بالتوحد (MAU). كشفت نتائج تغييرات في مسارات النمو المبكرة، ضعف بشكل كبير الحركية والحسية التنمية، وزيادة القلق في النسل السدود المعالجة. وأظهرت هذه الدراسة، لأول مرة، وهذا واحد، جرعة منخفضة التعرض الحملي من مفتش مستمدة من MAU الأفراد مع تفاعل معين إلى 37 و 73 كيلو دالتون البروتينات دماغ الجنين له آثار كبيرة على التنمية المادية والاجتماعية للذرية يتعرض gestationally- (براونشفايغ آخرون، تحت الطبع). ومواصلة تطوير نموذج الفئران، بما في ذلك إدخال تعديلات على الجرعة، واستخدام البروتينات مستضد محددة والعمر عند تقييم السلوك الاجتماعي وسلالة الماوس، والسماح لمزيد من الدقة في تحديد النوافذ التنموية الهامة التي مضطرب في الأمهات الأجسام المضادة المرتبطة بالتوحد.

عندما ينظر المرء الحيوان الذي نموذج لتوظيف لفحص الفرضيات السببية، فمن المهم النظر التي السلوكيات والتي قد تكون نظم الدماغ أكثر انخراطا في عملية المرض. التوحد هو اضطراب في أعلى الوظائف المعرفية التي من المرجح ينطوي مناطق مثل الفص الجبهي التي لم يتم تطويرها بشكل جيد في القوارض. قرود المكاك ريسوس (المكاك الخلاسي) توضح العديد من أوجه الشبه مع علم وظائف الأعضاء البشرية، وعلم التشريح، والسلوك. على سبيل المثال، على الرغم من أن قرد هندي صغير الدماغ هو عشر مرات أصغر من دماغ الإنسان، لا توجد مناطق الدماغ البشري التي لم يتم العثور عليها في قرد هندي صغير الدماغ. ونفس لا يمكن أن يقال عن مخ الفأر.

كما تم التحقيق في فرضية الأجسام المضادة الأمهات التوحد باستخدام نموذج الرئيسيات غير البشرية. الدراسة الأولى (مارتن وآخرون 2008 تظاهر) آثار تعريض قردة ريسوس الحوامل إلى أجسام الدرجة مفتش من الأمهات الإنسان للأطفال متعددة مع ASD تم الحصول عليها من تبادل الموارد الوراثية للتوحد (أوافق). القرود يتعرض قبل الولادة لهذه المجموعة من الأجسام المضادة الأمهات أنتجت أكثر كاملة stereotypies السيارات الجسم وفرط النشاط بالمقارنة مع كل من القرود ضابطة والقرود يتعرض قبل الولادة إلى أجسام الدرجة مفتش من أمهات الأطفال النامية عادة (مارتن وآخرون، 2008). ربما حتى أكثر إثارة للاهتمام، وقد تم الآن التعامل مع مجموعة ثانية من الحيوانات مع مفتش المستمدة من الأمهات اللواتي إثبات محددة 37 و 73 كيلو دالتون المرتبطة مع الأطفال الذين لديهم على وجه التحديد تشخيص ASD. لا يقتصر الأمر على هذه الحيوانات تظهر السلوك الاجتماعي غير المناسب، ولكن أيضا قد أثبت تحليل التصوير بالرنين المغناطيسي التي تثبت وجود نمط من نمو المخ الشاذة التي هي من سمات الأطفال المصابين بالتوحد الذين تعرضوا إلى 37/73 كيلو دالتون الأجسام المضادة في الرحم (نوردال وآخرون . عرض IMFAR؛ بومان وآخرون، المقدمة). هذا النموذج قرد من ضعف التنمية السلوكية والدماغ الناجم عن الأجسام المضادة قد يثبت ليكون مساعدا قيما للبيانات الوبائية والسريرية أن التعرض الأجسام المضادة غير طبيعي أثناء الحمل قد ينتج أحد أشكال مرض التوحد. بنفس القدر من الأهمية، وهذا النموذج يفتح مجالات جديدة مثيرة للاستكشاف بشأن الأمراض الكامنة التي تؤدي إلى نمو غير طبيعي في الدماغ التوحد. وإذا استمر هذا النموذج لتكرارها، فإنه سيتم توفير ركيزة لتقييم التدخلات المحتملة والإجراءات الوقائية.

الاستنتاجات


هناك اعتراف متزايد بأن البيئة داخل الرحم مهمة للجنين لأنها يمكن أن تؤثر على النتائج الصحية مدى الحياة (الوصايا وآخرون، 2009). وقد تم تحديد الأجسام المضادة الأمهات لدماغ الجنين كما تعرض واحدة خلال الحياة الجنينية التي قد تضع الأطفال في خطر لاضطرابات طيف التوحد. وستركز الدراسات المستقبلية على تحديد المستضدات التي دماغ الجنين الأجسام المضادة الأمهات التعرف عليها. وهذا قد تقدم نظرة ثاقبة على دورها الطبيعي لهذه البروتينات في نمو مخ الجنين وكيفية التفاعل مع الأجسام المضادة الأمهات قد يغير مجرى الدماغ والتنمية السلوكية.

المراجع

  • أشووود P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto I، هانسن R، عيد الفصح IN، فان دي J المياه 2011 جمعيات السلوكيات ضعف مع كيموكينات البلازما مرتفعة في اضطرابات طيف التوحد J Neuroimmunol 232:... 196-199.
  • بومان MD، إيوسيف AM، أشووود P، براونشفايغ D، فان دي المياه J، أمارال DG. (المقدمة). التعرض قبل الولادة من القرود إلى أجسام الأمهات التوحد محددة يغير نمو المخ والسلوك الاجتماعي.
  • . براونشفايغ D، أشووود P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto I، هانسن R، Croen LA، عيد الفصح IN، وآخرون 2008 للتوحد: مشتقة أمهات أجسام مضادة محددة للبروتينات دماغ الجنين Neurotoxicology 29: 226-231.
  • براونشفايغ D، Duncanson P، بويس R، R هانسن، أشووود P، عيد الفصح IN، هيرتز Picciotto الأول، وآخرون 2011 يرتبط السلوكية للوضع الأجسام المضادة الأمهات بين الأطفال المصابين بالتوحد J التوحد ديف Disord 42:... 1435-1445.
  • براونشفايغ D، غولوب MS، كونيغ CM، تشى L، عيد الفصح IN، فان دي المياه J، بيرمان RF. الأمهات الأجسام المضادة مفتش المرتبطة بالتوحد تأخير التنمية وينتج القلق في ماوس نموذج نقل الحمل. J Neuroimmunol، في الصحافة.
  • . كابريرا RM، شو GM، بالارد JL، كارمايكل SL، يانغ W، لامر EJ، Finnell RH 2008 الأجسام المضادة الذاتية لالفولات مستقبلات خلال pregnacy وnerual مخاطر تشوهات الأنبوب J Reprod IMMUNOL 79: 85-92.
  • ... Croen LA، براونشفايغ D، Haapanen L، يوشيدا CK، إطفائي B، Grether JK، خرازي M، وآخرون 2008 الأمهات الأجسام المضادة منتصف الحمل إلى البروتين دماغ الجنين: إن علامات مبكرة لدراسة مرض التوحد بيول الطب النفسي 64: 583-588 .
  • دالتون P، الشماس R، Blamire A، بايك M، ماكينلي I، J شتاين، أنماط P، فنسنت A 2003 أجسام الخلايا العصبية الأمهات المرتبطة التوحد واضطراب اللغة آن Neurol 53:... 533-537.
  • الماس B، هويرتا PT، مينا-أوسوريو P، كوال C، فولبي BT. 2009. تفقد أعصابك؟ ربما انها الأجسام المضادة نات القس IMMUNOL 9: 445-456.
  • Garty BZ، Ludomirsky A، دانون YL، بيتر JB، دوغلاس SD 1994 نقل المشيمة من الغلوبولين المناعي G فرعية كلين Diagn مختبر IMMUNOL 1:... 667-669.
  • جوينز P، Haapanen L، بويس R، Duncanson P، براونشفايغ D، Delwiche L، هانسن R، هيرتز Picciotto I، أشووود P، فان دي المياه J. 2011. الأجسام المضادة الذاتية لالمخيخ في الأطفال الذين يعانون من التوحد المنتسبين مع السلوك. الدماغ Behav إمان 25: 514-523.
  • جوينز P، فان دي J المياه 2010 دور الجهاز المناعي في علم الأحياء من التوحد داء أوبان Neurol 23:... 111-117.
  • جوينز P، زيمرمان AW، أشووود P، فان دي J المياه. 2011. الجهاز المناعي، أمراض المناعة الذاتية، والحساسية ومرض التوحد. في: أمارال D، Geschwind DH، جيرالدين D والمحررين اضطرابات طيف التوحد نيويورك، نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 1456.
  • جوزيبي M، ألبرت U، Bogetto F، بورغس C، برو AC، Mutani R، فرديناندو R، Vigliani MC 2009 الأجسام المضادة في الدماغ في المرضى البالغين الذين يعانون من اضطراب الوسواس القهري J العاطفية Disord 116:... 192-200.
  • هوير L، براونشفايغ D، أشووود P، فان دي المياه J، كامبل DB. 2011. رابطة البديل الجيني MET مع المرتبطة بالتوحد الأجسام المضادة الأم إلى الجنين وبروتينات الدماغ خلوى التعبير. متعدية الطب النفسي 1: E48.
  • كوال C، DeGiorgio LA، Nakaoka T، Hetherington H، هويرتا PT، الماس B، فولبي BT 2004 الإدراك والحصانة؛. يضعف الجسم المضاد الذاكرة. الحصانة 21: 179 - 188.
  • لي JY، هويرتا PT، تشانغ J، كوال C، برتيني E، فولبي BT، الماس B. 2009. الأجسام المضادة أعصاب توسط ضعف القشرية الخلقي ذرية في الذئبة الأم. نات ميد 15: 91 - 96.
  • مارتن LA، أشووود P، براونشفايغ D، Cabanlit M، فان دي المياه J، أمارال DG. 2008. Stereotypies وفرط النشاط في القرود تتعرض لمفتش من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. الدماغ Behav إمان 22: 806 - 816.
  • ميرفي K. 2011. علم المناعة جنيواي. نيويورك: جارلاند العلوم 888 ص.
  • سيلفا SC، كوريا C، Fesel C، باريتو M، كوتينهو AM، ماركيز C، ميغيل TS، وآخرون. 2004. ذخيرة الأجسام المضادة لأنسجة المخ في الأسر النووية التوحد. J Neuroimmunol 152: 176 - 182.
  • Simister NE. 2003. النقل المشيمة من الغلوبولين المناعي G. قاح 21: 3365 - 3369.
  • المغني HS، موريس C، غوز C، بولارد M، زيمرمان AW، Pletnikov M. 2009. التعرض قبل الولادة لأجسام مضادة من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد تنتج التعديلات السلوكية العصبية: نموذج السد الماوس حاملا. J Neuroimmunol 211: +39 - +48.
  • المغني HS، موريس CM، غوز CD، جيلين PK، كروفورد S، زيمرمان AW. 2008. الأجسام المضادة ضد دماغ الجنين في الأمصال الأمهات مع الأطفال الذين يعانون من التوحد. J Neuroimmunol 194: 165 - 172.
  • المغني HS، موريس CM، وليامز PN، يون DY، JJ كونغ، زيمرمان AW. 2006. الأجسام المضادة Antibrain في الأطفال الذين يعانون من التوحد وأشقائهم تتأثر. J Neuroimmunol 178: 149 - 155.
  • فنسنت A، روبرتس M، Willison H، لانج B، نيوسوم ديفيز J. 1995. الأجسام المضادة الذاتية، أعصاب والجهاز العصبي. J الفيزيولوجيا باريس 89: +129 - 136.
  • Vojdani A، كامبل AW، أنيانوو، E، Kashanian A، بوك K، Vojdani E. 2002. أضداد الخلايا العصبية محددة المستضدات في الأطفال الذين يعانون من التوحد: ممكن عبر التفاعل مع بروتينات دماغي المنشأ من الحليب، الكلاميديا ​​pneumonaie، ومجموعة المكورات العقدية A. J Neuroimmunol 129: 168 - 177.
  • وارن RP، كول P، أوديل دينار، Pingree CB، وارن WL، الأبيض E، Yonk J، سينغ VK. 1990. الكشف عن الأجسام المضادة الأمهات في التوحد الطفولي. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 29: 873 - 877.
  • الوصايا S، Cabanlit M، بينيت J، أشووود P، أمارال DG، فان دي J المياه. 2009. الكشف عن الأجسام المضادة للخلايا العصبية في المخيخ في البلازما من الموضوعات مع اضطرابات طيف التوحد. الدماغ Behav إمان 23: 64 - +74.
  • زيمرمان AW، كونورز SL، ماتيسون KJ، لي LC، المغني HS، كاستانيدا JA، بيرس DA. 2007. الأجسام المضادة antibrain الأمهات في التوحد. الدماغ Behav إمان 21: 351 - 357.

رافت ابراهيم 01-03-2016 08:27 PM

النفسي الجزيئي قدما نشر على شبكة الإنترنت 16 نوفمبر 2010؛ دوى: 10.1038 / mp.2010.115 تنشيط جهاز المناعة الحمل وTSC2 haploinsufficiency التعاون لتعطيل بقاء الجنين، ويمكن التشويش على السلوك الاجتماعي في فئران بالغة

http://www.nature.com/mp/journal/vao...p2010115a.html


ما يقرب من 40-50٪ من الأفراد المتضررين من التصلب درني (TSC) تطوير اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس). أحد التفسيرات المحتملة لهذا انتفاذ الجزئي هو التفاعل بين TSC طفرات الجينات وعوامل الخطر الأخرى مثل تنشيط جهاز المناعة الحمل. في هذه الدراسة، ونحن الإبلاغ عن الآثار التفاعلية من عوامل الخطر هذه ASD اثنين في نموذج الفأر من TSC. جنبا إلى جنب، ولكن لا احد، كان معرضا لآثار سلبية على البقاء على قيد الحياة داخل الرحم. بالإضافة إلى ذلك، النتائج الأولية تشير إلى أن هذه العوامل تتآزر لتعطيل سلوك نهج اجتماعي في فئران بالغة. وعلاوة على ذلك، دراسات في البشر مماثلة لتفاعل بين ارتفاع النشاط الانفلونزا الموسمية في أواخر الحمل وTSC الطفرات في ASD. مجتمعة، دراساتنا تثير احتمال وجود جينات × التفاعل بين البيئة متخالف الطفرات TSC الجينات وتنشيط جهاز المناعة الحمل في التسبب في ASD المتعلقة TSC.
الكلمات الدالة:

التصلب درني. TCS2. بولي I: C؛ تنشيط جهاز المناعة الحمل. مرض التوحد. ASD. سلوك

أعلى الصفحة المقدمة

موضوع ناشيء في علم الأحياء من اضطراب طيف التوحد (ASD) هو إشراك يشير الآليات التي تنظم تخليق البروتين، مثل تلك التي تنطوي على هدف الثدييات من rapamycin (mTOR س). 2 على سبيل المثال، والطفرات متخالف في TSC1 أو TSC2 الجينات، والمنظمين الرئيسية mTOR س الإشارات، يسبب التصلب درني (TSC) ورفع الخطر لمرض التوحد 100 أضعاف مقارنة مع عموم السكان. 5 وبالإضافة إلى ذلك، المنظمين المنبع (PTEN، MET، NF1) 9 والمستجيب المصب (eIF4E) 10 لمسار TSC-mTOR س قد تورطت في ASD. وعلاوة على ذلك، ترتبط التغييرات في السيطرة تعتمد على mTOR س متعدية أيضا يعانون من متلازمة X الهشة، 11، 12 اضطراب واحد الجينات التي تسببها طفرات في الجين FMR1 ويترافق مع ارتفاع معدلات ASD. بشكل جماعي، وهذه النتائج تشير الى التوقيع الجيني تداخل في مجموعة فرعية من الاضطرابات ذات الصلة ASD.
تشكل العدوى الفيروسية قبل الولادة أيضا عامل خطر لاضطرابات العصبية والنفسية، بما في ذلك الفصام وASD. 13، 14، 15، 16، 17، 18، 19، 20، 21، 22 قبل الولادة العدوى الفيروسية الحصبة الألمانية تزيد من خطر التوحد في النسل> 200 أضعاف، 14، 15، 16 وتتوفر الأدلة تشير إلى العدوى الفيروسية الأخرى تمنح خطر كذلك. 19، 20، 21 جنبا إلى جنب مع وجود تغيرات في الدماغ التهابات، 13، 23، 24 وتشير هذه النتائج دور الإصابات و / أو العمليات المناعية في ما لا يقل عن مجموعة فرعية من ASD.
العدوى الفيروسية الحمل يؤدي الى استجابة مناعية الأمهات، والتي يمكن التشويش على نمو مخ الجنين، على الأقل جزئيا بسبب آثار السيتوكينات في النظام العصبي النامي. 13، 25، 26، 27 في الحيوانات، والالتهابات الفيروسية الحمل يمكن أن تحاكي من قبل إدارة النظامية من polyinosinic: حمض polycytidylic (بولي I: C)، وهو RNA المزدوج تقطعت بهم السبل الاصطناعية، الذي يتسبب الاستجابة المناعية الفطرية عبر تفعيل تول مثل مستقبلات 3. 13، 27، 28
التفاعل بين الطفرات TSC وتنشيط جهاز المناعة الحمل يمكن أن يفسر انتفاذ الجزئي من الظواهر ASD في TSC. TSC-mTOR س الإشارات هي المصب بولي I: C / تول مثل مستقبلات 3، بولي I: التي يسببها C السيتوكينات، 29، 30 وTSC-mTOR س الإشارات ينظم الاستجابات المناعية. 30، 31، 32، 33 لاختبار التأثيرات التفاعلية ممكنة، ونحن معا TSC2 haploinsufficiency وبولي الأول: نموذج C من تنشيط جهاز المناعة الحمل في الفئران وتقييم التأثير على السلوك في الحيوانات البالغة.

أعلى الصفحة المواد والأساليب

الفئران

لاختبار التأثيرات التفاعلية بين TSC2 + / - طفرة وتنشيط جهاز المناعة خلال فترة الحمل، ونحن تزاوج الذكور أولا TSC2 + / - الفئران 34 كانت مربي الذكور على خلفية وراثية C57BL / 6Ncrl - مع الإناث البرية من نوع (WT) الفئران (أنظر أدناه) TSC2 + /. كنا C57BL / 6J الإناث للتربية بسبب أجريت دراسات تنشيط جهاز المناعة السابقة في سياق الذي TSC2 + / - وعبرت الذكور مع خط متحولة على خلفية وراثية C57BL / 6J. وكانت مربي الإناث مع المكونات المهبل وقت لاحق لالتزاوج بين عشية وضحاها (المعين E0) واحد يضم وتركت دون عائق، باستثناء تغيير القفص أسبوعيا. تقرر إنشاء الحمل عن طريق التحقق من انتفاخ البطن في E12. تم حقن الإناث الحوامل (البريتونى، حقن حجم: 10   ميكرولتر   ز -1 وزن الجسم) مع أي من 20   ملغ   كغم -1 بولي I: C (سيغما، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية، ملح البوتاسيوم، بولي I: ويتم تزويد C بنسبة 10٪ من الوزن الكلي للملح، واستند الجرعة على وزن بولي I: C نفسها) أو مركبة فقط (0.9٪ ملحي معقم) في E12.5.
تم تقييم تكوين القمامة فيما يتعلق أرقام والمورثات في مجموعة فرعية من الباقين على قيد الحياة لترا (أي، مولود حي). في هذه الفضلات، تم رصد الحيوانات عن كثب منذ الولادة وحتى الفطام. أخذت خزعات الذيل لالتنميط الجيني عند الفطام (P21) أو كلما فقدت الجراء الفردية بعد الولادة (لوحظ عدم وجود فروق مجموعة من حيث فقدان ما بعد الولادة من الجراء). البيانات تكوين القمامة المقدمة تشير إلى الملاحظات التي أجريت عند الولادة.
لتقييم التأثيرات التفاعلية المحتملة بين طفرة TSC2 متخالف وتقدم سن الأب، ولدت لنا TSC2 + / - وذرية WT المستمدة من العمر (18-22 شهرا عند الحمل) أو الشباب (3-6 أشهر في الحمل) الآباء، من خلال التزاوج من الذكور TSC2 + / - الفئران (C57BL / 6Ncrl) مع الحيوانات WT الإناث (C57BL / 6Ncrl؛ 3-4 أشهر في الحمل). وقد استمدت يترات من كل فئة عمرية من الأب لا يقل عن أربعة آباء مختلفين.
وأجريت جميع التجارب الأعمى إلى التركيب الوراثي والعلاج. وافقت اللجنة المستشار الحيوان الأبحاث في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس، وبروتوكولات الأبحاث المستخدمة هنا.
سلوك

وأجريت التجارب السلوكية في 3- لذكور الفئران البالغة من 6 أشهر. تم دراسة سلوك النهج الاجتماعي في جهاز ثلاث حجرات وكان إجراء مماثل لبروتوكولات ذكرت سابقا. 35، 36 في البداية، سمح حيوانات التجارب لاستكشاف الجهاز ثلاث حجرات بحرية لمدة 20 دقيقة (التعود). في اليوم التالي، وكانت الحيوانات لفترة وجيزة (5   دقيقة) إعادة اعتادوا إلى الجهاز. وبالنسبة للمرحلة السلوك الاجتماعية المهمة، وهو غير مألوف مناوع (نفس الجنس والعمر والخلفية الوراثية كاختبار الموضوع) وضعت في واحدة من المقصورات الجانبية وضبط النفس من قبل كائن سلك صغير ('قفص الاجتماعي'). مقصورة على الجانب الآخر تحتوي على سلك كائن فارغ ('قفص فارغ'). ثم تم الافراج عن موضوع اختبار في حجرة مركز وسمح لاستكشاف الجهاز ثلاثة مقصورة بحرية لمدة 10   دقيقة. تم تصويرها بالفيديو السلوك وسجل متواجد حاليا بمراقب ذوي الخبرة. قمنا بقياس الوقت (ق) أن موضوع اختبار قضى استكشاف (استنشاق، تربية) القفص الاجتماعي والقفص فارغ. بالإضافة إلى ذلك، كنا تجاريا البرمجيات المتاحة (TopScan، CleverSys، ريستون، فرجينيا، الولايات المتحدة الأمريكية) للتحليلات الآلي لاستكشاف الاجتماعي. تحقيقا لهذه الغاية، حددنا منطقة حلقية حول القفص الاجتماعي وفارغ ويستخدم البرنامج لتعقب إدخالات الأنف من الفأرة الموضوع في هذه المنطقة الحلقي. هذه التحليلات الآلي تسفر عن تقديرات إجمالي وقت شم، عدد من الحلقات شم ومتوسط ​​مدة الحلقات شم.
تم تقييم النشاط في فحص حقل مفتوح كما هو موضح سابقا. 36 وباختصار، وضعت الفئران في حقل ساحة مفتوحة المصنوعة من الاكريليك وسجلت النشاط من خلال نظام آلي (ميد شركاه، وسانت ألبانز، VT، الولايات المتحدة الأمريكية) لمدة 10   دقيقة. انتقلت المسافة الإجمالية (سم) وكان التدبير الرئيسي من الاهتمام لتقييم مستويات النشاط.
لاختبار حساسية الشم، وضعت غير مألوف عنصر المواد الغذائية عالية الكربوهيدرات في المحتوى (واحد حلقة froot من الحبوب كيلوغ) في أقفاص المنزل من الموضوعات اختبار ل2 قبل أيام من الاختبار. وقد أجريت التجارب في أقفاص القياسية الجديدة التي تحتوي على 3   طبقة عميقة سم من الفراش. وقد اعتادوا اختبار المواضيع البداية إلى أقفاص جديدة ل5   دقيقة. بعد التعود، ونحن دفن واحد حلقة froot في الفراش من أقفاص الاختبار. لاسترجاع حلقة froot، وضعت اختبار المواضيع في أقفاص اختبار ل15   دقيقة. وكان شريط فيديو السلوك للتحليل غير متصل. قمنا بقياس الكمون لاسترداد حلقة froot.
TSC البشري والبيانات ASD

وقد ساهم تواريخ الميلاد والمعلومات السريرية للأفراد TSC أربعة مصادر: قاعدة بيانات TSC التاريخ الطبيعي (TS التحالف) وسجلات المرضى من الدكاترة بيتروس دي فريس، ديفيد فرانز ومصطفى شاهين. ولدوا جميع الأفراد في التحليل في الولايات المتحدة أو المملكة المتحدة. وكانت المعلومات السريرية التالية متوفرة: الإعاقة الذهنية (نعم / لا)، ASD (نعم / لا) والتاريخ عمر التشنجات الطفولية (نعم / لا). قمنا بتحليل البيانات من الأفراد TSC تتأثر ASD (الأفراد TSC ASD، ن = 230) والأفراد TSC الذين لم تتأثر ASD، الإعاقة الفكرية أو التشنجات الطفولية = 265). وتتلخص تفاصيل بشأن سنة الميلاد، التركيب النوعي، الخصائص السريرية ووضع تغيري من هذه العينات السريرية في الجدول التكميلي 1.
وقدرت تاريخ الحمل لكل فرد من خلال طرح 267 يوما (متوسط ​​مدة الحمل) من تاريخ الولادة. الذروة عدوى الإنفلونزا الموسمية عادة بين شهري يناير ومارس (متوسط ​​منتصف فبراير). لتقدير عمر الحمل أثناء نشاط الأنفلونزا الذروة لكل فرد، حسبنا عمر الحمل في 14 فبراير بعد الحمل. وفي وقت لاحق، ونحن تعيين كل فرد إلى واحدة من المجموعات الأربع (كل تغطي الفترات 13 أسبوعا): الأفراد الذين تزامن ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية مع الثلث الأول من الحمل (الأسابيع 1-13)، الفصل الثاني (14-26 أسبوعا) أو الثالث لمن كان الثلث (27-39 أسبوعا) من الحمل أو ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية خارج فترات الحمل. باستخدام χ 2 تحليلات، نحن مصممون، لكل السكان (TSC-ASD، TSC-لا ASD أو الظواهر العصبية النمائية الأخرى)، وإذا كان التردد الملحوظ من الحالات في أربع مجموعات مختلفة (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: تتزامن إما مع الأشهر الثلاثة الأولى، الفصل الثاني، الفصل الثالث أو خارجها من الحمل) اختلف كثيرا عن الترددات المتوقع (وهذا هو، حتى من توزيع الحالات عبر مجموعات).
لASD الأفراد يتأثر TSC، التي تم الحصول عليها من خلال تبادل الموارد الوراثية للتوحد (www.agre.org)، وكانت المعلومات المتاحة شهر الولادة (بدلا من تواريخ الميلاد دقيقة). واعتبرت أشخاص ولدوا في الفترة بين أغسطس وأكتوبر ليكون في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. واعتبرت ولادة مايو، يونيو أو يوليو لتتوافق مع الثلث الثاني من الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. واعتبرت ولادة بين فبراير وأبريل ليكون في الربع الثالث من الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. في نوفمبر وديسمبر ويناير ولادة، وكان من المفترض أن الحمل لا تتداخل مع ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. تم إجراء تحليل χ 2 كما هو موضح أعلاه.
إحصائيات

جميع الاختبارات الإحصائية (تحليل التباين (ANOVA)، وظيفة مخصصة التحليلات، تي -tests، χ 2 يحلل) وقد تم اختيار بداهة وموصوفة في مزيد من التفاصيل في النص والشكل الأساطير الرئيسية.

أعلى الصفحة النتائج

لاختبار تفاعل بين TSC2 + / - طفرة في الفئران وبولي الحمل الأول: C (نموذجا لتنشيط جهاز المناعة الحمل)، أجرينا توقيت التزاوج من TSC2 + / - الذكور في الخلفية الوراثية C57BL / 6Ncrl وC57BL / 6J الإناث WT، وحقن الإناث الحوامل في E12.5 مع أي بولي I: C (20   ملغ   كغم -1) 27 أو السيطرة المالحة.
على الرغم من أن حالات الحمل التي أنشئت أجريت بنجاح على المدى في الغالبية العظمى من مربي حقن محلول ملحي (96.43٪ نجا، 3.57٪ خسر، ن = 28 الحمل)، وانهيار في البطن أو الإجهاض صريح من الأجنة الميتة وقعت في جزء كبير من بولي I: C الفئران -injected (68.89٪ نجا؛ 31.11٪ خسر، ن = 45 الحمل. الشكل 1).
الشكل 1.

http://www.nature.com/mp/journal/vao...010115f1th.jpg
نسبة حالات الحمل التي فقدت في polyinosinic: حمض polycytidylic (بولي I: C) -injected ومعاملة الحيوانات المالحة. الغالبية العظمى من الإناث حقن المياه المالحة التي تقوم الحمل إلى نهايته. في المقابل، تم إحباط جزءا كبيرا من الحمل نتيجة للبولي I: C الحقن. يبين الجدول نسبة بولي الأول: الحمل ذات الصلة C المفقودة المرتبطة إما ارتشاف الجنين (انهيار البطن دون إجهاض الأجنة الميتة) أو الإجهاض صريح (التفريغ من السابق لأوانه الأجنة الميتة).
الرقم الكامل وأسطورة (49 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (589 KB)

قارنا عدد TSC2 + / - والجراء WT في الفضلات نقله الى المدى. وكشفت التحليلات أن أقل TSC2 + / - ولدت الجراء في القمامة لبولي I: الفئران المحقونة C من لضوابط المالحة، في حين أن عدد من الجراء WT في القمامة لم تختلف بين بولي I: C والمالحة المجموعة الضابطة (سنتين طريقة ANOVA مع العلاج وراثى كما بين-موضوع العوامل: تأثير العلاج F (1،   80) = 4.968؛ P = 0.0286. بولي I: C: ن = 21 لترا. المالحة: ن = 21 لترا. Bonferroni / دن التحليل اللاحق: TSC2 + / - / بولي I: C مباراة TSC2 + / - / المالحة، P = 0.0038. WT / بولي I: C مباراة WT / المالحة، P = 0.8358. الشكل 2A). هذه النتائج تشير إلى أن TSC2 + / - الأجنة هي أكثر عرضة للبولي I: التي يسببها C وفاة الجنين داخل الرحم من نظرائهم WT. في الواقع، عندما كنا عزل الأجنة في 6.5   ساعة بعد بولي I: C الحقن، وجدنا علامات ارتشاف الجنين. وأشارت ملاحظاتنا أنه في 6.5   ساعة بعد بولي I: C، 3 من أصل 21 TSC2 + / - الأجنة (14.29٪) ويبدو أن تتأثر ارتشاف (شاحب، مشوهة، والاتساق طري) مقارنة مع 1 من 18 الأجنة السيطرة WT (5.56٪) اختبار.
الرقم 2.

http://www.nature.com/mp/journal/vao...010115f2th.jpg
التأثيرات التفاعلية من TSC2 haploinsufficiency وpolyinosinic الحمل: حمض polycytidylic (بولي I: C) على بقاء الجنين داخل الرحم والكبار سلوك النهج الاجتماعي. (أ) يبين الرسم البياني عدد من الجراء ولدت في الفضلات على قيد الحياة، حاكها الوراثي (TSC2 + / - وWT) والعلاج (بولي I: C والمالحة). أقل TSC2 + / - ولدت الجراء لبولي الأول: الإناث حقن C مقارنة مع الضوابط حقن المياه المالحة. (ب) رسم بياني يظهر مرة (مرات) قضى بنشاط على استكشاف قفص الاجتماعي والقفص فارغ (استنشاق، تربية)، على النحو الذي يحدده مراقب من ذوي الخبرة. WT / المالحة، TSC2 + / - / المالحة وWT / بولي I: الفئران C تنفق مزيدا من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ، مما يدل العادي سلوك نهج اجتماعي TSC2 + / - / بولي الأول: الفئران C، وعلى النقيض ، لم تنفق المزيد من الوقت لاستكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ. - ه) هذه الرسوم البيانية تظهر الوقت الذي يقضيه استكشاف (ج)، وعدد من الحلقات الاستكشافية (د) ومتوسط ​​مدة الحلقات الاستكشافية (ه) أثناء مهمة السلوكية النهج الاجتماعي، كميا مع النظام الآلي. في حين WT / المالحة، TSC2 + / - / المالحة وWT / بولي I: مالت الفئران C لإظهار القيم العليا للقفص الاجتماعي من القفص فارغ، وهذا لم يكن هو الحال بالنسبة لTSC2 + / - / بولي I: الفئران C. * * P <0.01، * P <0.05، NS P> 0.05. تمثل البيانات سائل ± ووزارة شؤون المرأة
الرقم الكامل وأسطورة (101 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (979 KB)

وبعد ذلك، كنا نرغب في تحديد ما إذا كان TSC2 haploinsufficiency وبولي I: تفاعلت المتعلقة C-تنشيط جهاز المناعة الحمل لتؤثر على النماذج السلوكية الماوس من الظواهر التوحد. كما شذوذ في السلوك الاجتماعي تمثل سمة أساسية من ASD، ونحن يعاير سلوك النهج الاجتماعي في الفئران، وذلك باستخدام جهاز ثلاثة المقصورة. 35 وباختصار، يتكون الجهاز ثلاث حجرات واحد حجرة جانبية تحتوي على كائن سلك فارغة ('قفص فارغ') واحد حجرة جانبية تحتوي على كائن سلك صغير تقييد ماوس ('قفص الاجتماعي'). لتحديد سلوك نهج اجتماعي، ونحن دعونا الفئران اختبار استكشاف بحرية الجهاز ثلاث حجرات وقياس الوقت الذي تستغرقه هذه الفئران استكشاف القفص الاجتماعي مقابل قفص فارغ.
WT وTSC2 + / - الفئران الذين يولدون لأمهات حقن المياه المالحة والفئران WT ولدوا لبولي الأول: الإناث حقن C أنفقت بشكل ملحوظ المزيد من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (WT / المالحة: المخطط ر -test، P = 0.0140 ، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة: المخطط ر -test: P = 0.0116، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: C: المخطط ر -test، P = 0.0101، ن = 16 الفئران. الشكل 2B)، مما يدل على قوة سلوك النهج الاجتماعي. في المقابل، الفئران المعرضة لعوامل وTSC2 + / - طفرة وبولي الحمل الأول: C (TSC2 + / - / بولي I: C الفئران)، لم تنفق مزيدا من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (المخطط ر -test: P = 0.5062، ن = 13 الفئران. الشكل 2B)، مما يدل على عدم وجود طبيعي سلوك النهج الاجتماعي. لاستكشاف هذه أبعد من ذلك، أجرينا الآلي تحليلات لاستكشاف الاجتماعي في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C والمجموعات التجريبية الأخرى (لمزيد من التفاصيل، انظر المواد وطرق). وأظهرت هذه التحليلات أيضا أن جميع المجموعات باستثناء TSC2 + / - / بولي I: مجموعة C تنفق مزيدا من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (WT / المالحة: المخطط ر -test، P = 0.0232، ن = 16 الفئران. TSC2 + / - / المالحة: المخطط ر -test: P = 0.0405، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: C: المخطط ر -test، P = 0.0025، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / بولي I: C: المخطط ر -test: P = 0.2070، ن = 13 الفئران. الشكل 2C). المقبل، ونحن مصممون على عدد من الحلقات استكشافية ومتوسط ​​مدة حلقة استطلاعية لكل حيوان. فيما يتعلق بهذه التدابير، WT / المالحة، TSC2 + / - / المالحة وWT / بولي I: حيوانات C تميل إلى إظهار القيم العليا للقفص الاجتماعي من القفص فارغ، وإن لم يكن جميع المقارنات أسفرت دلالة إحصائية (عدد الحلقات استكشافية : WT / المالحة، تي المخطط -test، P = 0.0573، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، المخطط ر -test: P = 0.0204، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: T المخطط - اختبار، P = 0.0838، ن = 16 الفئران، متوسط ​​مدة الحلقات استكشافية: WT / المالحة، المخطط ر -test، P = 0.0585، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، المخطط ر -test: P = 0.0089 ، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: C، المخطط ر -test، P = 0.0029، ن = 16 الفئران. أرقام 2D و ه) TSC2 + / - / بولي الأول: الفئران C، في المقابل، لم تظهر الحلقات أكثر استكشافية وأطول استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (عدد الحلقات استكشافية: المخطط ر -test، P = 0.8351، ومتوسط ​​مدة الحلقات استكشافية: المخطط ر -test، P = 0.2135، ن = 13 الفئران. أرقام 2D و ه).
اختبار السلوكي إضافية مع حقل مفتوح كشف أي فرق المجموعة فيما يتعلق السلوك الاستكشافي العام (المسافة المتنقلة، اتجاهين ANOVA مع النمط الجيني والعلاج كما بين-موضوع العوامل: تأثير الوراثي، F (1،   45) = 0.154، P = 0.6964. تأثير العلاج: F (1،   45) = 1.822، P = 0.1839. راثى × التفاعل العلاج: F (1،   45) = 0.846، P = 0.3625. WT / المالحة، ن = 13 الفئران. WT / بولي I: N = 18 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، ن = 11 الفئران؛ TSC2 + / - / بولي I: C، ن = 7 الفئران. الشكل 3A). وكشف الفحص المجال مفتوحا أيضا أن المسافة المتنقلة في منطقة الوسط لم تختلف بين المجموعات (المسافة المتنقلة في منطقة وسط الميدان مفتوح؛ اتجاهين ANOVA مع النمط الجيني والعلاج كما بين-موضوع العوامل: تأثير الوراثي، F (1،   45) = 0.448، P = 0.5067. تأثير العلاج: F (1،   45) = 0.949، P = 0.3351. راثى × التفاعل العلاج: F (1،   45) = 0.129، P = 0.7213. WT / المالحة، ن = 13 الفئران. WT / بولي I: N = 18 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، ن = 11 الفئران؛ TSC2 + / - / بولي I: C، ن = 7 الفئران. الشكل 3B)، مما يشير إلى مستويات طبيعية من السلوكيات المرتبطة القلق في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. لتقييم وظيفة حاسة الشم العامة، تم اختبار الحيوانات مع اختبار حساسية الشم يستخدم الغذائية (حلقة froot) استرجاع الفحص. لم يكن هناك اختلاف كبير فيما يتعلق الإختفاء لاسترداد العنصر الغذائي عبر المجموعات التجريبية (اتجاهين ANOVA مع التركيب الوراثي والمعاملة بين-موضوع العوامل، الكمون لاسترداد المادة الغذائية: تأثير الوراثي، F (1،   39) = 0.187، P = 0.6681. تأثير العلاج، F (1،   39) = 1.401، P = 0.2437. راثى × التفاعل العلاج، F (1،   39) = 0.011، P = 0.9182. الشكل 3C)، مما يدل على الشم العام العادي في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. معا، وتشير هذه النتائج إلى أن الشذوذ في سلوك نهج اجتماعي المذكورة أعلاه لTSC2 + / - / بولي الأول: كانت الفئران C ليس فقط بسبب مستويات النشاط المتغيرة أو اضطرابات في وظيفة حاسة الشم العامة.
الرقم 3.

http://www.nature.com/mp/journal/vao...010115f3th.jpg
(أ) اختبار السلوكي، وذلك باستخدام المجال مفتوحا، وكشف أي تأثير كبير من TSC2 haploinsufficiency أو polyinosinic الحمل: حمض polycytidylic (بولي I: C) على سلوك المتنقلة، مما يدل على الحركة طبيعية في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. (ب) بعد الإسعافية في منطقة المركز أيضا لم تختلف بين المجموعات، مما يشير إلى مستويات طبيعية من السلوكيات المرتبطة القلق في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. (ج) ويبين الرسم البياني الكمون (دقيقة) لاسترداد المادة الغذائية دفن في اختبار حساسية الشم. لم يكن هناك اختلاف كبير فيما يتعلق الإختفاء عبر المجموعات التجريبية، مما يشير إلى أن ضعف حاسة الشم لم تشكل العاهات السلوكية في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. تمثل البيانات سائل ± ووزارة شؤون المرأة
الرقم الكامل وأسطورة (67 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (775 KB)

المقبل، ونحن مصممون إذا يتفاعل TSC2 haploinsufficiency أيضا مع عوامل الخطر الأخرى ASD. عمر الاب متقدمة يمنح خطر ASD، 37 ولكن ليس له علاقات واضحة لTSC-mTOR س الإشارات. الجمع بين TSC2 haploinsufficiency مع متقدمة سن الأب في الفئران، ونحن ولدت القديمة TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT (لمزيد من التفاصيل، انظر المواد وطرق)؛ ولدت لنا الضوابط عن طريق عبور الشباب TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT وتقييم السلوك الاجتماعي في الأبناء الراشدين. الكبار TSC2 + / - وأظهرت الفئران WT تصور من قبل أي من الآباء صغارا أو كبارا العادي سلوك النهج الاجتماعي (WT / الشباب الأب: المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف قفص فارغ، P = 0.0129، ن = 14 الفئران. WT / القديم الأب: المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف قفص فارغ، P = 0.0229، ن = 9 الفئران؛ TSC2 + / - / الد الشاب، المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف فارغة القفص، P = 0.0177، ن = 9 الفئران؛ TSC2 + / - / الأب القديم، المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف فارغة القفص: P = 0.0042، ن = 16 الفئران. الشكل 4). هذه البيانات تظهر دراستنا لم يكشف عن التفاعل بين TSC2 + / - طفرة وتقدم سن الأب ونحن قد كشفت في بولي الأول: دراسات C. هذه النتائج تشهد على الانتقائية من التأثيرات التفاعلية بين TSC2 haploinsufficiency وبولي الحمل الأول: C.
الرقم 4.

http://www.nature.com/mp/journal/vao...010115f4th.jpg
عمر الاب متقدمة يمنح التوحد الحساسية وأيضا هو أحد عوامل الخطر لاضطرابات النمو العصبي الأخرى. الجمع بين TSC2 haploinsufficiency مع متقدمة سن الأب في الفئران، ونحن ولدت القديمة TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT ولدت التحكم عن طريق عبور الشباب TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT وتقييم السلوك الاجتماعي في النسل الكبار TSC2 + / - و أظهر WT نسل الآباء على حد سواء صغارا وكبارا العادي سلوك النهج الاجتماعي. دبر هو الوقت الذي يقضيه (ق) اختبار المواضيع استكشاف إما قفص يحتوي على (قفص الاجتماعي) مناوع أو قفص فارغ. * P <0.05، * * P> 0.01. تمثل البيانات سائل ± ووزارة شؤون المرأة
الرقم الكامل وأسطورة (36 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (380 KB)

البيانات نموذج حيواني المذكورة أعلاه تشير إلى أن العدوى الفيروسية الحمل قد تسهم في الظواهر التوحد في السكان TSC البشري. الذروة عدوى الإنفلونزا الموسمية عادة بين بداية يناير وأواخر مارس من كل عام (www.cdc.gov/flu/weekly/fluactivity.htm) وهم مصدر مشترك للتنشيط جهاز المناعة الحمل. لمعرفة ما إذا عدوى الإنفلونزا الموسمية تتفاعل مع الطفرات TSC الجينات في التسبب في ASD المتعلقة TSC، حصلنا تاريخ الميلاد والمعلومات السريرية من السكان TSC البشري (العينات السريرية من الولايات المتحدة والمملكة المتحدة؛ للحصول على التفاصيل، انظر المواد وطرق ) ويقدر عمر الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية للأفراد TSC-ASD = 230). كمجموعة مرجعية، كنا TSC الأفراد دون الظواهر العصبية النمائية الكبرى (وهذا هو، دون إعاقة ذهنية، ASD أو تاريخ من التشنجات الطفولية، ن = 265؛ للاطلاع على التفاصيل، انظر المواد وطرق).
كشفت تحليلاتنا التوزيع غير المتكافئ للذروة النشاط الانفلونزا الموسمية في فترات الحمل في الأفراد TSC ASD (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: بالتزامن مع الأشهر الثلاثة الأولى، ن = 47 الأفراد؛ الثلث الثاني من الحمل، ن = 57 الأفراد؛ الربع الثالث، ن = 75 الأفراد؛ فترات الحمل خارج، ن = 51 الأفراد؛ χ 2 = 7.983، P = 0.0463. الجدول 1)، مما يشير إلى وجود فائض من الأفراد TSC-ASD، الذين مراحل متأخرة من الحمل وتزامنت مع ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. في المقابل، أظهرت الضوابط TSC دون ASD أو الظواهر العصبية النمائية الأخرى عدم وجود علاقة واضحة بين فترات الحمل والنشاط الانفلونزا الموسمية (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: بالتزامن مع الأشهر الثلاثة الأولى، ن = 67 الأفراد؛ الثلث الثاني من الحمل، ن = 74 الأفراد؛ الربع الثالث، ن = 58 الأفراد؛ فترات الحمل خارج، ن = 66 الأفراد؛ χ 2 = 1.943، P = 0.5843. الجدول 1).
الجدول 1 - عدد الحالات (ن) الذي تزامن ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية مع الأشهر الثلاثة الأولى، الثانية أو الثالثة من الحمل أو كانت فترات الحمل خارج.

http://www.nature.com/common/images/table_thumb.gif الجدول الكامل

نحن أيضا الحصول على تاريخ الولادة المعلومات من ASD الأفراد يتأثر TSC من قاعدة البيانات التوحد لتبادل الموارد الوراثية (www.agre.org، ن = 6734 شخص). لم يكن هناك ارتباط واضحة بين فترات الحمل وذروة النشاط الانفلونزا الموسمية في الأفراد ASD تتأثر TSC (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: تتزامن مع الأشهر الثلاثة الأولى، ن = 1741 الأفراد؛ الثلث الثاني من الحمل، ن = 1687 الأفراد؛ الربع الثالث، ن = 1606 الأفراد؛ فترات الحمل خارج، ن = 1700 الأفراد؛ χ 2 = 5.701، P = 0.1271. الجدول 1). وتشير هذه النتائج إلى أن جمعية أواخر الحمل وذروة النشاط الانفلونزا الموسمية كانت محددة لASD المتعلقة TSC.

أعلى الصفحة نقاش

في هذه الدراسة قدمنا ​​أدلة تشير إلى أن TSC2 haploinsufficiency وبولي الأول: نموذج C من تنشيط جهاز المناعة الحمل التعاون لعرقلة داخل الرحم البقاء على قيد الحياة ونهج اجتماعي بالغ السلوك في الفئران. بالإضافة إلى ذلك، كانت الدراسات في البشر بما يتفق مع التفاعل بين ارتفاع النشاط الانفلونزا الموسمية في أواخر الحمل وTSC الطفرات في ASD.
السلوكيات الاجتماعية المختلة تمثل سمة أساسية من ASD. تم استخدام سلوك نهج اجتماعي في الجهاز ثلاثة مقصورة كنموذج لدراسة التفاعلات الاجتماعية في الفئران. 35، 38 لدينا النتائج الأولية تشير الشاذ سلوك النهج الاجتماعي في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C، والتي لا يمكن تفسيرها من خلال مستويات غيرت من سلوك استكشافية العام (النشاط في المجال مفتوحا كان طبيعيا) أو ضعف حاسة الشم العام (الذي كان طبيعي في اختبار حساسية الشم). يمكن إحداث تغييرات في الدوائر العليا تشكل أساس اختلال السلوك الاجتماعي في نهج TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. على الرغم من ذلك، بل هو أيضا تصور أن السلوك الاجتماعي تغير في TSC2 + / - / بولي الأول: يرتبط C الفئران لاضطرابات في النظام الشمي الإكسسوارات، والتي لها دور هام في الكشف عن الروائح ذات الصلة اجتماعيا. 39
للبولي I: تجارب C استخدمنا حقنة واحدة من 20   ملغ   كغم -1 في E12.5 (لمزيد من التفاصيل، انظر المواد وطرق). قد التجارب الرائدة أنشأت أن هذا بولي I: جرعة C لا يؤثر سلبا على سلوك النهج الاجتماعي في C57BL / 6Ncrl × الحيوانات C57BL / 6J F1 WT (لا تظهر البيانات؛ وانظر أيضا الأرقام 2B-ه). هذا بولي I: جرعة C أيضا لم يكون لها تأثير على السلوك في فحص حقل مفتوح، سواء في الفئران WT أو في TSC2 + / - المسوخ ( أرقام 3A و ب). A التقرير السابق 27 آثار المشار إليها في هذه الجرعة في نقية الحيوانات C57BL / 6J WT. أحد الاحتمالات هو أن الاختلافات في خلفيات وراثية استخدمت في الدراستين التضمين الظواهر السلوكية، على الرغم من أننا لم تعالج رسميا هذا الاحتمال.
كما التحليلات السلوكية لدينا أجريت بشكل طبيعي إلا في تلك TSC2 + / - الفئران التي نجت بولي الأول: العلاج C، فمن حيث المبدأ الممكن أن هذا التحليل تركز حتما على مجموعة فرعية متخصصة من الأفراد فريد (على سبيل المثال، تم اختيارها لبعض الصفات الوراثية التي كتبها بولي الأول: العلاج C). إمكانية أن الفئران على قيد الحياة تختلف وراثيا عن تلك التي توفي أثناء الحمل من غير المحتمل، كما هو الحال في تجاربنا كنا الفئران إسوي المستمدة من كرة عرضية بين C57BL / 6NCrl وC57BL / 6J الفئران (متجانسة فيما يتعلق الخلفية الوراثية). ونظرا لعدم وجود مجموعة متنوعة من الجينات الخلفية في النسل اختبار، لا يبدو من المرجح أن تأثير متناغم بين TSC2 + / - طفرة وبولي I: C هو بسبب التفاعل بين TSC2 + / - طفرة ومعدل الجينات فصل في الخلفية الوراثية للفئران درس. نخلص إلى أن التفاعل بين TSC2 + / - طفرة وتنشيط جهاز المناعة الحمل يمثل التفسير الأكثر شحيح جدا للتأثير متناغم على السلوك الاجتماعي للبالغين في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C.
هناك العديد من الطرق التي TSC2 + / - الطفرة يمكن أن تتفاعل مع تنشيط جهاز المناعة الحمل أن يؤدي إلى أضرار عصبية. ويعتقد تنشيط جهاز المناعة الحمل إلى التشويش على نمو مخ الجنين، على الأقل جزئيا بسبب آثار السيتوكينات في النظام العصبي النامي. 13، 25، 26، 27 الأهم من ذلك، TSC / mTOR س الإشارات هي المصب لعوامل متعددة المتورطين في تنشيط جهاز المناعة الحمل ، بما في ذلك مختلف السيتوكينات وعوامل النمو. 29، 30 وبناء على ذلك، فمن الممكن أن الجرأة TSC / mTOR س يشير المصب من الوسطاء من الحمل الآثار تنشيط جهاز المناعة (وهذا هو، السيتوكينات، عوامل النمو) يضاعف تأثيرها على TSC2 + / - دماغ الجنين .
بالإضافة إلى ذلك، TSC / لديها mTOR س يشير أيضا دورا هاما في تعديل استجابات المناعة. مسار mTOR س يشجع على تنشيط الجهاز المناعي الفطري ردا على تول مثل المشاركة مستقبلات أو العدوى الفيروسية. 30، 32 على الأقل في جزء عن طريق تأثيره على جهاز المناعة الفطري، TSC / تشارك mTOR س الإشارات أيضا في تنظيم الاستجابة المناعية التكيفية، بما في ذلك انتشار خلايا T وإنتاج السيتوكينات. على سبيل المثال، قلل mTOR س تثبيط استجابة خلايا T للقاح فيروس 32 ويفضل تحفيز خلايا T التنظيمية مولد للتحمل النسبي لتلك الخلايا T المستجيب. 33 مجتمعة، بولي الأول: تنشيط جهاز المناعة ذات الصلة C قد تكون أكثر وضوحا في TSC2 + / - المسوخ، وهو ما قد يفسر السبب في أن الضرر الذي أعقب أكبر في TSC2 + / - الفئران من الضوابط WT.
ومن المثير للاهتمام، حذف PTEN، منظم المنبع من TSC / أدى مسار mTOR س، لأمراض المناعة الذاتية شديد في الفئران بسبب إزالة نقص الخلايا الليمفاوية autoreactive. 40 واتساقا مع هذه النتائج في PTEN طفرات haploinsufficient، زاد فوسفتيدلينوستول 3-كيناز (PI3K) النشاط كما تسبب اضطراب المناعة الذاتية التكاثرية اللمفية في الفئران. 41 في نموذج الفأر آخر من متلازمة تكاثري لمفي المناعة الذاتية، ويرتبط أيضا مع الجرأة PI3K / AKT / mTOR س الإشارات، mTOR س الدوائية تثبيط تحسينها lymphoproliferation ومستويات التضمين من المصل مفتش أضداد ذاتية النووية. 42 مجتمعة، هذه النتائج تشير إلى أن السلوك الفاضح من PI3K / AKT إشارات كافية لتوليد النمط الظاهري المناعة الذاتية، التي تعتمد، على الأقل جزئيا، على الجرأة يشير mTOR س. TSC2 + / - الفئران لا تظهر علامات واضحة على أمراض المناعة الذاتية، ولكن تصور، بولي I: التحدي المناعي المتعلقة C قد كشف الاستعداد الكامن على المناعة الذاتية في TSC2 + / - المسوخ، 43، 44، 45، 46 احتمال أن لابد من التصدي لها في الدراسات المستقبلية. بالإضافة إلى ذلك، سوف تكون ذات فائدة لتحديد ما إذا كانت موجودة في الأفراد TSC البشري تتأثر ASD ظواهر المناعة الذاتية.
ومن الجدير بالذكر أن الملاحظات الأولية تشير إلى أن الاستجابات المناعية قد يتم تغيير كبير في المواد TSC الإنسان. 47 وبالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن النتائج متسقة مع التغيرات الالتهابية في الدرنات فيما يتعلق أنسجة المخ من الأفراد TSC. 48 هذه الملاحظات، جنبا إلى جنب مع بحثت البيانات أعلاه، يجب أن يدفع إلى مزيد من البحث في العلاقة بين الظواهر المناعية والعصبية في TSC.
لتحديد ما إذا تنشيط جهاز المناعة الحمل قد تتفاعل مع الطفرات TSC في توليد الظواهر المتعلقة ASD في البشر، قمنا بتحليل العلاقة الزمنية للذروة النشاط الانفلونزا الموسمية وفترات الحمل في الأفراد TSC تتأثر ASD. وعلى سبيل المقارنة، أجرينا دراسات مماثلة في TSC الأفراد يتأثر ASD أو اضطرابات النمو العصبي الأخرى. كان وجود فائض من الأفراد TSC-ASD الحمل في وقت متأخر من الثلث يتزامن مع ذروة النشاط الإنفلونزا الموسمية، في حين لم يكن هذا هو الحال مع TSC الأفراد دون أي ASD أو اضطرابات النمو العصبي الأخرى. وعلى النقيض من البيانات في السكان TSC، وذروة النشاط الانفلونزا الموسمية موزعة بالتساوي في جميع أنحاء الحمل وفترات خارج الحمل في عدد السكان ASD العام، مما يدل على أن جمعية أواخر الحمل مع ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية كانت محددة للأفراد TSC-ASD.
واختبرت دراسات عديدة في السكان ASD العام للعلاقة ASD وموسمية الميلاد، وقد أسفرت عن نتائج مختلطة. 49، 50، 51، 52، 53، 54، 55 نتائجنا تشير الى ان بعض القطعان ASD (وهذا هو، ASD المرتبطة TSC ) قد تكون عرضة للتفاعل مع الالتهابات الموسمية، في حين أن هذا قد لا يكون صحيحا بالنسبة للASD من مسببات أخرى. في المستقبل، قد يكون من الممكن أن تطبق السكان ASD وفقا لعوامل الخطر الجينية وبشكل أكثر تحديدا اختبار التي تظهر ASD السكان دون التفاعل مع الالتهابات الموسمية. العوامل الوراثية قد تتفاعل مع العدوى الفيروسية الحمل في التسبب في ASD من خلال التأثير على قابلية للعدوى، من خلال نوعية و/ تعديل أو الكمي للاستجابة المناعية أو من خلال التأثير على مدى تفاعل الاستجابة المناعية مع عمليات المصب الأخرى (ل سبيل المثال، عبر الحديث مع عمليات النمو العصبي).
دليل مباشر لدور الالتهابات الفيروسية الحمل في ASD يأتي من الدراسات التي تبين مخاطر مرتفعة في المواد التي تعرضت gestationally للعدوى الفيروسية محددة، 14، 15، 16، 19، 20 مثل الحصبة الألمانية، أو في الموضوعات التي نقلوا الى المستشفى ل من الالتهابات الفيروسية. 21 مزيد من الدراسات على علاقة ASD المتعلقة TSC والعدوى الفيروسية الحمل في السكان مع ثبت عدوى فيروسية الأمهات سيكون من المفيد، ولكن من الصعب القيام بسبب الإصابة المواليد المنخفض نسبيا من TSC.
أخذت معا، فإن البيانات المذكورة أعلاه تظهر أن متخالف TSC2 طفرة وبولي الأول: نموذج C من العدوى الفيروسية الحمل عرض التأثيرات التفاعلية على البقاء على قيد الحياة داخل الرحم ويمكن أن يكون لها أيضا تأثير التآزر على السلوك الاجتماعي في فئران بالغة. وأشارت دراسات في السكان TSC البشري وجود ارتباط بين ارتفاع النشاط الانفلونزا الموسمية في أواخر الحمل وASD. بشكل جماعي، البيانات المتوفرة لدينا تثير احتمال أن الطفرات TSC الجينات تتفاعل مع العدوى الفيروسية الحمل في التسبب في ASD المتعلقة TSC.

أعلى الصفحة تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة المراجع

  • كيليهر III RJ، الدب MF. ؟ الخلايا العصبية التوحد: الترجمة المضطربة خلية 2008؛ 135: 401-406. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Ehninger D، سيلفا AJ. علم الوراثة والاضطرابات العصبية والنفسية: العلاج خلال مرحلة البلوغ. نات ميد 2009؛ 15: 849-850. | المادة | مجلات
  • المسوحات Fombonne E. الوبائي لمرض التوحد والاضطرابات النمائية الأخرى: تحديثا. J التوحد ديف Disord 2003؛ 33: 365-382. | المادة | مجلات | ISI
  • سمالي SL. التوحد والتصلب الجلدي. J التوحد ديف Disord 1998؛ 28: 407-414. | المادة | مجلات
  • سمالي SL، Tanguay PE، سميث M، جوتيريز G. التوحد والتصلب الجلدي. J التوحد ديف Disord 1992؛ 22: 339-355. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • كامبل DB، ساتكليف JS، ايبرت PJ، Militerni R، Bravaccio C، تريلو S وآخرون. ويرتبط متغير وراثي يعطل MET النسخ المصابين بالتوحد. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2006؛ 103: 16834-16839. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • بتلر MG، دسوقي MJ، تشو XP، Talebizadeh Z، بنى M، تاكاهاشي TN آخرون. فرعية من الأفراد الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد وضخامة الرأس الشديد المرتبطة سلالة الجرثومية الورم PTEN طفرات الجينات الكابتة. J ميد جينيه 2005؛ 42: 318-321. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • وليامز PG، هيرش JH. . تقرير موجز: رابطة نوع الورم العصبي الليفي 1 والتوحد J التوحد ديف Disord 1998؛ 28: 567-571. | المادة | مجلات
  • Zafeiriou DI، Ververi A، التوحد Vargiami E. الطفولة وأمراض المصاحبة المرتبطة بها. الدماغ ديف 2007؛ 29: 257-272. | المادة | مجلات
  • نيفيز بيريرا M، مولر B، D مسي، وليامز JH، اوبراين PC، هيوز وآخرون. تحرير EIF4E: آلية جديدة لمرض التوحد. J ميد جينيه 2009؛ 46: 759-765. | المادة | مجلات
  • Vanderklish PW، إيدلمان GM. ترجمة التفاضلية ومتلازمة X الهشة. جينات الدماغ Behav 2005؛ 4: 360-384. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • شارما A، Hoeffer CA، تاكاياسو Y، Miyawaki T، ماكبرايد SM، [كلن] E وآخرون. ديسريغولاتيون من mTOR س الإشارات في متلازمة X الهشة. J Neurosci 2010؛ 30: 694-702. | المادة | مجلات
  • باترسون PH. مشاركة المناعة في الفصام والتوحد: المسببات وعلم الأمراض والحيوان نماذج Behav الدماغ الدقة 2009؛ 204: 313-321. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • الشطرنج S. التوحد في الأطفال الذين يعانون من خلقي الحصبة الألمانية. J التوحد الطفل Schizophr 1971؛ 1: 33-47. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • . الشطرنج S. متابعة تقرير عن مرض التوحد في الحصبة الألمانية الخلقية J التوحد الطفل Schizophr 1977؛ 7: 69-81. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • الشطرنج S، P فرنانديز، كورن S. العواقب السلوكية من الحصبة الألمانية الخلقية. J Pediatr 1978؛ 93: 699-703. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Libbey JE، تحلية TL، مكماهون WM، فوجينامي RS. اضطراب التوحد والالتهابات الفيروسية. J Neurovirol 2005؛ 11: 1-10. | المادة | مجلات | ISI
  • Deykin EY، ماكماهون B. التعرض الفيروسية ومرض التوحد. آم J Epidemiol 1979؛ 109: 628-638. | مجلات |
  • تحلية TL، بوسي DJ، McDougle CJ. تقرير موجز: اضطراب التوحد في ثلاثة أطفال مع الفيروس المضخم للخلايا العدوى. J التوحد ديف Disord 2004؛ 34: 583-586. | المادة | مجلات
  • ياماشيتا Y، فوجيموتو C، E ناكاجيما، Isagai T، Matsuishi T. علاقة محتملة بين عدوى الفيروس المضخم للخلايا الخلقية واضطراب التوحد. J التوحد ديف Disord 2003؛ 33: 455-459. | المادة | مجلات
  • Atladottir HO، تورسن P، أوسترغارد L، Schendel DE، Lemcke S، M عبد الله وآخرون. إصابة الأم تستدعي دخول المستشفى خلال فترة الحمل واضطرابات طيف التوحد. J التوحد ديف Disord 2010 [حانة الإلكتروني قبل الطباعة].
  • Ciaranello AL، Ciaranello RD. بيولوجيا الأعصاب من الطفلي التوحد. أنو القس Neurosci 1995؛ 18: 101-128. | المادة | مجلات
  • الأولمبيك MG، داولنغ T، باتل PB، خانا P، Kominsky M. الارتفاع من عامل نخر الورم ألفا في السائل المخي الشوكي من الأطفال الذين يعانون من التوحد. Pediatr Neurol 2007؛ 36: 361-365. | المادة | مجلات | ISI
  • فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، زيمرمان AW، باردو كاليفورنيا. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol 2005؛ 57: 67-81. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • ناوا H، تاكاهاشي M، باترسون PH. خلوى وعامل النمو المشاركة في انفصام الشخصية - الدعم لنموذج تنموي. مول الطب النفسي 2000؛ 5: 594-603. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • شي L، تو N، باترسون PH. ومن المرجح أن يغير نمو مخ الجنين بشكل غير مباشر عدوى أنفلونزا الأم: لم يتم الكشف عن الفيروس في الجنين. الباحث J ديف Neurosci 2005؛ 23: 299-305. | المادة | مجلات | ISI
  • سميث SE، لي J، K Garbett، Mirnics K، باترسون PH. تفعيل المناعي للأم يغير نمو مخ الجنين من خلال انترلوكين 6. J Neurosci 2007؛ 27: 10695-10702. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • زوكرمان L، ظهور ينر I. مرحلة ما بعد البلوغ من كبت كامن تعطلت بعد تنشيط جهاز المناعة قبل الولادة. علم الادوية النفسية (بيرل) 2003؛ 169: 308-313. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • لي DF، كو HP، تشن CT، هسو JM، تشو CK، وي Y آخرون. IKK قمع بيتا من TSC1 يربط التهاب وورم الأوعية الدموية عن طريق مسار mTOR س. الخليوي 2007؛ 130: 440-455. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • كولينا R، كوستا-ماتيولي M، داولنغ RJ، خاراميو M، تاي LH، Breitbach CJ وآخرون. السيطرة متعدية من الاستجابة المناعية الفطرية من خلال IRF-7. الطبيعة 2008؛ 452: 323-328. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • لورن E، تشاو X، Zmijewski JW، ليو G، وبارك YJ، تسوروتا Y آخرون. مشاركة هدف الثدييات من rapamycin مجمع 1 في تول مثل مستقبلات 2- و 4 يسببها تفعيل العدلات وإصابة الرئة الحادة. آم J Respir خلية مول بيول 2009؛ 41: 237-245. | المادة | مجلات
  • تساو W، Manicassamy S، H تانغ، كاستورى SP، بيراني A، مورثي N وآخرون. يتطلب حصيلة مثل الحث بوساطة مستقبلات من نوع I إنترفيرون في الخلايا الجذعية بلازماوية الشكل وPI حساسة للrapamycin (3) K-mTOR س-p70S6K الطريق. نات IMMUNOL 2008؛ 9: 1157-1164. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Turnquist HR، ريموندي G، Zahorchak AF، فيشر RT، وانغ Z، طومسون AW. الخلايا الجذعية مكيفة Rapamycin هي التحفيز والتشجيع الفقيرة من CD4 خيفي + خلايا T، لكن إثراء لمستضد معين Foxp3 + الخلايا التنظيمية T وتشجيع زرع الأعضاء التسامح. J IMMUNOL 2007؛ 178: 7018-7031. | مجلات | ChemPort |
  • اوندا H، Lueck A، ماركس PW، وارن HB، Kwiatkowski DJ. TSC2 (+ / -) الفئران تطوير الأورام في مواقع متعددة التي تعبر عن gelsolin وتتأثر الخلفية الوراثية. J كلين استثمر 1999؛ 104: 687-695. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • موي SS، نادلر JJ، بيريز A، باربارو RP، جونز JM، ماغنوسون TR آخرون. مؤانسة وتفضيل الجدة الاجتماعية في خمس سلالات الفطرية: نهج لتقييم السلوك مثل التوحد في الفئران. جينات الدماغ Behav 2004؛ 3: 287-302. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Ehninger D، هان S، Shilyansky C، Y تشو لى W، Kwiatkowski DJ وآخرون. عكس عجز التعلم في TSC2 + / - نموذج الفأر من التصلب درني. نات ميد 2008؛ 14: 843-848. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Reichenberg A، R الإجمالي، وايزر M، بريسناهان M، J سيلفرمان، هارلاب S وآخرون. التقدم في السن الأب والتوحد. قوس الجنرال الطب النفسي عام 2006؛ 63: 1026-1032. | المادة | مجلات
  • موي SS، نادلر JJ، ماغنوسون TR، JN كراولي. نماذج الماوس من اضطرابات طيف التوحد: تحدي لعلم الوراثة السلوكية. آم J ميد جينيه C سيمين ميد جينيه 2006؛ 142: 40-51.
  • Wysocki CJ، ليبري JJ. النتائج المترتبة على إزالة الجهاز الميكعي الأنفي. J الستيرويد اللاعضوي مول بيول 1991؛ 39: 661-669. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • دي Cristofano A، Kotsi P، بنغ YF، كوردون-كاردو C، ELKON KB، باندولفي PP. استجابة ضعف فاس والمناعة الذاتية في PTEN + / - الفئران. العلوم 1999؛ 285: 2122-2125. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |

رافت ابراهيم 01-03-2016 08:47 PM



تتلاقى خطوط نقطة أدلة على وجود الخلل المناعي في اضطراب طيف التوحد (ASD)، والتي يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على العديد من العمليات العصبية النمائية الأساسية. وقد أظهرت دراسات سابقة مستويات أعلى خلوى في المرضى الذين يعانون من التوحد مقارنة مع الضوابط مطابقة أو الموضوعات مع اضطرابات النمو الأخرى. في الدراسة الحالية، كنا التنميط البلازما خلوى عن 25 زوجا الأخوة المتنافرة لتقييم ما إذا كانت هذه التغيرات تحدث داخل الأسر مع ASD.
طرق

وقد أجريت التنميط البلازما خلوى باستخدام شطيرة تعدد القائم على مجموعة ELISA لقياس الكمي في وقت واحد 40 هدفا فريدة من نوعها. نحن أيضا بتحليل العلاقات المتبادلة بين مستويات خلوى والصفات الكمية ذات الصلة سريريا (فينلاند التكيف السلوك مقياس في التوحد (VABS) درجة مركبة، الاستجابة الاجتماعية مقياس (SRS) مجموع النقاط T، محيط الرأس، وحاصل الذكاء الكامل (IQ)). بالإضافة إلى ذلك، بسبب عدم التجانس المظهري عال من ASD، حددنا أربع مجموعات فرعية من الموضوعات (أولئك الذين كانوا غير اللفظي، مع تلك القضايا في الجهاز الهضمي، وأولئك الذين يعانون من التوحد التراجعي، والذين لديهم تاريخ من الحساسية)، والتي تشمل شيوعا و/ أو endophenotypes المتكررة في ASD، واختبار مستويات خلوى في كل مجموعة.
النتائج

أظهر أيا من المعلمات قياس فروق ذات دلالة إحصائية بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأشقاء النامية عادة المتعلقة بهم. ومع ذلك، فإن مستويات مستهدفة محددة ترتبط مع الصفات السريرية الكمية، وهذه كانت مختلفة بشكل ملحوظ عندما تم تحليل المجموعات الفرعية ASD. ومن الجدير بالذكر أن هذه الاختلافات ويبدو أن تعزى إلى خلفية مستمنع المهيئة، كما لوحظ وجود فروق ذات دلالة أخرى بين أزواج الأخوة المتنافرة. انترلوكين 1β يبدو أن خلوى معظم المشاركين في الصفات الكمية والمجموعات الفرعية السريرية للASD.
النتائج

في هذه الدراسة، وجدنا عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في مستويات البلازما خلوى بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأشقاء في غير التوحد ذات الصلة. وهكذا، نتائجنا تدعم أدلة على أن ملامح المناعية للأطفال المصابين بالتوحد لا تختلف عن الأشقاء النامية عادة الخاصة بهم. ومع ذلك، فإن ارتباط كبير من مستويات خلوى مع الصفات الكمية والمجموعات الفرعية السريرية تحليلها تشير إلى أن الاستجابات المناعية المعدلة قد يؤثر الميزة الأساسية لASD.
المقدمة

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات العصبية النمائية الشديدة التي تتميز تفاعلات شاذة الاجتماعية، والاتصالات ضعف، والميل إلى الانخراط في السلوكيات الفقهي، المتكررة، أو تقييدا، مع بداية قبل 3 سنوات من العمر. وتشمل أي إس دي إس اضطراب التوحد، متلازمة اسبرجر، وتفشي التنموي وليس اضطراب ينص على خلاف ذلك (PDD-NOS) [1]. على الرغم من إحراز تقدم كبير في تحديد الجينات ونسخ عدد المتغيرات المرتبطة بالتوحد المتلازمة (حوالي 10٪ من العدد الإجمالي للحالات مع ASD) [2]، والقليل هو معروف حاليا عن مسببات مرض التوحد مجهول السبب غير المتلازمة. عدم تجانس السريري للASD ربما يعكس تعقيد الأسس الجينية، التي تنطوي على عدة مواضع المساهمة، والتباين الوراثي، قشوة، والتفاعلات الجينية للبيئة [3].
بالإضافة إلى نتائج البحوث العصبية الحيوية في ASD، وتسليط الضوء على الممرات المشتركة في التطور العصبي، المشبك اللدونة، تشوهات بنيوية في الدماغ والإدراك والسلوك، تتلاقى نقطة الأدلة إلى وجود الوظيفة المناعية المعدلة في ASD، والتي تؤثر بشكل مباشر بعض أو كل هذه العمليات العصبية [4]. تم الإبلاغ عن عدة تشوهات المناعية في ASD، بما في ذلك عائلي الذاتية التجميع الفوضى وأي إس دي إس [5]، غيرت التعبير الجيني، مما أدى إلى اختلال القاتلة الطبيعية (NK) الخلايا [6]، والتعديلات Transcriptome على جهاز المناعة في القشرة الزمنية من الموضوعات مع التوحد [7]، ووجود أضداد ذاتية في المخيخ في الأطفال المصابين بالتوحد [8]. في الواقع، تم الإبلاغ عن الأطفال الذين يعانون من التوحد لديهم مستويات أعلى من أضداد ذاتية (بما في ذلك البروتين الأساسي لمكافحة المايلين [9]، ويرتبط مكافحة المايلين بروتين سكري [10]، ومكافحة غانغليوزيد [11]، ومكافحة العصبية [12]، والمضادة للالميتوكوندريا [13] الأجسام المضادة) مقارنة مع الأطفال الأصحاء. وعلى الرغم من الأبحاث المكثفة ربط المخالفات في مأمن من أي إس دي إس، لا توجد نتائج البارزة التي أحرزت تقدما كبيرا في فهم التسبب في ASD.
الدراسات السابقة [14 - 25] وذكرت مستويات خلوى تغيير في الموضوعات مع التوحد مع نتائج غير حاسمة، وربما تعزى إلى أنواع مختلفة من تصميم الدراسة، ولكن أيضا ربما تعكس عدم التجانس واسعة من ASD. وبالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسة واحدة لا فرق في مستويات خلوى بين الأطفال الصغار ASD والضوابط normotypic [26]. وعلاوة على ذلك، فقد تم فحص عدد قليل نسبيا من السيتوكينات حتى الآن، وفتحت التقنيات الحديثة وسائل إنتاجية أعلى لمسح كمي 10S إلى 100s من السيتوكينات فريدة من نوعها لكل عينة على صفيف. وقد أظهرت دراسات سابقة أن المرضى الذين يعانون من التوحد لديهم مستويات أعلى خلوى في حالات التوحد مقارنة مع الضوابط أو الموضوعات مع اضطرابات النمو الأخرى [14 - 25]. في الدراسة الحالية، قمنا بتقييم ما إذا كانت هذه التغيرات تحدث داخل الأسر مع ASD عن طريق أداء شامل التنميط البلازما خلوى في 25 زوجا الأخوة المتنافرة لASD. نحن أيضا بتحليل العلاقات المتبادلة بين مستويات خلوى والصفات الكمية ذات الصلة سريريا (فينلاند التكيف السلوك مقياس في التوحد (VABS) درجة مركبة، الاستجابة الاجتماعية مقياس (SRS) مجموع النقاط T، محيط الرأس، وحاصل الذكاء الكامل (IQ)). بالإضافة إلى ذلك، بسبب عدم التجانس المظهري عال من ASD، ونحن تقسيم المرضى إلى أربع مجموعات فرعية محددة (أولئك الذين كانوا غير اللفظي، مع تلك الجهاز الهضمي GI) قضايا (وذوي انتكاسة التوحد، والذين لديهم تاريخ من الحساسية)، التي تشمل / أو endophenotypes المشتركة والمتكررة في ASD، واختبار مستويات خلوى من هذه المجموعات [27 - +30].
المواد والأساليب

الموافقة الأخلاقية

وتمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة المراجعة المؤسساتية الغربية (WIRB، وعدد 20071224). تلقى جميع الآباء والأمهات وصفا شاملا للدراسة، وأعطى موافقة خطية مستنيرة للمشاركة أبنائهم.
المواد

وقد أجريت هذه الدراسة بعنوان "DNA، RNA، والبروتيوميات حالة السيطرة على دراسة الأفراد المصابين بالتوحد"، بالتعاون مع معهد بحوث الجينوم بالحركة (TGen، فينيكس، AZ، ​​الولايات المتحدة الأمريكية). وجرى تجنيد من قبل مركز جنوب غرب التوحد البحوث والموارد (السارك) (فينكس، AZ، الولايات المتحدة الأمريكية) استهدفت الدراسة عائلات بأكملها التي كان طفل واحد على الأقل في التشخيص السريري للمرض التوحد وفقا لمعايير DSM-IV (التشخيص والتشخيص الإحصائي والإحصائي للاضطرابات العقلية الصورة، التنقيح الرابع) [1]. للحد من التباس عوامل وراثية، وقد تم اختيار الذكور فقط أزواج الأخوة المتنافرة الذين تقل أعمارهم عن 15 سنة من العمر لتحليل خلوى. في المجموع، تم تسجيل 25 زوجا الأخوة.
لفترة وجيزة، تم الحصول على النفسية والطبية والاسرة وتاريخها من جميع المشاركين، وخضع المشاركون الاستبيانات والاختبارات السلوكية، الحسية، والمعرفية. وكانت جميع الموضوعات تجنيد خالية من أي علاج فعال مع وكلاء الدوائية أو غيرها. لمزيد من تميز اضطراب في كل المستلفت، جدول المراقبة تشخيص التوحد (ADOS) [31] وتشخيص التوحد المنقحة مقابلة (ADI-R) [32] كانت تستخدم من قبل البحوث المقيمون يمكن الاعتماد عليها. تم تقييم سير التكيف باستخدام VABS، تم تحديد ضعف السلوك باستخدام SRS [33]، وكان تقييم IQ باستخدام الميزان ستانفورد بينيه الذكاء (الطبعة الخامسة). وقد تم قياس محيط الرأس (محيط أمامي القذالي) باستخدام شريط القياس غير لمط مرنة متدرج في ملليمتر.
تحليل خلوى

تم جمع عينات الدم الطرفية من كل موضوع لتحليل البلازما قبل تنفيذ أي التجريب بها. تم جمع الدم الكامل في أنابيب جمع المغلفة EDTA (K 2 EDTA Vacutainer؛ BD، فرانكلين البحيرات، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). كان مقلوب الأنبوب 10 مرات لخلط الدم مع EDTA، وتخزينها على الجليد حتى مزيد من المعالجة. تمت معالجة كل أنبوب في غضون 4 ساعات من جمع. في جميع الحالات، لوحظ أن مدة من جمع إلى التجمد. تم فصل الدم عن طريق الطرد المركزي في 1000 × ز في جهاز للطرد المركزي الدلو المتأرجح ما قبل المبردة إلى 4 درجات مئوية. كان حصادها البلازما، وتنقسم الى 200 مكل، وتخزينها في -80 درجة مئوية حتى تحليل خلوى (لم تحدث تجميد أذاب دورات قبل التحليل).
أجري تحليل خلوى باستخدام شطيرة تعدد نظام ELISA القائمة على مجموعة (Quantibody® الإنسان التهاب صالحة، وتقوم صديقة-INF-3، RayBiotech، وشركة نوركروس، GA، الولايات المتحدة الأمريكية) لقياس الكمي في وقت واحد من 40 فريدة من نوعها التهابات السيتوكينات / كيموكينات (B- جاذب كيميائي لمفاوية (BLC، ويعرف أيضا باسم CXCL13)، eotaxin، eotaxin-2، محببة عامل تحفيز مستعمرة (G-CSF)، عامل تحفيز مستعمرة الكريات البيضاء بلعم (GM-CSF)، I-309، بين الخلايا جزيء التصاق (ICAM ) -1، انترفيرون (IFN) -γ، انترلوكين (IL) -1α، IL-1β، IL1 مستقبلات (IL-1RA)، IL-2، IL-4 و IL-5، IL-6 و rceptor لها للذوبان (IL-6sR)، IL-7، IL-8، IL-10، IL-11، IL-12p40، IL-12p70، IL-13، IL-15، IL-16، IL-17، والبروتين الوحيدات الكيميائي ( MCP) -1، بلعم عامل تحفيز مستعمرة (M-CSF)، monokine الناجمة عن انترفيرون غاما (MIG)، بلعم بروتين التهابات (MIP) -1α، MIP-1β، MIP-1δ، عامل النمو المشتق من الصفيحات (PDGF) -BB، ينظم على تفعيل الخلايا التائية العادية أعرب ويفرز (RANTES)، مثبطات أنسجة الفلزي (TIMP) -1، TIMP-2، عامل نخر الورم (TNF) -α، TNF-β، ومستقبلات للذوبان TNF-لانكا و TNF-sRII).
تم اختبار العينات وفقا لتعليمات الشركة الصانعة. لفترة وجيزة، تم تشغيل مجموعة واحدة لتحسين التخفيفات البلازما التي غالبية السيتوكينات أن يكون كميا داخل حدود مجموعة من الكشف (اللد). تم المخفف جميع العينات البلازما 1: 1 باستخدام عينة مخفف، وحضنت ثم 50 ميكرولتر من كل العينات المخفف والمعايير المعدة على المصفوفات في 4 درجات مئوية خلال الليل مع الهز لطيف. بعد عدة غسلات، تم إضافة كوكتيل الكشف عن الأجسام المضادة والمصفوفات المحتضنة في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة مع الهز لطيف. بعد سلسلة أخرى من يغسل، تم إضافة streptavidin مترافق إلى صبغة يعادل CY3، والمصفوفات المحتضنة لمدة 1 ساعة مع الهز لطيف. بعد خطوة الغسيل الأخيرة، تم تصوير المصفوفات باستخدام ماسح ضوئي ميكروأري (اجيلنت ميكروأري الماسح الضوئي، اجيلنت، سانتا كلارا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) والبيانات مضان تم استخراج باستخدام البرنامج المرافق (اجيلنت البرنامج ميزة استخراج؛ اجيلنت). تم تحليل البيانات مضان الخام باستخدام برنامج Q-محلل لصفائف تقوم صديقة-INF-3 (RayBiotech، وشركة، نوركروس، GA، الولايات المتحدة الأمريكية)، الذي كان يستخدم لحساب تركيزات خلوى في الغرام / مل على أساس خطي من سبع نقاط تراجع منحنيات القياسية.
التحليل الإحصائي

لم توزيع البيانات الكمية بشكل طبيعي، وفقا لتقييم كولموجوروف الانحدار الخطي، وبالتالي فهي كما عرضت متوسط ​​± المجال الربعي (الربعية، وهذا هو، 25 لالمئوي ال75) أو مجموعة شبه الربيعي (الربعية / 2)، ويتناقض استخدام غير إحصاءات -parametric. تم تقييم الفروق بين أزواج الأخوة المتنافرة التي يلكوكسن اختبار مجموع رتبة. تم استخدام اختبار مان ويتني لمقارنة المتغيرات بين المجموعات المفردة. أجريت الارتباط بين مستويات خلوى والمتغيرات السريرية الكمية التي كتبها ارتباط رتبة سبيرمان (ρ). تم تعيين دلالة إحصائية عند P <0.05. وتعرض القيم P الاسمية، لأن مستويات خلوى كانت المتغيرات غير المستقلة، وتحت ظروف مماثلة، وتصحيح لاختبار متعددة لا تزال مثيرة للجدل [34، 35]. وقد أجريت جميع التحاليل باستخدام إحصاءات برنامج SPSS، (النسخة 18.0. SPSS شركة، شيكاغو، IL، الولايات المتحدة الأمريكية).
النتائج

المواد

وتتلخص الخصائص الديموغرافية والسريرية لجميع المشاركين في الجدول 1. لم يكن هناك اختلاف كبير في التوزيع العمري بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأشقاء الصحية الخاصة = 1.232، P = 0.218). كما هو متوقع، فإن جميع درجات VABS وSRS مختلفة إلى حد كبير بين المجموعتين (الجدول 1). كانت الموضوعات مع مجموعة ASD معدل الذكاء الكلي أقل بكثير مما فعلت مجموعة صحية الأخوة = -2.201، P = 0.028). كان محيط الرأس لا تختلف كثيرا بين الموضوعات مع ASD والأشقاء صحية = -0.805، P = 0.421). ومع ذلك، وذلك باستخدام اختبار موسى لردود فعل متطرفة، كانت فروق ذات دلالة إحصائية في نطاق بين المجموعتين لاحظت (P = 0.040). كان هناك نسبة أعلى من ضخامة الرأس (وهذا هو، ومحيط الرأس ...> المئين 97th أو +2 SD) في المجموعة مع ASD بالمقارنة مع الأشقاء المتصلة بها (30.0٪ مقابل 23.8٪). والجدير بالذكر أن هذه النسبة هي في حدود المبلغ عنها سابقا للسكان ASD [36].
الجدول 1. الخصائص الديموغرافية والسريرية من المشاركين في الدراسة

بلغت نسبة الأطفال الذين يعانون من التوحد الذين كانوا غير اللفظي (كما هو موضح في غياب كامل للكلمات واضح في وقت التقييم التشخيصي لمرض التوحد) 28.0٪. تم العثور على نفس النسبة المئوية للأطفال الذين يعانون من التوحد عرض القضايا GI (تقديم واحد على الأقل من الأعراض التالية: 1) والإمساك، و2) الإسهال، 3) في البطن والانتفاخ، وعدم الراحة، أو التهيج، 4) الجزر المعدي المريئي أو القيء، 5) التغذية قضايا أو الانتقائية الغذاء). انتكاسة التوحد (عندما يظهر الطفل على تطوير عادة ولكن بعد ذلك يبدأ في فقدان الكلام والمهارات الاجتماعية، وعادة ما تتراوح أعمارهم بين 15 و 30 شهرا، ويتم تشخيص مرض التوحد في وقت لاحق مع [28]) شوهد في 32٪ من مجموعة الدراسة، في حين أن 20٪ تاريخا من الحساسية.
لمحات خلوى من أزواج الأخوة المتنافرة

وقد تم تحليل الاختلافات في مستويات خلوى / chemokine بين أزواج الأخوة المتنافرة (انظر ملف إضافية 1: الجدول S1). أظهر أيا من المعلمات قياس فروق ذات دلالة إحصائية بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأشقاء صحية ذات الصلة بها. وعلاوة على ذلك، أجرينا التحليل اللاحق للكشف عن التغيرات المحتملة في T المساعد (ث) 1 (IL-2 + IFN-γ + TNF-α)، TH2 (IL-4 + IL-5 + IL-6 + IL-10 تم الكشف عن + IL-13)، وTh17 (IL-6 + IL-17) مستويات خلوى والنسب المتعلقة بها، ولكن لا فروق ذات دلالة إحصائية (لا تظهر البيانات).
ملف إضافي 1: الجدول S1 مستويات خلوى في الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (ASD) والأشقاء صحية ذات الصلة بها. يتم التعبير عن البيانات كما هو الوسيط (المدى الربعي). تم إجراء تحليل البيانات باستخدام غير المعلمية عينتين تقرن اختبار قعت رتبة (يلكوكسن). Z عشرات ويتم الإبلاغ عن قيم P.
الشكل: DOC الحجم: 93KB تحميل الملف
يمكن الاطلاع على هذا الملف مع: مايكروسوفت وورد عارض http://www.jneuroinflammation.com/bm...e/opendata.gif
الارتباط بين مستويات خلوى والصفات الكمية

أجريت الارتباط بين مستويات خلوى والصفات الكمية ذات الصلة سريريا (VABS درجة مركبة، SRS مجموع النقاط T، محيط الرأس، وIQ الكامل) ل25 طفلا يعانون من التوحد، وذلك باستخدام ρ سبيرمان. نحن أيضا تقييم الارتباط بين السيتوكينات وسمة الكمية يجري بحثها (انظر ملف إضافية 2: الجدول S2). GM-CSF (ρ = -0.535، P = 0.007)، IL-1α (ρ = -0.622، P = 0.001)، IL-1β (ρ = -0.509، P = 0.011)، IL-2 (ρ = -0.426 كانت، P = 0.038)، IL-6 (ρ = -0.501، P = 0.013)، IL-16 (ρ = -0.450، P = 0.031) وMCP-1 مستويات (ρ = -0.533، P = 0.013) عكسيا المترابطة مع VABS درجة مركبة، في حين أن مستويات MIP-1δ كانت مرتبطة مباشرة مع VABS درجة مركبة (ρ = 0.475، P = 0.019). وأظهرت تقريبا جميع السيتوكينات ارتباط ملموس مع كل (ملف إضافية أخرى 3: جدول S3). IL-6sR (ρ = -0.502، P = 0.040)، MIP-1β (ρ = -0.524، P = 0.031) وMIP-1δ (ρ = -0.516، P = 0.034) المستويات المترابطة عكسيا مع مجموعه SRS النتيجة T. مستويات IL-6sR عرض ارتباط كبير مع MIP-1δ (ρ = 0.418، P = 0.038).
ملف إضافي 2: الجدول S2 يحلل العلاقة بين مستويات خلوى والصفات السريرية الكمية. أجري تحليل البيانات غير حدودي أجريت عن طريق تحليل رتبة ارتباط سبيرمان (ρ). وذكرت القيم R و P. وأبرزت نتائج هامة في جريئة.
الشكل: DOC الحجم: 110KB تحميل الملف
يمكن الاطلاع على هذا الملف مع: مايكروسوفت وورد عارض http://www.jneuroinflammation.com/bm...e/opendata.gif

ملف إضافي 3: الجدول S3 تحليل الارتباطات بين السيتوكينات المرتبطة VABS النتيجة المركبة. أجري تحليل البيانات غير حدودي أجريت عن طريق تحليل رتبة ارتباط سبيرمان (ρ). وذكرت القيم R و P. وأبرزت نتائج هامة في جريئة.
الشكل: DOC الحجم: 64KB تحميل الملف
يمكن الاطلاع على هذا الملف مع: مايكروسوفت وورد عارض http://www.jneuroinflammation.com/bm...e/opendata.gif

BLC (ρ = -0.474، P = 0.035) وTIMP 2 (ρ = -0.702، P = 0.001) يرتبط بشكل كبير مع محيط الرأس.
GM-CSF (ρ = -0.590، P = 0.026)، IL-1β (ρ = -0.709، P = 0.005)، IL-6 (ρ = -0.672، P = 0.009)، IL-7 (ρ = -0.670 ، P = 0.009)، IL-11 (ρ = -0.891، P = 0.00002)، IL-12p70 (ρ = -0.722، P = 0.005) IL-13 (ρ = -0.816، P = 0.0004)، IL-16 (ρ = -0.790، P = 0.001)، IL-17 (ρ = -0.798، P = 0.001)، M-CSF (ρ = -0.570، P = 0.033)، وTNF-sRII (ρ = -0.604، P = 0.029) كل المترابطة مع IQ الكامل. وأظهرت تقريبا جميع السيتوكينات ارتباط كبير مع بعضها البعض (انظر ملف إضافية 4: الجدول S4)، باستثناء TNF-sRII.
ملف إضافي 4: الجدول S4 .. تحليل الارتباط السيتوكينات المرتبطة حاصل ذكاء كامل. أجري تحليل البيانات غير حدودي أجريت عن طريق تحليل رتبة ارتباط سبيرمان (ρ). وذكرت القيم R و P. وأبرزت نتائج هامة في جريئة.
الشكل: DOC الحجم: 99KB تحميل الملف
يمكن الاطلاع على هذا الملف مع: مايكروسوفت وورد عارض http://www.jneuroinflammation.com/bm...e/opendata.gif
لمحات خلوى والمجموعات الفرعية السريرية

التحليلات لمحات خلوى في مجموعات فرعية السريرية أربعة، 1) الأطفال الذين يعانون من التوحد الذين كانوا غير اللفظي، 2) الأطفال الذين يعانون من التوحد مع تقديم قضايا GI، 3) الأطفال الذين يعانون من التوحد واظهار الانحدار، و4) الأطفال الذين يعانون من التوحد لديهم تاريخ من الحساسية أجريت، وذلك باستخدام اختبار مان ويتني (لمقارنة مستويات خلوى بين الأطفال مع ASD تقديم وأولئك الذين لا عرض المتغير السريري)، ووقع على العينة الثنائية اثنين يلكوكسن اختبار مجموع رتبة (لمقارنة مستويات خلوى بين أزواج الأخوة المتنافرة وفقا لمجموعة فرعية السريرية للموضوع مع ASD).
الأطفال غير اللفظي مع ASD عرض مستويات أعلى من GM-CSF = 2.330، P = 0.020)، IL-10 = 2.290، P = 0.022) وM-CSF = 1.970، P = 0.049) مما فعلت الأطفال اللفظي مع ASD (الشكل 1). والجدير بالذكر، GM-CSF يرتبط بشكل كبير مع IL-10 (ρ = 0.782، P = 1.062 × 10 -5) وM-CSF (ρ = 0.585، P = 0.002) المستويات، في حين IL-10 يرتبط بشكل كبير مع M-CSF ( ρ = 0.565، P = 0.005) المستويات.
http://www.jneuroinflammation.com/co...94-10-38-1.gif الشكل 1. وقد زاد السيتوكينات في الأطفال غير اللفظي مع اضطراب طيف التوحد (ASD). الأطفال غير اللفظي مع ASD (ن = 7) وأشقائهم (ن = 7)، والأطفال اللفظي مع ASD (ن = 18) و أشقائهم (ن = 18). مربعات تمتد من 25 إلى المئين ال75، وخطوط عبر صناديق تشير إلى القيم الوسيطة، وخطوط تمتد من مربعات تشير القيم المتطرفة. دلالة إحصائية يقال (P <0.05).

كان الأطفال الذين يعانون من التوحد مع القضايا GI مستويات أعلى من IL-1β = 2.870، P = 0.004)، IL-2 = 1.970، P = 0.049) وIL-6 = 2.000، P = 0.046) مما فعلت الأطفال الذين يعانون من التوحد مع أي قضايا GI (الشكل 2). IL-1β ترتبط بشكل كبير مع IL-2 (ρ = 0.455، P = 0.022) وIL-6 (ρ = 0.556، P = 0.004) المستويات، وIL-2 يرتبط بشكل كبير مع IL-6 (ρ = 0.643، P = 0،001) المستويات.
http://www.jneuroinflammation.com/co...94-10-38-2.gif الشكل 2. زيادة خلوى في الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (ASD) مع الجهاز الهضمي (GI) قضايا. قمنا بتقييم الأطفال الذين يعانون من التوحد مع القضايا GI (ن = 7) وأشقائهم (ن = 7)، وكذلك الأطفال الذين يعانون من التوحد مع أي قضايا GI (ن = 18) وأشقائهم (ن = 18). مربعات تمتد من 25 إلى المئين ال75، وخطوط عبر صناديق تشير إلى القيم الوسيطة، وخطوط تمتد من مربعات تشير القيم المتطرفة. دلالة إحصائية يقال (P <0.05).

كانت IL-1β = 2.420، P = 0.016)، IL-5 = 2.060، P = 0.039) وIL-17 = 2.130، P = 0.033) مستويات أعلى في الأطفال الذين يعانون من التوحد مع الانحدار مما كانت عليه في تلك مع عدم وجود الانحدار (الشكل 3). IL-1β ترتبط بشكل كبير مع IL-5 (ρ = 0.523، P = 0.009) وIL-17 (ρ = 0.497، P = 0.012) المستويات، في حين IL-5 يرتبط بشكل كبير مع IL-17 (ρ = 0.484، P = 0.017) المستويات. ومن المثير للاهتمام، وكانت مستويات TH2 = 1.990، P = 0.047) وTh17 = 2.040، P = 0.041) السيتوكينات أعلى بكثير لدى الأطفال الذين يعانون من التوحد التراجعي مما كانت عليه في الأطفال الذين يعانون من ASD الذين ليس لديهم الانحدار. واعتبر لا يوجد فرق كبير في مستويات خلوى بين الأطفال الذين يعانون من التوحد الذين لديهم تاريخ من أمراض الحساسية، وأولئك الذين ليس لديهم تاريخ من الحساسية.
http://www.jneuroinflammation.com/co...94-10-38-3.gif الشكل 3. زيادة خلوى في الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (ASD) مع الانحدار. قيمنا الأطفال مع ASD (ن = 8) وأشقائهم (ن = 8)، وكذلك الأطفال الذين يعانون من التوحد دون الانحدار (ن ​​= 17) و أشقائهم (ن = 17). مربعات تمتد من 25 إلى المئين ال75، وخطوط عبر صناديق تشير إلى القيم الوسيطة، وخطوط تمتد من مربعات تشير القيم المتطرفة. دلالة إحصائية يقال (P <0.05).
نقاش

وعلى الرغم من ثروة كبيرة من البيانات على التوحد المكتسبة حتى الآن، واحتمال تورط جهاز المناعة في ASD، فإن النتائج لا تزال غير حاسمة. ويعزى ذلك ربما إلى المظهري كبير وعدم التجانس الوراثي للASD [37]. في محاولة لتحديد مكونات إمراضي المناعية المعقدة الكامنة ASD، قمنا بإجراء تحليل شامل للالسيتوكينات و chemokines في أزواج الأخوة المتنافرة. بحثنا الفرضية القائلة بأن استخدام أزواج الأخوة المتنافرة قد يقلل من عدم التجانس وتسهيل التعرف على الأسس المناعية في ASD.
لم نجد أي اختلافات كبيرة في مستويات خلوى بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأشقاء صحية ذات الصلة بها. وهذا يتماشى مع دراسة سابقة أجراها Saresella وآخرون. [38] والتي أظهرت أن ملامح المناعية للأطفال المصابين بالتوحد لا تختلف عن الأشقاء النامية عادة الخاصة بهم. وأشارت تلك الدراسة وجود 'endophenotype التوحد "أن يوسع الخلل المناعي لأفراد الأسرة الذين هم على ما يبدو غير متأثر الأعراض الأساسية للمرض التوحد. وعلاوة على ذلك، تم العثور على أجسام المضادة في الدماغ على حد سواء في الأطفال الذين يعانون من التوحد وأشقائهم لم تتأثر [39]. والجدير بالذكر أن تتميز الأشقاء صحية باعتلال عصبي خفية [+40 - 43]، وهناك أدلة على التنمية الاجتماعية والتواصل شاذة في مرحلة الطفولة [44]. كما وصفت الدراسات الحديثة ASD كما أقصى كمية من سلسلة متصلة العصبية النمائية في عموم السكان [45]، مع التوريث الجيني المعتدل والعنصر البيئي التوأم مشترك كبير [46]. وعلاوة على ذلك، فإن نسبة عالية من ضخامة الرأس وجدنا بين الأشقاء صحية (23.8٪) مقارنة مع التي أبلغت لعامة السكان (حوالي 3٪) [47] وتتفق مع الأدلة من endophenotype العائلية الموسعة. وهكذا، وجدت عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين أزواج الأخوة المتنافرة لASD في دراستنا يتماشى مع نتائج دراسات سابقة. فمن الممكن أن خلفية مستمنع المشتركة بين الأشقاء قد تؤدي في النهاية إلى نتائج سريرية مختلفة عندما يكون الإجهاد البيئي (على سبيل المثال، تعرض الجنين للسموم البيئية، والالتهابات الفيروسية والبكتيرية، microchimerism الوالدين، وما إلى ذلك) يحدث خلال التنمية.
ومع ذلك، فإن مستويات خلوى / chemokine في رعايانا ربط مع الصفات السريرية الكمية، وهذه كانت مختلفة بشكل ملحوظ عندما تم تحليل مجموعات فرعية السريرية (الشكل 4). ومن الجدير بالذكر أن هذه الاختلافات ويبدو أن تعزى إلى خلفية مستمنع المهيئة، كما لوحظ وجود فروق ذات دلالة أخرى بين أزواج الأخوة المتنافرة.
http://www.jneuroinflammation.com/co...94-10-38-4.gif الرقم 4. يتم إعطاء جدول موجز السيتوكينات المرتبطة الصفات الكمية والمجموعات الفرعية السريرية تحليلها. نطاقات قيمة P للجمعية / الارتباط.

IL-1β يبدو أن خلوى الأكثر انخراطا في الصفات الكمية والمجموعات الفرعية السريرية للASD (الشكل 4). مشاركة IL-1β في الفيزيوباثيا التوحد ويدعم بشكل عام من قبل العديد من الدراسات الإبلاغ عن مستويات أعلى من هذا خلوى في البلازما من الأطفال الذين يعانون من التوحد، وارتفاع أداء الأطفال الذين يعانون من التوحد، والبالغين الذين يعانون من التوحد الشديد مقارنة مع الضوابط غير ذات صلة [48]. فقد تبين أن الخلايا الدموية المحيطية من الموضوعات مع ASD أنتجت مستويات أعلى من IL-1β سواء في الأساس وبعد التحفيز مع تول مثل مستقبلات (TLR) 2 او TLR4 [48]. وعلاوة على ذلك، تم العثور على مستويات البلازما من IL-1β لربط مع بداية تراجعية [20]، وهي نتيجة تتفق مع النتائج الحالية. أشووود وآخرون. [20] أظهرت أيضا أن زيادة مستويات خلوى حدثت في الغالب في الأطفال الذين لديهم شكل تراجعية من ASD. في هذا الإطار، كما وجدنا زيادة مستويات IL-1β، IL-5، وIL-17، جنبا إلى جنب مع مجموع مستويات خلوى TH2 وTh17، في الأطفال الذين يعانون من التوحد التراجعي مقارنة مع الأطفال الذين يعانون من التوحد الذين ليس لديهم الانحدار. كل هذه النتائج متوافقة مع الأدلة الثابتة أن مستويات العوامل المناعية يتم تغيير عند الأطفال الذين يعانون من التوحد التراجعي مقارنة مع الأطفال الذين يعانون من التوحد انحسارية [49 - 52]. ومن الجدير بالذكر أن وجدنا مستويات متزايدة من IL-5 في الأطفال الذين لديهم شكل تراجعية من ASD. والجدير بالذكر أن ارتفاع مستويات IL-5 في منتصف الحمل-عينات مصل الأم ويرتبط بشكل كبير مع زيادة 50٪ من خطر ASD في النسل، وخصوصا من انتكاسة التوحد [53]. وعلاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن زيادة مستوى IL-5 في المواضيع الذكور مع ارتفاع أداء-اضطراب ASD / اسبرجر [17، 25]. ويتم إنتاج IL-5 من قبل خلايا TH2 والخلايا البدينة [54]. وظائفها هي لتحفيز النمو B-الخلية وزيادة إفراز المناعي. نموذج الفأر IL-5 المعدلة وراثيا خاصيتين السائدة: 1) زيادة ملحوظة في B-1 الخلايا، مما يؤدي إلى تعزيز مستويات الأجسام المضادة في مصل الدم، و 2) التوسع في أعداد الحمضات في الدم تسلل والحمضات في الأنسجة المختلفة [55]. وقد تبين وجود الأمهات أضداد ذاتية محددة للبروتينات دماغ الجنين أيضا أن يرتبط بقوة مع مرض التوحد الارتدادي [56].
وجدنا مستويات عدة السيتوكينات (GM-CSF، IL-1α، IL-1β، IL-2، IL-6، IL-16، وMCP-1) لتكون مرتبطة عكسيا مع درجة المركبة VABS. وقد أظهرت زيادة مستويات IL-1β، IL-6، وMCP-1 سابقا لتترافق مع سلوكيات أكثر الشاذة أو ضعف في وظيفة الادراك والتكيف من المرضى الذين يعانون من ASD [20، 48، 57]. تم العثور على مستوى MCP-1 إلى زيادة في الخلايا النجمية في التلفيف الحزامي الأمامي، وكذلك في المخيخ والمخ في الخليط الأنسجة في المرضى الذين يعانون من ASD [58]. وعلاوة على ذلك، لوحظ وجود زيادة 12 أضعاف في MCP-1 أيضا في السائل المخي الشوكي من الأطفال مع الأطفال ASD مقارنة مع الضوابط [58]. والجدير بالذكر، كما تبين أن MCP-1 التعبير يسببها IL-1 [59]. وبالتالي، فمن المعقول أن زيادة مستويات اثنين من السيتوكينات الموالية للالتهابات IL-1α وIL-1β قد تؤدي إلى التعبير عن MCP-1. وتجدر الإشارة إلى أن IL-6 لها دور حاسم في تطوير واللدونة للجهاز العصبي المركزي، وتبين أن زيادة كبيرة في المخيخ من الموضوعات مع ASD [60]. وعلاوة على ذلك، IL-6 overexpression في الخلايا الحبيبية يسبب ضعف في الالتصاق والهجرة من هذه الخلايا، وربما تغيير التصاق الخلايا العصبية والهجرة، ويسبب خللا في توزيع مثير ودوائر المثبطة. وعلاوة على ذلك، IL-6 يمارس تأثير سلبي صارخ من خلال تفعيل المناعي للأم على نمو مخ الجنين أثناء الحمل [61]. وبالإضافة إلى ذلك، وهو مستوى أعلى بكثير من IL-6 تم العثور سابقا في البلازما من الأطفال الذين يعانون من التوحد مقارنة مع الأطفال النامية عادة [20]. عموما، تجدر الإشارة إلى أن جميع السيتوكينات التي ترتبط عكسيا مع درجة مركبة VABS في دراستنا تمارس وظيفة الموالية للالتهابات. ويدعم هذا الاستنتاج الرأي القائل بأن زيادة يمكن لمستويات السيتوكينات الموالية للالتهابات تسهم في ضعف أكبر في السلوك، سمة من السمات الأساسية للASD، وخاصة العجز في التفاعل الاجتماعي والتواصل [4].IL-6sR، MIP-1β، وMIP-1δ كانت مرتبطة عكسيا مع مجموع نقاط SRS، مما يشير إلى دور مفيد إيجابي لتحقيق مستويات أعلى من هذه السيتوكينات في السلوك الاجتماعي المرتبطة بالتوحد. ومع ذلك، ينبغي أن تفسر هذه النتائج بحذر، لأن دور هذه السيتوكينات في ASD لا يزال غير واضح.
كما وجدنا علاقة اثنين من خلوى / كيموكينات (BLC / CXCL13 وTIMP-2) مع محيط الرأس، وهو أول تقرير من هذا القبيل، على حد علمنا. يمثل محيط الرأس واحدة من endophenotypes الأكثر موثوقية، متسقة، ويمكن اكتشافها بسهولة في البحوث التوحد. وقد سجلت ضخامة الرأس باستمرار في ما يقرب من 20٪ (المدى 14٪ إلى 37٪) من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد[36]. ويعتقد المفرطة ثمرة neurite وانخفاض التقليم المحطة في مرحلة الطفولة للعب دور حاسم في إنشاء ضخامة الرأس[36]. وقد تبين أن TIMP-2[62] يؤثر ثمرة neurite، مما يجعل علاقة قوية مع محيط الرأس في هذه الدراسة معقولة للغاية. تأثير BLC / CXCL13 على محيط الرأس قد تنجم عن تفاعلها مع مستقبلات مسار IL-7[63]، والذي يؤثر بشكل كبير على ثمرة neurite[64، 65].
كما وجدنا ارتباطا بين مستويات البلازما من عدة السيتوكينات (GM-CSF، IL-1β، IL-6، IL-7، IL-11، IL-12p70، IL-13، IL-16، IL-17، M-CSF وTNF-sRII) مع IQ الكامل. ومن غير الواضح حاليا كيف يمكن أن يؤثر السيتوكينات IQ خلال مرحلة الطفولة في ASD، وبالتالي ينبغي أن تعامل هذه البيانات بحذر حتى يمكن إجراء مزيد من التحقق من الصحة.
ضعف اللغة هو سمة مشتركة من ASD، وبعض الأفراد مع ASD أبدا اكتساب اللغة [27]. الدراسات التي أجريت على FOXP2 الجين، والذي يرتبط إلى اضطرابات النطق واللغة، النقاب عن الدور الحاسم للخلايا المخيخ والعصبية في التسبب في اضطرابات النطق واللغة[66]. FOXP2 (R552H) الضربة القاضية في الفئران أظهرت النطق شديد بالموجات فوق الصوتية، الإعاقات الحركية، والخلايا العصبية غير ناضجة مع التشعبات الفقيرة وأقل نقاط الاشتباك العصبي [66].وجدنا زيادة مستويات GM-CSF، M-CSF، وIL-10 في الأطفال غير اللفظي مع ASD مقارنة مع الأطفال اللفظي مع ASD. الخلايا العصبية مستقبلات لكلا GM-CSF[67] وM-CSF[68]، وبالتالي فمن الممكن أن مستويات غيرت من هذه العوامل النمو اثنين تؤثر على نضوج الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى ضعف اللغة. والجدير بالذكر أن يعرف IL-10 لتثبيط عمل GM-CSF[69]، وأيضا للعمل في تآزر مع M-CSF[70]، وبالتالي، مشاركتها في غير اللفظي ASD، جنبا إلى جنب مع أن من GM-CSF وM-CSF، يبدو تصور للغاية.
وجدنا أن الأطفال الذين يعانون من التوحد مع القضايا GI أظهروا مستويات أعلى بكثير من IL-1β، IL-2، وIL-6. وتيرة عالية نسبيا والطيف متغير من الأعراض المعدية المعوية، التي أبلغ عنها كثير من الآباء من الأطفال الذين يعانون من التوحد، يمكن أن تنبع تصور من مزيج معقد من الشاذ microbiome الأمعاء، نفاذية الأمعاء المفرطة، dysreactivity مأمن المحلية، والأدوار ربما عديد المظاهر من الجينات التوحد في الجهاز العصبي والقناة الهضمية الأنسجة[71]. في هذا السياق، يجب أن تكون الملاحظات التي زادت تركيزات IL-1β و2 IL قد ذكرت في بالمنظار عينات الخزعة المخاطية من المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء[72]. وقد تبين أيضا أن IL-1β وIL-2 الإنتاج زيادة كبيرة في التهاب القولون التقرحي النشط ويرتبط إلى حد كبير في مؤشر نشاطها[73]. زيادة مستوى IL-6 قد تنجم عن ارتفاع مستويات IL-1β وIL-2، واثنين من السيتوكينات التي تحفز IL-6 التعبير في حيدات الإنسان من قبل آليات مستقلة [74].
الارتباط وتكوين الجمعيات لا تعني السببية. وحتى لو افترضنا أن الآليات الفيزيولوجية المرضية تفعل السيتوكينات تصل إلى الصفات الكمية والمجموعات الفرعية السريرية التي تم تحليلها في هذه الدراسة، وطبيعة هذه الآليات لا تزال مفتوحة للتأويل. ومع ذلك، نتائجنا توفر أدلة مهمة لافتا تجاه الآليات الممكنة، والتي سوف تستحق التدقيق عن كثب في التحقيقات المستقبلية.
في حين أن الدراسات السابقة على البلازما / التنميط خلوى المصل في ASD تستخدم القائم على حبة صفائف تعليق [17، 20، 25، 26، 57]، وكنا مجموعة مستو. ويتألف مستو ميكروأري الكاشف لاختبارات فردية يجمد كصفيف أمر أو شبكة من المناطق كاشف منفصلة (نقاط) على سطح مستو (على سبيل المثال، شريحة المجهر)[75]. ويتكون شكل حبة ميكروأري بلي المشفرة (على سبيل المثال، مع كل توقيع مضان فريد)، والمغلفة لكل نوع من حبة مع كاشف مختلفة[75]. ويستند لدينا مجموعة مستو على أساس التكنولوجيا ELISA-ساندويتش، الذي يحقق أعلى حساسية وخصوصية، و هو الأسلوب المفضل لالبروتينات منخفضة وفرة [76]. وبشكل عام، فقد ذكرت معظم الدراسات حتى الآن علاقة جيدة بين صفوف القائم على حبة ومستو خلوى وبين المقايسات متعدد وELISA (التغيرات النسبية مقارنة) التقليدية، وبالتالي التوصية باستخدام استمرار وتوسيع نظم المتنوعة في تطبيقات فحص عالية الإنتاجية [77].
القيود

هذه الدراسة لديها العديد من القيود.أولا، ينبغي النظر إلى النتائج التي توصلنا إليها باعتبارها أولية، نظرا لصغر حجم العينة لدينا. ومع ذلك، فإن اعتماد معايير إدراج صارمة للالتحاق المريض وتقييم دقيق للمتغيرات السريرية ضمان خصوصية ويجب تعزيز استنساخ النتائج الحالية. ثانيا، وجدت عدة السيتوكينات سابقا لتترافق مع ASD، بما في ذلك IL-23، وتحويل عامل النمو (TGF) -β1، التنظيم النمو الورمي-α، وعامل مثبط بلعم)، لا يمكن قياسها من قبل مجموعة مقرها فحص تعدد نحن مستعمل ([4، 25]). وعلاوة على ذلك، سواء IL-23 و TGF-β1 هي المكونات الأساسية للاستجابة المناعية استنادا Th17. ونتيجة لذلك، دينا بيانات عن Th17 خلوى فرعية محدودة ويجب أن ينظر إليها بحذر.
الخلاصة

عموما، تقارير هذه الدراسة عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في مستويات البلازما خلوى بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأشقاء غير التوحد ذات الصلة. وهكذا، نتائجنا تدعم أدلة على أن ملامح المناعية للأطفال المصابين بالتوحد لا تختلف عن الأشقاء النامية عادة على[38]. ومع ذلك، فإن ارتباط كبير من مستويات خلوى مع الصفات الكمية والمجموعات الفرعية السريرية تحليلها تشير إلى أن الاستجابات المناعية المعدلة قد تؤثر على الميزات الأساسية للASD[20]. لأن ASD قد تشمل عدة الظواهر متميزة، والتقسيم المحتمل للمجموعات فرعية ASD على أساس المعايير المناعية و / أو الجمعيات مع تفاقم السلوك قد تكون لها آثار هامة على التشخيص، وتصميم ورصد العلاجية من ASD[20]. ومن الواضح أن هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات لتأكيد وتمديد الجمعيات وجدت في هذه الدراسة، ويجب أن تتضمن أيضا تحليل الجزيئات الالتهابية الأخرى ذات الصلة، مثل أضداد ذاتية[9 - +13].


الساعة الآن 09:29 AM.

Powered by vBulletin® Version 3.8.2
Copyright ©2000 - 2019, Jelsoft Enterprises Ltd

a.d - i.s.s.w