رافت ابراهيم
11-23-2015, 07:50 PM
التفاعل الوراثي للBBS1 الطفرات مع الأليلات في باقي BBS الامكنه يمكن أن يؤدي إلى غير مندلية بارديه-بيدل متلازمة
فيليب لام Beales1، *، خوسيه L. Badano3، *، أليسون J. Ross1، ستيفن J. Ansley3، بيثان E. Hoskins1، بريجيتا Kirsten2، تشارلز A. Mein2، فيليب Froguel2، 5، بيتر J. Scambler1، ريتشارد آلان Lewis6 ، 7، 8، 9، جيمس R. Lupski6، 8، نيكولاس Katsanis3، 4،،
متلازمة بارديه-بيدل هو اضطراب وراثيا وغير متجانسة سريريا التي تسببها طفرات في لا يقل عن سبعة مواضع (BBS1-7)، خمسة منها يتم استنساخ (BBS1، BBS2، BBS4، BBS6، وBBS7). وقد أشارت التحليلات الوراثية وطفرية أنه في بعض الأسر، وهو مزيج من ثلاثة الأليلات الطافرة على اثنين من مواضع (الميراث triallelic) ضروري لالمرضية. حتى الآن، أربعة مواضع BBS المعروفة الخمس قد تورطت في هذا النمط من انتقال المرض قليل الجينات. نقدم تحليلا شاملا لطيف، والتوزيع، والمشاركة في نقل سمة غير مندلية الأليلات الطافرة في BBS1، موضع BBS الأكثر شيوعا. تحليلات 259 أسرة مستقلة عزل النمط الظاهري BBS تشير إلى أن BBS1 تشارك في الميراث معقدة، وأنه في عائلات مختلفة، والطفرات في BBS1 يمكن أن تتفاعل وراثيا مع الطفرات في كل من غيرها من الجينات BBS المعروفة، وكذلك في مواضع غير معروف، لتتسبب في النمط الظاهري. وتمشيا مع هذا النموذج، حددنا الأليلات M390R متماثل، طفرة BBS1 الأكثر شيوعا، في الأفراد غير متناظرة في عائلتين. وعلاوة على ذلك، التحليلات الإحصائية لدينا تشير إلى أن انتشار أليل M390R في عموم السكان يتسق مع قليل الجينات بدلا من نموذج المتنحية من انتقال المرض. ويشير توزيع BBS الأليلات قليل الجينات أيضا أن جميع مواضع BBS قد تتفاعل وراثيا مع بعضها البعض، ولكن بعض الجينات، وخاصة BBS2 وBBS6، هم أكثر عرضة للمشاركة في الميراث triallelic، مما يشير إلى قدرة متغيرة من البروتينات BBS للتفاعل وراثيا مع بعضها آخر.
مقدمة
يحدث الميراث قليل الجينات عندما أليل محددة في مكان واحد أو أكثر تؤثر على سمة وراثية عن طريق التسبب و / أو تعديل شدة ونطاق النمط الظاهري. وقد اقترح عدد التوسع السريع للجينات المسببة للأمراض المعروفة وتحسين فهم الأسس الخلوية آليات طفرية أن العديد من الاضطرابات يعتقدون في السابق أن تكون أحادية المنشأ هي، بالأحرى، منتجات التفاعل الجيني لعدد صغير من مواضع (Badano و Katsanis 2002؛ مينغ وMuenke 2002).
متلازمة بارديه-بيدل (BBS [MIM 209900]) هو اضطراب عديد المظاهر غير متجانسة سريريا تتميز التدريجي ضمور شبكية العين، والسمنة المركزية، polydactyly، وخلل التنسج الكلوي، وتشوهات الجهاز التناسلي، وضعف الادراك (Schachat وMaumenee 1982؛ الأخضر وآخرون 1989) . وتتضمن الميزات الإضافية قصر القامة، endocrinopathies (بما في ذلك مرض السكري وقصور الغدة الدرقية)، وتشوهات خلقية في القلب، وكذلك الكلام واضطرابات سلوكية (الأخضر وآخرون 1989؛. Beales وآخرون 1999). BBS هو أيضا غير متجانسة وراثيا. على أساس وراثي نموذج انتقال المتنحية، تم تعيين سبعة مواضع في الجينوم: BBS1 على 11q13 (ليبرت وآخرون 1994)، BBS2 على 16q21 (Kwitek الأسود وآخرون 1993)، BBS3 على 3p12 (شيفيلد وآخرون 1994)، BBS4 على 15q22.2-Q23 (كرمي وآخرون 1995)، BBS5 على 2q31 (يونغ وآخرون 1999a)، BBS6 على 20p12 (Katsanis وآخرون 2000)، وBBS7 على 4q27 (Badano وآخرون. 2003). ومع ذلك، فإن استنساخ أول مكان BBS، BBS6 (Katsanis وآخرون 2000؛. Slavotinek وآخرون 2000)، تليها الطفرات يحلل على الفوج متعددة الأعراق كبيرة، يعني أن بعض الطفرات لا تتفق مع النموذج التقليدي للمرض وراثي جسمي مقهور نقل (Beales وآخرون 2001). بعد التعرف على اثنين إضافيين BBS مواضع، BBS2 (نيشيمورا وآخرون 2001) وBBS4 (Mykytyn وآخرون 2001)، وتسلسل أظهرت تحاليل أنه في بعض الأسر، أي ما مجموعه ثلاثة طفرات في اثنين من الجينات ضرورية لإمراض (Katsanis وآخرون 2001a، 2002)، وبالتالي إنشاء نموذج triallelic انتقال المرض ومما يدل على أن BBS قد تكون نموذجا مفيدا لدراسة الصفات قليل الجينات (Badano وKatsanis 2002).
وفي الآونة الأخيرة، تم استنساخ اثنين من الجينات BBS جديدة: BBS1 (Mykytyn وآخرون 2002). وBBS7 (Badano وآخرون 2003)، كل ترميز البروتين من وظيفة غير معروفة ولكن العارضة التشابه متواضع إلى أخرى. اقترح تحليل طفرية من BBS7 أن هذا الموضع قد يشارك أيضا في الميراث غير مندلية. ومع ذلك، فإن التحليلات الأولية المبلغ عنها BBS1 في 60 أسرة مع BBS لم تسفر عن أي دليل على الميراث triallelic، لأن كل من غياب المرضى الذين يعانون من ثلاث طفرات على اثنين من مواضع وعدم وجود الأفراد غير متناظرة مع اثنين من الطفرات BBS1 (Mykytyn وآخرون 2002) .
أجرينا تحاليل وراثية وطفرة شاملة من 259 أسرة، من مختلف الأعراق، مع BBS ووصف خصائص، والتردد، والموقف من الطفرات BBS1. توفر البيانات لدينا أدلة دامغة على مشاركة BBS1 في الميراث triallelic وتشير إلى أن BBS يمكن أن تنشأ من المزاوجة بين مجموعات مختلفة من الطفرات التي في كل مكان يمكن أن تسهم إما واحد أو اثنين من الأليلات الطافرة على ترددات مختلفة.
المرضى وطرق
المرضى
ومائتان وتسعة وخمسين الأسر التي لديها BBS، من أصول عرقية مختلفة، تم فحص للطفرات في BBS1. واستند تشخيص BBS على المعايير المحددة التي تتطلب أن أربعة من ستة الميزات الأساسية تكون موجودة (اندرسون لويس 1997؛. Beales وآخرون 1999). في العديد من الحالات، تم التأكد من التشخيص من قبل الأطباء المحليين والتحقق منها من خلال فحص السجلات الطبية من جانب واحد أو أكثر منا (RAL، PLB). تم الحصول على الدم مع الموافقة، وفقا للبروتوكولات التي وافق عليها المواضيع الإنسان لجان أخلاقيات المناسبة في كل مؤسسة مشاركة، وتم استخراج DNA كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وآخرون 2000).
التحليل الجيني والطفرات
تم محاذاة تسلسل [كدنا المبلغ عنها BBS1 (بنك الجينات عدد الانضمام AF503941) (Mykytyn وآخرون 2002) لتسلسل الجينوم من الجمعية الجينوم البشري يونيو 2002 مع الخوارزمية BLAT النوكليوتيدات-النوكليوتيدات في جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز. نحن مصممون حدود إنترون-إكسون لمدة 17 الإكسونات، وهو ما يتسق مع البيانات التي تم نشرها. استخرجنا 100-300 نقطة أساس تسلسل المرافقة كل اكسون الترميز وamplicons المصممة التي تمتد كل اكسون وكلا تقاطعات لصق، كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وآخرون 2000). نحن تنقية المنتجات PCR تضخيمها من المرضى وأقاربهم، والضوابط لا علاقة لها لكن عرقيا المتطابقة، سواء مع عدة إكسو-SAP تنظيف (USB) أو تنقية QIAquick كيت PCR (QIAGEN)، ويقوم التسلسل المباشر لمنتجات PCR مع dye- التمهيدي (النظم البيولوجية التطبيقية) أو صبغ فاصل (أمرشام العلوم البيولوجية أو النظم البيولوجية التطبيقية) الكيمياء. تم إجراء تسلسل على محلل ABI 377 وABI 3700 تسلسل (النظم البيولوجية التطبيقية) أو محلل تسلسل MegaBACE1000 (أمرشام العلوم البيولوجية).
أجرينا تحاليل وراثية عن طريق توليد الأنماط الجينية لكل مريض أو قريب الصلة مع تقارير المعاملات المشبوهة الفلورسنت وبناء النسخ المتنوعة عبر كل مكان BBS، كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وآخرون 1999؛. Beales وآخرون 2001). وقد تم الحصول على تسلسل الصغرية من أي قاعدة بيانات الجينوم أو مركز ايتهيد معهد للبحوث الجينوم.
تحليلات حفظ التطورية
تعرفنا على البطن ذبابة الفاكهة، ايليجانس Caenorhibditis، المصحف العضلة، الجرذ النرويجي، وorthologs دانيو rerio من BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 من خلال أداة بحث للSwissprot وTrembl مع تسلسل الببتيد البشري. تم محاذاة متواليات مع البرنامج ClustalW للعودة إلى تمثيل رسومي للمخلفات الحفظ وnonconserved. حددنا أيضا تسلسل جزئية من scrofa سوس، بوس الثور، القيطم المورق، وجالوس orthologs جالوس من BBS6 عن طريق إجراء عمليات البحث TBLASTN من تسلسل الببتيد BBS6 ضد / nonmouse قاعدة بيانات EST غير البشرية. نحن محاذاة متواليات ذات الصلة مع البرامج من حزمة تحليل GCG البرامج v.9.0، كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وفيشر 1998).
النتائج
طيف BBS1 الطفرات
لتحديد مدى ونوع من الطفرات في BBS1، ونحن التسلسل ما مجموعه 259 أسرة من مختلف الأعراق، والتي قسمت إلى قسمين الأفواج اعتمادا على المختبر مسؤول عن جمع والحفاظ على مخزونات DNA: لفيف الولايات المتحدة (147 أسرة) و فوج المملكة المتحدة (112 أسرة). وعلاوة على ذلك، بسبب الميراث معقدة من BBS (Katsanis آخرون 2001a، 2002)، ونحن التحقيق في جميع الأسر المتاحة بغض النظر عن البيانات الوراثية أو طفرية السابقة.
حددنا العديد من التعديلات، وهو ما حقق زيادة لالمرضية التي كتبها (أ) فصل بينها وبين النمط الظاهري في الأسر. (ب) التأكد مما إذا كانوا قد تعطل الربط. (ج) تقييم ما إذا كانت تمثل استبدال حمض أميني غير محافظ أو توقع سابق لأوانه إنهاء كودون. (د) التحقيق في ما إذا كانت موجودة في 200-400 غير ذات صلة، الكروموسومات السيطرة عرقيا يقابل. و (ه) تحديد مستوى الحفظ التطوري لكل بقايا.
عموما، اكتشفنا واحد على الأقل طفرة BBS1 المرتبطة المرض في 60 من 259 الأنساب (23.2٪ من الأسر، و 111 أليل متحولة) (الجدولين 1 و 2)، على الرغم من توقع ~40٪ -56٪ من الأليلات المرتبطة المرض، بناء على التحليلات السابقة من مساهمة هذا الموضع إلى BBS من قبلنا وغيرها (Bruford وآخرون 1997؛. Katsanis وآخرون 1999). من 24 مختلفة الأليلات BBS1 متحولة الكشف في بلدينا الأفواج، 2 كانت لصق الطفرات مفرق و 5 كانت الإدراج أو الحذف (الجدول 2). واحد من هؤلاء هو حذف 3-BP القضاء على يسوليوكيني في موقف 389، في حين أن الأربعة الأخرى نتيجة المفهوم في انزياح الإطار وإنهاء السابق لأوانه ترجمة الببتيد المشفرة. وكانت معظم التغييرات إما التحولات 1-BP أو transversions مما أدى إلى استبدال مغلطة (ن = 9) أو الطفرات هراء إدخال كودون وقف المبكرة (ن = 8). كان واحدا من الطفرات مغلطة إجراء تبديل 2-BP متجاورة، TT → AC (L503H)؛ وأشار subcloning وتسلسل كل أليل لاحق أن التعديلات اثنين تكمن في نفس حبلا، واحتلال المناصب الثانية والثالثة في نفس كودون.
باستثناء أليل متحولة M390R، تم العثور على معظم الطفرات في التردد المنخفض في كل فوج (الجدول 2). فقط أليل واحد، D148N، تم العثور في كل من جمع المريض المملكة المتحدة والولايات المتحدة، على الرغم من أن معدل انتشار بعض الطفرات رقي في واحد أو جماعة أخرى (على سبيل المثال، أربعة الأليلات R146X الولايات المتحدة وثلاثة الأليلات Y284fsX288 UK)، مما يوحي بأن كل مريض جمع قد يكون له التركيب الجيني متميزة. والجدير بالذكر، تم الكشف عن الطفرات BBS1 في المقام الأول في الأسر البيضاء. فقط 2 من 24 عائلة من أصل السعودي كان الطفرات BBS1 (8٪)، وعلى النقيض من ~20٪ من البيض، مشيرا إلى أن BBS1 قد لا يكون موضع BBS رئيسيا في هذه الفئة من السكان.
رسم موقف الطفرات في BBS1 كشفت عن وجود توزيع غير منتظم (الشكل 1)، والتي لا أحد من 26 الطفرات يكمن في المدقع N أو C تيرميني من البروتين المتوقعة. وبالإضافة إلى ذلك، فإن المنطقة التي تمتد من اكسون 6 إلى 9 اكسون تخلو من الطفرات، باستثناء أليل واحد، E234K.
توزيع الطفرات على طول BBS1. وصفت الإكسونات كما أشرطة زرقاء و ...
الشكل 1.
توزيع الطفرات على طول BBS1. وصفت الإكسونات كما أشرطة زرقاء وموقف كل طفرة يظهر أعلاه. السهام تشير إلى مواقف بدء وإنهاء الكودونات، في حين تشير العلامات النجمية الطفرات ذكر سابقا من قبل Mykytyn وآخرون. (2002)؛ المقياس هو تقريبي. البروتين BBS1 لا يوجد لديه المجالات ملحوظ، باستثناء منطقة التشابه بين بقايا 187-377 مع BBS2 وBBS7 التي يحتمل أن يشفر ستة البيضاء-β-المروحة (Badano وآخرون 2003).
خيارات الشكل
M390R هو السائد BBS1 الطفرة
وأشارت التحليلات طفرية السابقة من فوج أصغر المرضى أن تغيير مغلطة واحد في اكسون 12 من BBS1، M390R، هو الأكثر شيوعا BBS1 أليل متحولة، وهو ما يمثل 32٪ (38/120 أليل متحولة، في ظل افتراض نموذج المتنحية حصرا) جميع الطفرات BBS (Mykytyn وآخرون 2002). على الرغم من أن مساهمة M390R إلى BBS في فوج لدينا أقل (18٪)، وجدنا أليل M390R أن تكون الطفرة BBS1 الأكثر شيوعا في كل من الأفواج لدينا. في فوج الولايات المتحدة، M390R هي موجودة في 75.7٪ من مجموع الأسر مع الطفرات BBS1، و، في الفوج المملكة المتحدة، لاحظنا نسبة أعلى قليلا من 82.6٪ (جدول 4). عموما، كانت 45٪ من الأنساب مع الطفرات BBS1 متماثل للالنوكليوتيدات G (أرجينين ترميز)، في حين أن 33.3٪ منهم متخالف. كشفت تحليلات مستقلة عن بعضها الفوج المريض أيضا تخصيب طفيف للالزيجوت M390R (40.5٪) مقارنة مع أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل (35.1٪) في فوج الولايات المتحدة، على النقيض من الفوج المملكة المتحدة، التي الزيجوت المتماثلة الألائل (60.9٪) أكثر من مرتين المشتركة كما كما الزيجوت (21.7٪). قد يكون هذا الاختلاف يرجع، في جزء منه، إلى العرق الخلفية اثنين من المجموعات العائلية؛ في كل فوج، تم العثور على أليل M390R على وجه الحصر تقريبا في الأنساب من أصل أوروبي. هذه الملاحظة، إلى جانب ارتفاع وتيرة هذا الأليل في BBS، تشير إلى أن M390R قد يكون مؤسس القديم، نشر من خلال السكان إما عن طريق الانجراف الوراثي أو بعض ميزة انتقائية كما ولكن في ذات مجهولة الهوية في حالة متخالف.
جدول (4).
النسبي انتشار وتوزيع M390R أليل
البيانات في الفوج
المملكة المتحدة. الولايات المتحدة المشتركة M390R انتشار
M390R الحالة رقم الأسر التي لديها BBS1 الطفرات (ن = 23)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS1 الطفرات عدد الأسر التي لديها BBS1 الطفرات (ن = 37)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS1 الطفرات عدد الأسر التي لديها BBS1 الطفرات (ن = 60)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS1 الطفرات عدد الأسر (ن = 259)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS
أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل 14 60.9 13 35.1 27 45.0 27 10.4
الزيجوت 5 21.7 15 40.5 20 33.3 20 7.7
المجموع 19 82.6 28 75.7 47 78.3 47 18.1
M390R والطفرات elsewherea 4 5 17.4 13.5 15.0 9 9 3.5
ا
كما تم احتساب هذه العائلات كما الزيجوت المتماثلة الألائل M390R والزيجوت، اعتمادا على النمط الجيني لكل عائلة.
خيارات الجدول
تقييم الإرث مجمع في BBS1
توافر 259 أسر مع BBS، مع البيانات المرتبطة بها لكل من مواضع أخرى معروفة، تقدم الفرصة لإجراء تقييم شامل للمساهمة وراثية من الأليلات BBS1 إلى النمط الظاهري. نحن افترض أن أدلة داعمة لمشاركة BBS1 في الميراث معقدة تشمل الملاحظات التالية. أولا، ينبغي أن المرضى الذين يعانون من الطفرات BBS1 يكون الطفرات في مواضع أخرى BBS. ثانيا، أمثلة من الأفراد غير متناظرة الذين يحملون اثنين من الطفرات BBS1 حسن النية يجب أن تكون موجودة في الأفواج لدينا. ثالثا، قد تكون مرتفعة لانتشار الطفرات BBS1 تشارك في triallelism في عموم السكان تتجاوز القيمة المتوقعة بموجب نموذج المتنحية مندلية. للحد من التهديف المحتملين والتحيز السكان لاختبار هذه التنبؤات، كل مختبر تحليل حليفها منها بشكل مستقل بطريقة ملثمين وجرى تقاسم البيانات المتراكمة إلا بعد الانتهاء من المرحلة التجريبية.
المرضى الذين يعانون من الطفرات BBS1 يكون الطفرات في مواضع أخرى BBS
عن طريق إجراء تسلسل تحليلات لجميع الجينات BBS المعروفة، وجدنا دليلا تغيري المباشر لغير مندلية الميراث سمة في ثماني أسر مع الطفرات BBS1 (13.3٪ من مجموع هذه الأسر) (الجدولين 1 و 3). من هذه العائلات، ستة (10٪ من جميع الأسر التي لديها طفرات BBS1) واثنين من الطفرات في BBS1 وطفرة واحدة في مكان آخر، وعائلتين (3.3٪ من جميع الأسر التي لديها طفرات BBS1) تقديم مزيج المتبادل. وعلاوة على ذلك، فإن نصف هذه العائلات نشأت من الفوج المملكة المتحدة والنصف الآخر من الفوج الولايات المتحدة، مما يشير إلى معدلات انتشار مماثلة من غير مندلية BBS في المجموعتين.
الجدول 3.
الأسر التي لديها طفرات في BBS1 وغيره من الامكنه
أليل
العائلة 1 2 3 النمط الفرداني Mappinga
AR69 E234K T211I (BBS7) T211I (BBS7) 4q27
AR241 M390R IVSx2 (BBS2) R315Q (BBS2) تفاصيلها
AR396 Q291X M390R S236P (BBS6) غير واضح
AR710b M390R ... 16q21
AR729b M390R ... ... ليس 11q13
AR768 M390R L548fsX579 T325P (BBS6) 11q13
PB006c M390R M390R BBS8؟ 11q13
PB009 M390R M390R L349W (BBS2) 11q13
PB029c M390R M390R BBS8؟ 11q13
PB056 M390R M390R M472V (BBS4) غير واضح
ا
كلما أمكن ذلك، تم استبعاد الأسر من الطفرات المتنحية في مكان معين عن طريق إنشاء النسخ المتنوعة الموسعة. وتركزت هذه إما في الجين (عندما معروفة) أو علامة متعددة الأشكال وفقا لأعلى درجة اللد ومددت أبعد ذكرت أول علامة المؤتلف لكل مكان BBS.
ب
الأسر التي لديها طفرة BBS1 واحد استبعادها من 11q13 عن طريق تحليل النمط الفرداني. في AR710 الأسرة، تحليل النمط الفرداني في جميع المعروفة BBS مواضع يتسق مع الربط BBS2، ولكن لم يتم تحديد أي طفرات. وقد تم استبعاد AR729 الأسرة من جميع المعروفة BBS مواضع.
ج
الأسر التي يكون فيها الفرد يتأثر هو متماثل للطفرات M390R. في هذه الحالات، وافترض طفرة في رواية BBS مكان (أي BBS8؟) التي قد بذل إما سببية أو تأثير وقائي.
خيارات الجدول
في واحد نسب الإنجليزية، PB056، تتأثر كل من الأم وابنتها، الذي يشبه نمط شبه سائد من الميراث. كشف التسلسل لاحق وجود اثنين من الأليلات M390R في كل من المرضى (الشكل 2A). وعلاوة على ذلك، كل فرد المصاب لديه ثالث تغيير M472V متخالف في BBS4، الموروثة عن جده لأمه، الذي يحمل أيضا M390R أليل متخالف ولكن لا يتأثر. وعلاوة على ذلك، تم العثور على بقايا ميثيونين تشارك في M472V، على التحليل التطوري لاحقة، إلى أن الحفظ جدا (الشكل 5). لأن الأب في هذه العائلة لم يكن متوفرا، استبعدنا إمكانية M390R فردانية الزيجوت في disomy المستلفت أو أحد الأبوين (UPD) كما تفسيرات بديلة، من خلال التنميط الجيني STRPs الإقليمي وتعدد الأشكال داخل الجين (الشكل 2A).
الميراث Triallelic تنطوي BBS1. A، النسب PB56، والتي على حد سواء ...
الرقم 2.
الميراث Triallelic تنطوي BBS1. A، النسب PB56، الذي كل من الأم وابنتها تتأثر تأثرا هي M390R متماثل وأيضا يحمل طفرة M472V في BBS4. B، النسب AR396، الذي السيب المتضررين يحمل اثنين من الطفرات BBS1 (M390R وQ291X) وطفرة BBS6، S326P. C، AR241 الأسرة، الذي sibs المتضررة واثنين من الطفرات BBS2 (R315Q / R315Q؛ IVS1 + 1G) وطفرة BBS1 واحد (M390R). وتشير شرطات أن هؤلاء الأشخاص كانوا إما غير متوفرة أو غير راغبة في المشاركة في الدراسة.
خيارات الشكل
التحليل التطوري للطفرات تشارك في الميراث معقدة. ال ...
الرقم 5.
التحليل التطوري للطفرات تشارك في الميراث معقدة. تم فحص الحفاظ على كل من متحولة الأليلات BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 تشارك في الميراث معقدة بمقارنة تسلسل البروتين وتوقع من جميع الجينات BBS المعروفة مع orthologs وhomologs من جميع الأنواع المتاحة. ويرد أيضا في المنطقة حول كل بقايا ذات الصلة. الأزرق يمثل الهويات، والأصفر يمثل بدائل المحافظة.
خيارات الشكل
تم العثور على أمثلة من الميراث triallelic وإشراك الطفرات في اثنين مواضع متميزة أيضا في الفوج الولايات المتحدة. كان المستلفت في AR396 الأسرة متغايرة مجمع للأليل M390R وطفرة هراء Q291X وأيضا يحمل أليل S236P متخالف في BBS6 (الشكل 2B). على العكس من ذلك، بورتوريكو ذو قربى AR69 الأسرة يحمل أليل E234K متخالف في BBS1 ولكن تم استبعاد وراثيا من هذا الموضع. أثناء دراستنا، توصلنا إلى أن هذه العائلة وقد ورثت طفرة T211I متماثل في بقايا الحفظ جدا في BBS7 (Badano وآخرون 2003).
في الأسر المذكورة أعلاه، وأليل متحولة الثالث هو تغيير مغلطة. على هذا النحو، على الرغم من غيابها عن نحو 400 الكروموسومات السيطرة عرقيا المتطابقة، تبقى إمكانية أن بعض هذه الأليلات تمثل الأشكال حميدة، ونظرا لصغر حجم الأنساب، يمكن القول cosegregation هذه الأليلات مع اضطراب أن يكون من قبيل الصدفة. ومع ذلك، AR241، نسب المنحدرين من أصول أوروبية من الفوج الولايات المتحدة، ويقدم أدلة دامغة لمتطلبات الأليلات الطافرة على اثنين من مواضع. كل من الاخوة المتضررين، و-05 -06، هي متخالف لطفرة M390R BBS1. بالإضافة إلى ذلك، كل السيب يحمل أليلين BBS2 متحولة: طفرة مغلطة R315Q، وهي بقايا الأمراض المرتبطة في عائلة سعودية مع BBS، وطفرة لصق تقاطع في الموقع متقبل من اكسون 2 (Katsanis آخرون 2001a). (IVS1 + 1G → C؛ الشكل 2C). في حال من غير المحتمل أن R315Q أليل ثبت حميدة، والمرضى في هذه الأسرة لا تزال ورثت طفرات النية الحسنة في كل BBS1 وBBS2.
الأفراد غير متأثر مع اثنين من الطفرات BBS1
A التنبؤ الثاني من الفرضية triallelic هو أنه إذا الطفرات في اثنين مواضع ضرورية لالمرضية، يجب على الأفراد الذين لديهم لم يتأثر وجود اثنين من الطفرات في مكان واحد. وقد وجد هذا في السابق أن يكون صحيحا لغيرها من مواضع BBS (Katsanis آخرون 2001a؛ Katsanis وآخرون 2002)، ولكن لا BBS1 (Mykytyn وآخرون 2002). لدراسة هذا الجانب من نموذج لدينا، نحن مصممون على الفصل بين كل BBS1 أليل متحولة. على الرغم من أن في العديد من الحالات كان والدا و / أو sibs تتأثر متوفرة، يمكننا التأكد من التراكيب الوراثية لأكثر من كل فوج. وتمشيا مع وضع غير مندلية من انتقال المرض، حددنا اثنين الأنساب البريطانية (PB006 وPB029) فصل نسختين من M390R في probands، التي كان الآباء في كل حالة متماثل لطفرة BBS1 المشتركة، M390R (التين. 3A و3B). على الرغم من الحذر السريري إعادة تقييم هؤلاء الأفراد، يعرض أي من الأبوين أي ملامح النمط الظاهري BBS، وعلامة الفصل استبعاد إمكانية missampling. وهذا يطرح احتمالين: إما (1) أليل الثالث في لمكان مجهول ضروري لالمرضية في هاتين الأسرتين أو (2) أليل الثالث التي يحملها الأب ولكن ليس من قبل الأطفال يمنح حماية ضد طفرة M390R.
اثنين من الطفرات M390R ليست كافية لالمرضية. في الأنساب PB006 (A) ...
الرقم 3.
اثنين من الطفرات M390R ليست كافية لالمرضية. في الأنساب PB006 (A) وPB029 (B)، والد يتأثر هو متماثل للأليل M390R المشترك، وكذلك جميع الأشخاص المتضررين. لم يتم العثور على الطفرة الثالثة في هذه العائلتين.
خيارات الشكل
مرتفعة M390R تواتر الصبغيات في عدد السكان
A التنبؤ الثالث من نموذج السببية multilocus لBBS هو أن تردد الناقل من الطفرات تشارك في الميراث معقدة يجب أن يكون أكبر مما كان متوقعا لاضطراب المتنحية. وقد تم تقييم هذه الإمكانية من الصعب حتى الآن، لأن التردد المنخفض للBBS2 معروف، يمكن أن الطفرات BBS4، BBS6، وBBS7 في المرضى الذين يعانون من BBS يتطلب الاستعلام عن عدد كبير من الأصحاء، والأفراد غير ذات صلة. قدم وجود أليل M390R مشترك في نحو 18٪ من المرضى BBS، ومع ذلك، وإشراك هذا الأليل في عدة قضايا الميراث معقدة (الجداول 3 و 4) الفرصة لإجراء هذه الدراسة.
نحن يعاير بواسطة التسلسل 658 الكروموسومات السيطرة لا علاقة مباشرة لتغيير M390R، 75٪ منها من أصل أوروبي. اكتشفنا حاملتي متخالف، مشيرا إلى أن تردد الناقل تقريبي في البيض أوروبا وأمريكا الشمالية هو ~1: 325. من التحليلات طفرية لدينا، خلصنا إلى أن 10.4٪ من المرضى BBS هي متماثلة اللواقح لهذا الأليل (الجدول 4). انتشار BBS في أمريكا الشمالية وأوروبا يتراوح من 1: 100000 إلى 1: 160،000 (كلاين وآمان 1969؛ كروفت وآخرون 1995؛ Beales وآخرون 1997.). لذلك، في ظل الظروف المثالية من هاردي واينبرغ، التوازن، وتردد الناقل من M390R تحت نموذج المتنحية أن يتراوح من 1: 1000 إلى 1: 1200 الكروموسومات في عموم السكان. هذا الفرق مهم إحصائيا، لأن احتمال العثور على اثنين من الطفرات M390R في 658 الكروموسومات بالصدفة وحدها هي 2٪ فقط (اختبار دقيق ذي الحدين؛ P = 0.022). من تردد الناقل لوحظ، فإن للمرء أن يتنبأ أنه إذا أليل M390R فصل دائما مع النمط الظاهري أحادي الجين، فإن BBS يكون ~10 مرات أكثر انتشارا مما هو ملاحظ (1: 11000).
نقاش
نحن تقديم تقرير عن نتائج دراسة كبيرة بين مختبرين للكشف عن الطفرات في BBS1. نحن التحقيق 259 الأنساب المنشأ متعدد الأعراق، بغض النظر عن الكشف مسبق من الطفرات في جينات أخرى. في هذه الأسر، حددنا 26 مختلفة BBS1 أليل متحولة، وهو ما يمثل 23.2٪ من الأسر في فوج لدينا جنبا إلى جنب. غلبة M390R كما الطفرة BBS1 الرئيسية لافت للنظر (موجودة في 78.3٪ من الأسر التي لديها طفرات BBS1)، مما يوحي بأن الأليل M390R قد يكون طفرة القديمة، وخاصة منذ الطفرة ليست نتيجة لثنائي النوكليوتيد الانتقال الدليل السياسي الشامل. وعلاوة على ذلك، التحليل الجيني عبر موضع BBS1 يشير إلى وجود النمط الفرداني مشترك لجميع أرجينين التي تحمل 390 الكروموسومات (Mykytyn وآخرون 2003؛. بيانات غير منشورة المؤلفين). قد تعكس هذه ميزة انتقائية إيجابية لالزيجوت M390R أو الانجراف الوراثي. والجدير بالذكر أن وجدنا أليل أرجينين 390 بشكل حصري تقريبا في الأسر المنحدرة من أصول أوروبية، مما يشير إلى هذا الأليل قد تم إصلاحها في هذه الفئة من السكان.
دليل على أن BBS1 تشارك في Triallelic الوراثة
تحليلاتنا توفر ثلاثة خطوط مستقلة أدلة داعمة لفرضية أن تشارك BBS1 في الميراث triallelic. أولا، حددنا عدة عائلات BBS1 التي تفصل ما مجموعه ثلاثة أليل متحولة. في بعض الحالات، واثنين من الأليلات BBS1 cosegregate مع BBS2 واحد، BBS4، أو BBS6 أليل، بينما في حالات أخرى، فإن الطفرة BBS1 واحدة موجودة في المرضى، جنبا إلى جنب مع اثنين من الطفرات في BBS2 أو BBS7 (Badano وآخرون 2003 ). ونظرا لندرة من متلازمة وانخفاض مساهمة BBS2 المسببة للأمراض، الأليلات BBS4، BBS6، وBBS7 إلى BBS، واحتمال أن هؤلاء المرضى يحملون قبيل الصدفة من الطفرات في أكثر من واحد الجينات BBS لا يكاد يذكر (Katsanis آخرون 2001a). ثانيا، توصلنا إلى أن، في عائلتين لا علاقة لها، كان الأب في كل حالة لم يتأثر ومتماثل للأليل M390R المشترك، مشيرا إلى أن اثنين من الطفرات BBS1 ليست دائما كافية لالمرضية. وأخيرا، توصلنا إلى أن وتيرة الناقل للأليل M390R في عموم السكان لا يتفق مع وضع مقهورة حصرا من الميراث. الفرق 10 أضعاف بين التردد وتوقع وتصميما تجريبيا من BBS في الشعوب الأوروبية يصعب تفسيره على أنه مجرد نتيجة لتحيز التشخيص أو التحديد. وهناك تفسير أكثر احتمالا هو أن أليل M390R ليس دائما توغل بشكل كامل. نقترح أن وضع قليل الجينات الميراث في BBS قد تكون مسؤولة عن بعض nonpenetrance من M390R. وتمشيا مع هذه الفرضية، فقد قررنا أن 15٪ من الأسر التي لديها طفرات BBS1 التي تحمل واحدة على الأقل M390R أليل يحمل غير مندلية سمة الميراث (الجداول 3 و 4). نقترح أيضا أن nonpenetrance من M390R قد تنبع من متطلبات إما أليل الإمراض الثالث في المرضى أو أليل واقية الثالث في الأفراد تتأثر. منذ إضافي BBS مواضع من المحتمل أن تكون موجودة في الجينوم (> 50٪ من الأنساب لدينا تتحمل أي طفرات في الجينات الخمسة المعروفة واختبارها، ومعظم يمكن استبعاد بواسطة الربط من BBS3 وBBS5، وهما ما تبقى من مواضع معين)، وهذه الفرضيات البديلة لا يمكن بعد تقييمها بشكل كامل.
خلصت دراسة حديثة إلى أن BBS1 لا يحمل الإرث المعقدة القائمة على تحليل 43 probands لا علاقة لها مع اثنين من الطفرات BBS1 من لفيف من 129 عائلة مع BBS (Mykytyn وآخرون 2003). بياناتنا تتفق مع هذه الملاحظات في هذا BBS1 لا يبدو أن تشارك عادة في الميراث معقدة مع مواضع أخرى معروفة. وعلى النقيض من استنتاجات Mykytyn والزملاء، ومع ذلك، ونحن التقرير العديد من الأمثلة التي الطفرات في BBS1 وحدها غير كافية لالمرضية. قد يكون راجعا إلى الاختلاف في الحجم النسبي للفوج في كل دراسة هذا التباين. وعلاوة على ذلك، فوج لدينا هو على الأرجح أكثر تنوعا وراثيا، حيث أن حسابات أليل M390R 18٪ من الطفرات في مجموعتنا (مقابل> 30٪ في الدراسة التي Mykytyn وآخرون)، وبالتالي زيادة احتمال الكشف عن مجموعات أليل أكثر ندرة. نلاحظ أيضا، مع ذلك، أن بعض الجوانب التحليلية قدمت من قبل Mykytyn وآخرون. (2003) هي، بداهة، والتي تتنافى مع اختبار فرضية الميراث معقدة. أولا، تقييم الإرث المعقد في الأسر المستخدمة لتحديد وجود مكان BBS بواسطة الربط التقليدي من غير المرجح أن تقدم معلومات مفيدة، حيث إن وجود الإرث المعقد قد يكون الربط بعدم جواز في المقام الأول. ثانيا، الفحص التقليدي للصبغيات تحكم وحدها توجد أدلة كافية لتحديد تأثير العدوى من أي أليل معين، حيث من المتوقع أن يكون تردد الناقل مرتفعة في عموم السكان الطفرات المشاركة في الميراث معقدة. وأخيرا، نلاحظ باهتمام أن Mykytyn وآخرون. ذكرت عائلتين مع طفرة BBS1 واحدة مع عدم وجود دليل على وجود أليل BBS1 الثاني. الأهم من ذلك، أنهم تقرير الأليلات مغلطة في غيرها من مواضع BBS، التي لا تمثل بدائل المحافظة ولا تم العثور عليها في الكروموسومات السيطرة ولكن قد لا عزل المصابين بهذا الاضطراب. لقد وجدنا اثنين من الحالات التي أليل متحولة الثالث يمارس تأثير التعديل على النمط الظاهري وأظهرت النمط الظاهري الخلوية لمثل "nonsegregating" أليل الثالثة (بيانات غير منشورة المؤلفين). ولذا فإننا نقترح أن بعض الطفرات التي أعلن عنها في الجدول 2 من تقرير صدر مؤخرا عن Mykytyn وآخرون. قد لا تكون هذه الأشكال ولكن الطفرات المسببة للأمراض حميدة.
انتشار وتوزيع Triallelic الميراث في BBS
من وجهة نظرنا الطفرات، وراثية، والبيانات السكانية، فإننا نستنتج أن BBS1، مثل غيرها من BBS مواضع معروفة، وتشارك في كل جسمي الميراث المتنحية وقليل الجينات. ومع ذلك، خلافا لبعض مواضع BBS الآخرين، والغالبية العظمى من الطفرات BBS1 يبدو أن فصل بطريقة مقهورة. عموما، في نحو 75٪ من الأسر التي لديها طفرات BBS1، أليلين تظهر كافية لإمراض (الجدول 1). وبمقارنة هذه البيانات مع مواضع BBS آخر يشير إلى أن كل الجينات لديها مستوى متميز في تورطهم في triallelism (الشكل 4A). على الرغم من أن أعداد الأسر التي لديها طفرات المعقدة في BBS4 وBBS7 صغيرة جدا لمقارنة دقيقة، على ما يبدو، على أساس البيانات المحدودة المتاحة في الوقت الحاضر، أن الطفرات في BBS2 وBBS6 هي الأكثر كافية في كثير من الأحيان أن تسبب المرض في حد ذاتها. في تركيبات triallelic تحديدها حتى الآن، BBS6 يساهم أليل متحولة واحد ثلاث مرات بقدر ما BBS2 وضعفي ما BBS4 (الشكل 4A). ليس من المستغرب، والأكثر شيوعا BBS الاقتران الجين هو بين BBS2 وBBS6 (الشكل 4B)، على الرغم من أن يدعم هذه الملاحظة فقط كما يتم استنساخ الجينات BBS إضافية ويتم التأكد مجموعات تحور أكثر triallelic.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707606466
فيليب لام Beales1، *، خوسيه L. Badano3، *، أليسون J. Ross1، ستيفن J. Ansley3، بيثان E. Hoskins1، بريجيتا Kirsten2، تشارلز A. Mein2، فيليب Froguel2، 5، بيتر J. Scambler1، ريتشارد آلان Lewis6 ، 7، 8، 9، جيمس R. Lupski6، 8، نيكولاس Katsanis3، 4،،
متلازمة بارديه-بيدل هو اضطراب وراثيا وغير متجانسة سريريا التي تسببها طفرات في لا يقل عن سبعة مواضع (BBS1-7)، خمسة منها يتم استنساخ (BBS1، BBS2، BBS4، BBS6، وBBS7). وقد أشارت التحليلات الوراثية وطفرية أنه في بعض الأسر، وهو مزيج من ثلاثة الأليلات الطافرة على اثنين من مواضع (الميراث triallelic) ضروري لالمرضية. حتى الآن، أربعة مواضع BBS المعروفة الخمس قد تورطت في هذا النمط من انتقال المرض قليل الجينات. نقدم تحليلا شاملا لطيف، والتوزيع، والمشاركة في نقل سمة غير مندلية الأليلات الطافرة في BBS1، موضع BBS الأكثر شيوعا. تحليلات 259 أسرة مستقلة عزل النمط الظاهري BBS تشير إلى أن BBS1 تشارك في الميراث معقدة، وأنه في عائلات مختلفة، والطفرات في BBS1 يمكن أن تتفاعل وراثيا مع الطفرات في كل من غيرها من الجينات BBS المعروفة، وكذلك في مواضع غير معروف، لتتسبب في النمط الظاهري. وتمشيا مع هذا النموذج، حددنا الأليلات M390R متماثل، طفرة BBS1 الأكثر شيوعا، في الأفراد غير متناظرة في عائلتين. وعلاوة على ذلك، التحليلات الإحصائية لدينا تشير إلى أن انتشار أليل M390R في عموم السكان يتسق مع قليل الجينات بدلا من نموذج المتنحية من انتقال المرض. ويشير توزيع BBS الأليلات قليل الجينات أيضا أن جميع مواضع BBS قد تتفاعل وراثيا مع بعضها البعض، ولكن بعض الجينات، وخاصة BBS2 وBBS6، هم أكثر عرضة للمشاركة في الميراث triallelic، مما يشير إلى قدرة متغيرة من البروتينات BBS للتفاعل وراثيا مع بعضها آخر.
مقدمة
يحدث الميراث قليل الجينات عندما أليل محددة في مكان واحد أو أكثر تؤثر على سمة وراثية عن طريق التسبب و / أو تعديل شدة ونطاق النمط الظاهري. وقد اقترح عدد التوسع السريع للجينات المسببة للأمراض المعروفة وتحسين فهم الأسس الخلوية آليات طفرية أن العديد من الاضطرابات يعتقدون في السابق أن تكون أحادية المنشأ هي، بالأحرى، منتجات التفاعل الجيني لعدد صغير من مواضع (Badano و Katsanis 2002؛ مينغ وMuenke 2002).
متلازمة بارديه-بيدل (BBS [MIM 209900]) هو اضطراب عديد المظاهر غير متجانسة سريريا تتميز التدريجي ضمور شبكية العين، والسمنة المركزية، polydactyly، وخلل التنسج الكلوي، وتشوهات الجهاز التناسلي، وضعف الادراك (Schachat وMaumenee 1982؛ الأخضر وآخرون 1989) . وتتضمن الميزات الإضافية قصر القامة، endocrinopathies (بما في ذلك مرض السكري وقصور الغدة الدرقية)، وتشوهات خلقية في القلب، وكذلك الكلام واضطرابات سلوكية (الأخضر وآخرون 1989؛. Beales وآخرون 1999). BBS هو أيضا غير متجانسة وراثيا. على أساس وراثي نموذج انتقال المتنحية، تم تعيين سبعة مواضع في الجينوم: BBS1 على 11q13 (ليبرت وآخرون 1994)، BBS2 على 16q21 (Kwitek الأسود وآخرون 1993)، BBS3 على 3p12 (شيفيلد وآخرون 1994)، BBS4 على 15q22.2-Q23 (كرمي وآخرون 1995)، BBS5 على 2q31 (يونغ وآخرون 1999a)، BBS6 على 20p12 (Katsanis وآخرون 2000)، وBBS7 على 4q27 (Badano وآخرون. 2003). ومع ذلك، فإن استنساخ أول مكان BBS، BBS6 (Katsanis وآخرون 2000؛. Slavotinek وآخرون 2000)، تليها الطفرات يحلل على الفوج متعددة الأعراق كبيرة، يعني أن بعض الطفرات لا تتفق مع النموذج التقليدي للمرض وراثي جسمي مقهور نقل (Beales وآخرون 2001). بعد التعرف على اثنين إضافيين BBS مواضع، BBS2 (نيشيمورا وآخرون 2001) وBBS4 (Mykytyn وآخرون 2001)، وتسلسل أظهرت تحاليل أنه في بعض الأسر، أي ما مجموعه ثلاثة طفرات في اثنين من الجينات ضرورية لإمراض (Katsanis وآخرون 2001a، 2002)، وبالتالي إنشاء نموذج triallelic انتقال المرض ومما يدل على أن BBS قد تكون نموذجا مفيدا لدراسة الصفات قليل الجينات (Badano وKatsanis 2002).
وفي الآونة الأخيرة، تم استنساخ اثنين من الجينات BBS جديدة: BBS1 (Mykytyn وآخرون 2002). وBBS7 (Badano وآخرون 2003)، كل ترميز البروتين من وظيفة غير معروفة ولكن العارضة التشابه متواضع إلى أخرى. اقترح تحليل طفرية من BBS7 أن هذا الموضع قد يشارك أيضا في الميراث غير مندلية. ومع ذلك، فإن التحليلات الأولية المبلغ عنها BBS1 في 60 أسرة مع BBS لم تسفر عن أي دليل على الميراث triallelic، لأن كل من غياب المرضى الذين يعانون من ثلاث طفرات على اثنين من مواضع وعدم وجود الأفراد غير متناظرة مع اثنين من الطفرات BBS1 (Mykytyn وآخرون 2002) .
أجرينا تحاليل وراثية وطفرة شاملة من 259 أسرة، من مختلف الأعراق، مع BBS ووصف خصائص، والتردد، والموقف من الطفرات BBS1. توفر البيانات لدينا أدلة دامغة على مشاركة BBS1 في الميراث triallelic وتشير إلى أن BBS يمكن أن تنشأ من المزاوجة بين مجموعات مختلفة من الطفرات التي في كل مكان يمكن أن تسهم إما واحد أو اثنين من الأليلات الطافرة على ترددات مختلفة.
المرضى وطرق
المرضى
ومائتان وتسعة وخمسين الأسر التي لديها BBS، من أصول عرقية مختلفة، تم فحص للطفرات في BBS1. واستند تشخيص BBS على المعايير المحددة التي تتطلب أن أربعة من ستة الميزات الأساسية تكون موجودة (اندرسون لويس 1997؛. Beales وآخرون 1999). في العديد من الحالات، تم التأكد من التشخيص من قبل الأطباء المحليين والتحقق منها من خلال فحص السجلات الطبية من جانب واحد أو أكثر منا (RAL، PLB). تم الحصول على الدم مع الموافقة، وفقا للبروتوكولات التي وافق عليها المواضيع الإنسان لجان أخلاقيات المناسبة في كل مؤسسة مشاركة، وتم استخراج DNA كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وآخرون 2000).
التحليل الجيني والطفرات
تم محاذاة تسلسل [كدنا المبلغ عنها BBS1 (بنك الجينات عدد الانضمام AF503941) (Mykytyn وآخرون 2002) لتسلسل الجينوم من الجمعية الجينوم البشري يونيو 2002 مع الخوارزمية BLAT النوكليوتيدات-النوكليوتيدات في جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز. نحن مصممون حدود إنترون-إكسون لمدة 17 الإكسونات، وهو ما يتسق مع البيانات التي تم نشرها. استخرجنا 100-300 نقطة أساس تسلسل المرافقة كل اكسون الترميز وamplicons المصممة التي تمتد كل اكسون وكلا تقاطعات لصق، كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وآخرون 2000). نحن تنقية المنتجات PCR تضخيمها من المرضى وأقاربهم، والضوابط لا علاقة لها لكن عرقيا المتطابقة، سواء مع عدة إكسو-SAP تنظيف (USB) أو تنقية QIAquick كيت PCR (QIAGEN)، ويقوم التسلسل المباشر لمنتجات PCR مع dye- التمهيدي (النظم البيولوجية التطبيقية) أو صبغ فاصل (أمرشام العلوم البيولوجية أو النظم البيولوجية التطبيقية) الكيمياء. تم إجراء تسلسل على محلل ABI 377 وABI 3700 تسلسل (النظم البيولوجية التطبيقية) أو محلل تسلسل MegaBACE1000 (أمرشام العلوم البيولوجية).
أجرينا تحاليل وراثية عن طريق توليد الأنماط الجينية لكل مريض أو قريب الصلة مع تقارير المعاملات المشبوهة الفلورسنت وبناء النسخ المتنوعة عبر كل مكان BBS، كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وآخرون 1999؛. Beales وآخرون 2001). وقد تم الحصول على تسلسل الصغرية من أي قاعدة بيانات الجينوم أو مركز ايتهيد معهد للبحوث الجينوم.
تحليلات حفظ التطورية
تعرفنا على البطن ذبابة الفاكهة، ايليجانس Caenorhibditis، المصحف العضلة، الجرذ النرويجي، وorthologs دانيو rerio من BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 من خلال أداة بحث للSwissprot وTrembl مع تسلسل الببتيد البشري. تم محاذاة متواليات مع البرنامج ClustalW للعودة إلى تمثيل رسومي للمخلفات الحفظ وnonconserved. حددنا أيضا تسلسل جزئية من scrofa سوس، بوس الثور، القيطم المورق، وجالوس orthologs جالوس من BBS6 عن طريق إجراء عمليات البحث TBLASTN من تسلسل الببتيد BBS6 ضد / nonmouse قاعدة بيانات EST غير البشرية. نحن محاذاة متواليات ذات الصلة مع البرامج من حزمة تحليل GCG البرامج v.9.0، كما هو موضح في مكان آخر (Katsanis وفيشر 1998).
النتائج
طيف BBS1 الطفرات
لتحديد مدى ونوع من الطفرات في BBS1، ونحن التسلسل ما مجموعه 259 أسرة من مختلف الأعراق، والتي قسمت إلى قسمين الأفواج اعتمادا على المختبر مسؤول عن جمع والحفاظ على مخزونات DNA: لفيف الولايات المتحدة (147 أسرة) و فوج المملكة المتحدة (112 أسرة). وعلاوة على ذلك، بسبب الميراث معقدة من BBS (Katsanis آخرون 2001a، 2002)، ونحن التحقيق في جميع الأسر المتاحة بغض النظر عن البيانات الوراثية أو طفرية السابقة.
حددنا العديد من التعديلات، وهو ما حقق زيادة لالمرضية التي كتبها (أ) فصل بينها وبين النمط الظاهري في الأسر. (ب) التأكد مما إذا كانوا قد تعطل الربط. (ج) تقييم ما إذا كانت تمثل استبدال حمض أميني غير محافظ أو توقع سابق لأوانه إنهاء كودون. (د) التحقيق في ما إذا كانت موجودة في 200-400 غير ذات صلة، الكروموسومات السيطرة عرقيا يقابل. و (ه) تحديد مستوى الحفظ التطوري لكل بقايا.
عموما، اكتشفنا واحد على الأقل طفرة BBS1 المرتبطة المرض في 60 من 259 الأنساب (23.2٪ من الأسر، و 111 أليل متحولة) (الجدولين 1 و 2)، على الرغم من توقع ~40٪ -56٪ من الأليلات المرتبطة المرض، بناء على التحليلات السابقة من مساهمة هذا الموضع إلى BBS من قبلنا وغيرها (Bruford وآخرون 1997؛. Katsanis وآخرون 1999). من 24 مختلفة الأليلات BBS1 متحولة الكشف في بلدينا الأفواج، 2 كانت لصق الطفرات مفرق و 5 كانت الإدراج أو الحذف (الجدول 2). واحد من هؤلاء هو حذف 3-BP القضاء على يسوليوكيني في موقف 389، في حين أن الأربعة الأخرى نتيجة المفهوم في انزياح الإطار وإنهاء السابق لأوانه ترجمة الببتيد المشفرة. وكانت معظم التغييرات إما التحولات 1-BP أو transversions مما أدى إلى استبدال مغلطة (ن = 9) أو الطفرات هراء إدخال كودون وقف المبكرة (ن = 8). كان واحدا من الطفرات مغلطة إجراء تبديل 2-BP متجاورة، TT → AC (L503H)؛ وأشار subcloning وتسلسل كل أليل لاحق أن التعديلات اثنين تكمن في نفس حبلا، واحتلال المناصب الثانية والثالثة في نفس كودون.
باستثناء أليل متحولة M390R، تم العثور على معظم الطفرات في التردد المنخفض في كل فوج (الجدول 2). فقط أليل واحد، D148N، تم العثور في كل من جمع المريض المملكة المتحدة والولايات المتحدة، على الرغم من أن معدل انتشار بعض الطفرات رقي في واحد أو جماعة أخرى (على سبيل المثال، أربعة الأليلات R146X الولايات المتحدة وثلاثة الأليلات Y284fsX288 UK)، مما يوحي بأن كل مريض جمع قد يكون له التركيب الجيني متميزة. والجدير بالذكر، تم الكشف عن الطفرات BBS1 في المقام الأول في الأسر البيضاء. فقط 2 من 24 عائلة من أصل السعودي كان الطفرات BBS1 (8٪)، وعلى النقيض من ~20٪ من البيض، مشيرا إلى أن BBS1 قد لا يكون موضع BBS رئيسيا في هذه الفئة من السكان.
رسم موقف الطفرات في BBS1 كشفت عن وجود توزيع غير منتظم (الشكل 1)، والتي لا أحد من 26 الطفرات يكمن في المدقع N أو C تيرميني من البروتين المتوقعة. وبالإضافة إلى ذلك، فإن المنطقة التي تمتد من اكسون 6 إلى 9 اكسون تخلو من الطفرات، باستثناء أليل واحد، E234K.
توزيع الطفرات على طول BBS1. وصفت الإكسونات كما أشرطة زرقاء و ...
الشكل 1.
توزيع الطفرات على طول BBS1. وصفت الإكسونات كما أشرطة زرقاء وموقف كل طفرة يظهر أعلاه. السهام تشير إلى مواقف بدء وإنهاء الكودونات، في حين تشير العلامات النجمية الطفرات ذكر سابقا من قبل Mykytyn وآخرون. (2002)؛ المقياس هو تقريبي. البروتين BBS1 لا يوجد لديه المجالات ملحوظ، باستثناء منطقة التشابه بين بقايا 187-377 مع BBS2 وBBS7 التي يحتمل أن يشفر ستة البيضاء-β-المروحة (Badano وآخرون 2003).
خيارات الشكل
M390R هو السائد BBS1 الطفرة
وأشارت التحليلات طفرية السابقة من فوج أصغر المرضى أن تغيير مغلطة واحد في اكسون 12 من BBS1، M390R، هو الأكثر شيوعا BBS1 أليل متحولة، وهو ما يمثل 32٪ (38/120 أليل متحولة، في ظل افتراض نموذج المتنحية حصرا) جميع الطفرات BBS (Mykytyn وآخرون 2002). على الرغم من أن مساهمة M390R إلى BBS في فوج لدينا أقل (18٪)، وجدنا أليل M390R أن تكون الطفرة BBS1 الأكثر شيوعا في كل من الأفواج لدينا. في فوج الولايات المتحدة، M390R هي موجودة في 75.7٪ من مجموع الأسر مع الطفرات BBS1، و، في الفوج المملكة المتحدة، لاحظنا نسبة أعلى قليلا من 82.6٪ (جدول 4). عموما، كانت 45٪ من الأنساب مع الطفرات BBS1 متماثل للالنوكليوتيدات G (أرجينين ترميز)، في حين أن 33.3٪ منهم متخالف. كشفت تحليلات مستقلة عن بعضها الفوج المريض أيضا تخصيب طفيف للالزيجوت M390R (40.5٪) مقارنة مع أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل (35.1٪) في فوج الولايات المتحدة، على النقيض من الفوج المملكة المتحدة، التي الزيجوت المتماثلة الألائل (60.9٪) أكثر من مرتين المشتركة كما كما الزيجوت (21.7٪). قد يكون هذا الاختلاف يرجع، في جزء منه، إلى العرق الخلفية اثنين من المجموعات العائلية؛ في كل فوج، تم العثور على أليل M390R على وجه الحصر تقريبا في الأنساب من أصل أوروبي. هذه الملاحظة، إلى جانب ارتفاع وتيرة هذا الأليل في BBS، تشير إلى أن M390R قد يكون مؤسس القديم، نشر من خلال السكان إما عن طريق الانجراف الوراثي أو بعض ميزة انتقائية كما ولكن في ذات مجهولة الهوية في حالة متخالف.
جدول (4).
النسبي انتشار وتوزيع M390R أليل
البيانات في الفوج
المملكة المتحدة. الولايات المتحدة المشتركة M390R انتشار
M390R الحالة رقم الأسر التي لديها BBS1 الطفرات (ن = 23)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS1 الطفرات عدد الأسر التي لديها BBS1 الطفرات (ن = 37)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS1 الطفرات عدد الأسر التي لديها BBS1 الطفرات (ن = 60)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS1 الطفرات عدد الأسر (ن = 259)٪ من جميع الأسر التي لديها BBS
أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل 14 60.9 13 35.1 27 45.0 27 10.4
الزيجوت 5 21.7 15 40.5 20 33.3 20 7.7
المجموع 19 82.6 28 75.7 47 78.3 47 18.1
M390R والطفرات elsewherea 4 5 17.4 13.5 15.0 9 9 3.5
ا
كما تم احتساب هذه العائلات كما الزيجوت المتماثلة الألائل M390R والزيجوت، اعتمادا على النمط الجيني لكل عائلة.
خيارات الجدول
تقييم الإرث مجمع في BBS1
توافر 259 أسر مع BBS، مع البيانات المرتبطة بها لكل من مواضع أخرى معروفة، تقدم الفرصة لإجراء تقييم شامل للمساهمة وراثية من الأليلات BBS1 إلى النمط الظاهري. نحن افترض أن أدلة داعمة لمشاركة BBS1 في الميراث معقدة تشمل الملاحظات التالية. أولا، ينبغي أن المرضى الذين يعانون من الطفرات BBS1 يكون الطفرات في مواضع أخرى BBS. ثانيا، أمثلة من الأفراد غير متناظرة الذين يحملون اثنين من الطفرات BBS1 حسن النية يجب أن تكون موجودة في الأفواج لدينا. ثالثا، قد تكون مرتفعة لانتشار الطفرات BBS1 تشارك في triallelism في عموم السكان تتجاوز القيمة المتوقعة بموجب نموذج المتنحية مندلية. للحد من التهديف المحتملين والتحيز السكان لاختبار هذه التنبؤات، كل مختبر تحليل حليفها منها بشكل مستقل بطريقة ملثمين وجرى تقاسم البيانات المتراكمة إلا بعد الانتهاء من المرحلة التجريبية.
المرضى الذين يعانون من الطفرات BBS1 يكون الطفرات في مواضع أخرى BBS
عن طريق إجراء تسلسل تحليلات لجميع الجينات BBS المعروفة، وجدنا دليلا تغيري المباشر لغير مندلية الميراث سمة في ثماني أسر مع الطفرات BBS1 (13.3٪ من مجموع هذه الأسر) (الجدولين 1 و 3). من هذه العائلات، ستة (10٪ من جميع الأسر التي لديها طفرات BBS1) واثنين من الطفرات في BBS1 وطفرة واحدة في مكان آخر، وعائلتين (3.3٪ من جميع الأسر التي لديها طفرات BBS1) تقديم مزيج المتبادل. وعلاوة على ذلك، فإن نصف هذه العائلات نشأت من الفوج المملكة المتحدة والنصف الآخر من الفوج الولايات المتحدة، مما يشير إلى معدلات انتشار مماثلة من غير مندلية BBS في المجموعتين.
الجدول 3.
الأسر التي لديها طفرات في BBS1 وغيره من الامكنه
أليل
العائلة 1 2 3 النمط الفرداني Mappinga
AR69 E234K T211I (BBS7) T211I (BBS7) 4q27
AR241 M390R IVSx2 (BBS2) R315Q (BBS2) تفاصيلها
AR396 Q291X M390R S236P (BBS6) غير واضح
AR710b M390R ... 16q21
AR729b M390R ... ... ليس 11q13
AR768 M390R L548fsX579 T325P (BBS6) 11q13
PB006c M390R M390R BBS8؟ 11q13
PB009 M390R M390R L349W (BBS2) 11q13
PB029c M390R M390R BBS8؟ 11q13
PB056 M390R M390R M472V (BBS4) غير واضح
ا
كلما أمكن ذلك، تم استبعاد الأسر من الطفرات المتنحية في مكان معين عن طريق إنشاء النسخ المتنوعة الموسعة. وتركزت هذه إما في الجين (عندما معروفة) أو علامة متعددة الأشكال وفقا لأعلى درجة اللد ومددت أبعد ذكرت أول علامة المؤتلف لكل مكان BBS.
ب
الأسر التي لديها طفرة BBS1 واحد استبعادها من 11q13 عن طريق تحليل النمط الفرداني. في AR710 الأسرة، تحليل النمط الفرداني في جميع المعروفة BBS مواضع يتسق مع الربط BBS2، ولكن لم يتم تحديد أي طفرات. وقد تم استبعاد AR729 الأسرة من جميع المعروفة BBS مواضع.
ج
الأسر التي يكون فيها الفرد يتأثر هو متماثل للطفرات M390R. في هذه الحالات، وافترض طفرة في رواية BBS مكان (أي BBS8؟) التي قد بذل إما سببية أو تأثير وقائي.
خيارات الجدول
في واحد نسب الإنجليزية، PB056، تتأثر كل من الأم وابنتها، الذي يشبه نمط شبه سائد من الميراث. كشف التسلسل لاحق وجود اثنين من الأليلات M390R في كل من المرضى (الشكل 2A). وعلاوة على ذلك، كل فرد المصاب لديه ثالث تغيير M472V متخالف في BBS4، الموروثة عن جده لأمه، الذي يحمل أيضا M390R أليل متخالف ولكن لا يتأثر. وعلاوة على ذلك، تم العثور على بقايا ميثيونين تشارك في M472V، على التحليل التطوري لاحقة، إلى أن الحفظ جدا (الشكل 5). لأن الأب في هذه العائلة لم يكن متوفرا، استبعدنا إمكانية M390R فردانية الزيجوت في disomy المستلفت أو أحد الأبوين (UPD) كما تفسيرات بديلة، من خلال التنميط الجيني STRPs الإقليمي وتعدد الأشكال داخل الجين (الشكل 2A).
الميراث Triallelic تنطوي BBS1. A، النسب PB56، والتي على حد سواء ...
الرقم 2.
الميراث Triallelic تنطوي BBS1. A، النسب PB56، الذي كل من الأم وابنتها تتأثر تأثرا هي M390R متماثل وأيضا يحمل طفرة M472V في BBS4. B، النسب AR396، الذي السيب المتضررين يحمل اثنين من الطفرات BBS1 (M390R وQ291X) وطفرة BBS6، S326P. C، AR241 الأسرة، الذي sibs المتضررة واثنين من الطفرات BBS2 (R315Q / R315Q؛ IVS1 + 1G) وطفرة BBS1 واحد (M390R). وتشير شرطات أن هؤلاء الأشخاص كانوا إما غير متوفرة أو غير راغبة في المشاركة في الدراسة.
خيارات الشكل
التحليل التطوري للطفرات تشارك في الميراث معقدة. ال ...
الرقم 5.
التحليل التطوري للطفرات تشارك في الميراث معقدة. تم فحص الحفاظ على كل من متحولة الأليلات BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 تشارك في الميراث معقدة بمقارنة تسلسل البروتين وتوقع من جميع الجينات BBS المعروفة مع orthologs وhomologs من جميع الأنواع المتاحة. ويرد أيضا في المنطقة حول كل بقايا ذات الصلة. الأزرق يمثل الهويات، والأصفر يمثل بدائل المحافظة.
خيارات الشكل
تم العثور على أمثلة من الميراث triallelic وإشراك الطفرات في اثنين مواضع متميزة أيضا في الفوج الولايات المتحدة. كان المستلفت في AR396 الأسرة متغايرة مجمع للأليل M390R وطفرة هراء Q291X وأيضا يحمل أليل S236P متخالف في BBS6 (الشكل 2B). على العكس من ذلك، بورتوريكو ذو قربى AR69 الأسرة يحمل أليل E234K متخالف في BBS1 ولكن تم استبعاد وراثيا من هذا الموضع. أثناء دراستنا، توصلنا إلى أن هذه العائلة وقد ورثت طفرة T211I متماثل في بقايا الحفظ جدا في BBS7 (Badano وآخرون 2003).
في الأسر المذكورة أعلاه، وأليل متحولة الثالث هو تغيير مغلطة. على هذا النحو، على الرغم من غيابها عن نحو 400 الكروموسومات السيطرة عرقيا المتطابقة، تبقى إمكانية أن بعض هذه الأليلات تمثل الأشكال حميدة، ونظرا لصغر حجم الأنساب، يمكن القول cosegregation هذه الأليلات مع اضطراب أن يكون من قبيل الصدفة. ومع ذلك، AR241، نسب المنحدرين من أصول أوروبية من الفوج الولايات المتحدة، ويقدم أدلة دامغة لمتطلبات الأليلات الطافرة على اثنين من مواضع. كل من الاخوة المتضررين، و-05 -06، هي متخالف لطفرة M390R BBS1. بالإضافة إلى ذلك، كل السيب يحمل أليلين BBS2 متحولة: طفرة مغلطة R315Q، وهي بقايا الأمراض المرتبطة في عائلة سعودية مع BBS، وطفرة لصق تقاطع في الموقع متقبل من اكسون 2 (Katsanis آخرون 2001a). (IVS1 + 1G → C؛ الشكل 2C). في حال من غير المحتمل أن R315Q أليل ثبت حميدة، والمرضى في هذه الأسرة لا تزال ورثت طفرات النية الحسنة في كل BBS1 وBBS2.
الأفراد غير متأثر مع اثنين من الطفرات BBS1
A التنبؤ الثاني من الفرضية triallelic هو أنه إذا الطفرات في اثنين مواضع ضرورية لالمرضية، يجب على الأفراد الذين لديهم لم يتأثر وجود اثنين من الطفرات في مكان واحد. وقد وجد هذا في السابق أن يكون صحيحا لغيرها من مواضع BBS (Katsanis آخرون 2001a؛ Katsanis وآخرون 2002)، ولكن لا BBS1 (Mykytyn وآخرون 2002). لدراسة هذا الجانب من نموذج لدينا، نحن مصممون على الفصل بين كل BBS1 أليل متحولة. على الرغم من أن في العديد من الحالات كان والدا و / أو sibs تتأثر متوفرة، يمكننا التأكد من التراكيب الوراثية لأكثر من كل فوج. وتمشيا مع وضع غير مندلية من انتقال المرض، حددنا اثنين الأنساب البريطانية (PB006 وPB029) فصل نسختين من M390R في probands، التي كان الآباء في كل حالة متماثل لطفرة BBS1 المشتركة، M390R (التين. 3A و3B). على الرغم من الحذر السريري إعادة تقييم هؤلاء الأفراد، يعرض أي من الأبوين أي ملامح النمط الظاهري BBS، وعلامة الفصل استبعاد إمكانية missampling. وهذا يطرح احتمالين: إما (1) أليل الثالث في لمكان مجهول ضروري لالمرضية في هاتين الأسرتين أو (2) أليل الثالث التي يحملها الأب ولكن ليس من قبل الأطفال يمنح حماية ضد طفرة M390R.
اثنين من الطفرات M390R ليست كافية لالمرضية. في الأنساب PB006 (A) ...
الرقم 3.
اثنين من الطفرات M390R ليست كافية لالمرضية. في الأنساب PB006 (A) وPB029 (B)، والد يتأثر هو متماثل للأليل M390R المشترك، وكذلك جميع الأشخاص المتضررين. لم يتم العثور على الطفرة الثالثة في هذه العائلتين.
خيارات الشكل
مرتفعة M390R تواتر الصبغيات في عدد السكان
A التنبؤ الثالث من نموذج السببية multilocus لBBS هو أن تردد الناقل من الطفرات تشارك في الميراث معقدة يجب أن يكون أكبر مما كان متوقعا لاضطراب المتنحية. وقد تم تقييم هذه الإمكانية من الصعب حتى الآن، لأن التردد المنخفض للBBS2 معروف، يمكن أن الطفرات BBS4، BBS6، وBBS7 في المرضى الذين يعانون من BBS يتطلب الاستعلام عن عدد كبير من الأصحاء، والأفراد غير ذات صلة. قدم وجود أليل M390R مشترك في نحو 18٪ من المرضى BBS، ومع ذلك، وإشراك هذا الأليل في عدة قضايا الميراث معقدة (الجداول 3 و 4) الفرصة لإجراء هذه الدراسة.
نحن يعاير بواسطة التسلسل 658 الكروموسومات السيطرة لا علاقة مباشرة لتغيير M390R، 75٪ منها من أصل أوروبي. اكتشفنا حاملتي متخالف، مشيرا إلى أن تردد الناقل تقريبي في البيض أوروبا وأمريكا الشمالية هو ~1: 325. من التحليلات طفرية لدينا، خلصنا إلى أن 10.4٪ من المرضى BBS هي متماثلة اللواقح لهذا الأليل (الجدول 4). انتشار BBS في أمريكا الشمالية وأوروبا يتراوح من 1: 100000 إلى 1: 160،000 (كلاين وآمان 1969؛ كروفت وآخرون 1995؛ Beales وآخرون 1997.). لذلك، في ظل الظروف المثالية من هاردي واينبرغ، التوازن، وتردد الناقل من M390R تحت نموذج المتنحية أن يتراوح من 1: 1000 إلى 1: 1200 الكروموسومات في عموم السكان. هذا الفرق مهم إحصائيا، لأن احتمال العثور على اثنين من الطفرات M390R في 658 الكروموسومات بالصدفة وحدها هي 2٪ فقط (اختبار دقيق ذي الحدين؛ P = 0.022). من تردد الناقل لوحظ، فإن للمرء أن يتنبأ أنه إذا أليل M390R فصل دائما مع النمط الظاهري أحادي الجين، فإن BBS يكون ~10 مرات أكثر انتشارا مما هو ملاحظ (1: 11000).
نقاش
نحن تقديم تقرير عن نتائج دراسة كبيرة بين مختبرين للكشف عن الطفرات في BBS1. نحن التحقيق 259 الأنساب المنشأ متعدد الأعراق، بغض النظر عن الكشف مسبق من الطفرات في جينات أخرى. في هذه الأسر، حددنا 26 مختلفة BBS1 أليل متحولة، وهو ما يمثل 23.2٪ من الأسر في فوج لدينا جنبا إلى جنب. غلبة M390R كما الطفرة BBS1 الرئيسية لافت للنظر (موجودة في 78.3٪ من الأسر التي لديها طفرات BBS1)، مما يوحي بأن الأليل M390R قد يكون طفرة القديمة، وخاصة منذ الطفرة ليست نتيجة لثنائي النوكليوتيد الانتقال الدليل السياسي الشامل. وعلاوة على ذلك، التحليل الجيني عبر موضع BBS1 يشير إلى وجود النمط الفرداني مشترك لجميع أرجينين التي تحمل 390 الكروموسومات (Mykytyn وآخرون 2003؛. بيانات غير منشورة المؤلفين). قد تعكس هذه ميزة انتقائية إيجابية لالزيجوت M390R أو الانجراف الوراثي. والجدير بالذكر أن وجدنا أليل أرجينين 390 بشكل حصري تقريبا في الأسر المنحدرة من أصول أوروبية، مما يشير إلى هذا الأليل قد تم إصلاحها في هذه الفئة من السكان.
دليل على أن BBS1 تشارك في Triallelic الوراثة
تحليلاتنا توفر ثلاثة خطوط مستقلة أدلة داعمة لفرضية أن تشارك BBS1 في الميراث triallelic. أولا، حددنا عدة عائلات BBS1 التي تفصل ما مجموعه ثلاثة أليل متحولة. في بعض الحالات، واثنين من الأليلات BBS1 cosegregate مع BBS2 واحد، BBS4، أو BBS6 أليل، بينما في حالات أخرى، فإن الطفرة BBS1 واحدة موجودة في المرضى، جنبا إلى جنب مع اثنين من الطفرات في BBS2 أو BBS7 (Badano وآخرون 2003 ). ونظرا لندرة من متلازمة وانخفاض مساهمة BBS2 المسببة للأمراض، الأليلات BBS4، BBS6، وBBS7 إلى BBS، واحتمال أن هؤلاء المرضى يحملون قبيل الصدفة من الطفرات في أكثر من واحد الجينات BBS لا يكاد يذكر (Katsanis آخرون 2001a). ثانيا، توصلنا إلى أن، في عائلتين لا علاقة لها، كان الأب في كل حالة لم يتأثر ومتماثل للأليل M390R المشترك، مشيرا إلى أن اثنين من الطفرات BBS1 ليست دائما كافية لالمرضية. وأخيرا، توصلنا إلى أن وتيرة الناقل للأليل M390R في عموم السكان لا يتفق مع وضع مقهورة حصرا من الميراث. الفرق 10 أضعاف بين التردد وتوقع وتصميما تجريبيا من BBS في الشعوب الأوروبية يصعب تفسيره على أنه مجرد نتيجة لتحيز التشخيص أو التحديد. وهناك تفسير أكثر احتمالا هو أن أليل M390R ليس دائما توغل بشكل كامل. نقترح أن وضع قليل الجينات الميراث في BBS قد تكون مسؤولة عن بعض nonpenetrance من M390R. وتمشيا مع هذه الفرضية، فقد قررنا أن 15٪ من الأسر التي لديها طفرات BBS1 التي تحمل واحدة على الأقل M390R أليل يحمل غير مندلية سمة الميراث (الجداول 3 و 4). نقترح أيضا أن nonpenetrance من M390R قد تنبع من متطلبات إما أليل الإمراض الثالث في المرضى أو أليل واقية الثالث في الأفراد تتأثر. منذ إضافي BBS مواضع من المحتمل أن تكون موجودة في الجينوم (> 50٪ من الأنساب لدينا تتحمل أي طفرات في الجينات الخمسة المعروفة واختبارها، ومعظم يمكن استبعاد بواسطة الربط من BBS3 وBBS5، وهما ما تبقى من مواضع معين)، وهذه الفرضيات البديلة لا يمكن بعد تقييمها بشكل كامل.
خلصت دراسة حديثة إلى أن BBS1 لا يحمل الإرث المعقدة القائمة على تحليل 43 probands لا علاقة لها مع اثنين من الطفرات BBS1 من لفيف من 129 عائلة مع BBS (Mykytyn وآخرون 2003). بياناتنا تتفق مع هذه الملاحظات في هذا BBS1 لا يبدو أن تشارك عادة في الميراث معقدة مع مواضع أخرى معروفة. وعلى النقيض من استنتاجات Mykytyn والزملاء، ومع ذلك، ونحن التقرير العديد من الأمثلة التي الطفرات في BBS1 وحدها غير كافية لالمرضية. قد يكون راجعا إلى الاختلاف في الحجم النسبي للفوج في كل دراسة هذا التباين. وعلاوة على ذلك، فوج لدينا هو على الأرجح أكثر تنوعا وراثيا، حيث أن حسابات أليل M390R 18٪ من الطفرات في مجموعتنا (مقابل> 30٪ في الدراسة التي Mykytyn وآخرون)، وبالتالي زيادة احتمال الكشف عن مجموعات أليل أكثر ندرة. نلاحظ أيضا، مع ذلك، أن بعض الجوانب التحليلية قدمت من قبل Mykytyn وآخرون. (2003) هي، بداهة، والتي تتنافى مع اختبار فرضية الميراث معقدة. أولا، تقييم الإرث المعقد في الأسر المستخدمة لتحديد وجود مكان BBS بواسطة الربط التقليدي من غير المرجح أن تقدم معلومات مفيدة، حيث إن وجود الإرث المعقد قد يكون الربط بعدم جواز في المقام الأول. ثانيا، الفحص التقليدي للصبغيات تحكم وحدها توجد أدلة كافية لتحديد تأثير العدوى من أي أليل معين، حيث من المتوقع أن يكون تردد الناقل مرتفعة في عموم السكان الطفرات المشاركة في الميراث معقدة. وأخيرا، نلاحظ باهتمام أن Mykytyn وآخرون. ذكرت عائلتين مع طفرة BBS1 واحدة مع عدم وجود دليل على وجود أليل BBS1 الثاني. الأهم من ذلك، أنهم تقرير الأليلات مغلطة في غيرها من مواضع BBS، التي لا تمثل بدائل المحافظة ولا تم العثور عليها في الكروموسومات السيطرة ولكن قد لا عزل المصابين بهذا الاضطراب. لقد وجدنا اثنين من الحالات التي أليل متحولة الثالث يمارس تأثير التعديل على النمط الظاهري وأظهرت النمط الظاهري الخلوية لمثل "nonsegregating" أليل الثالثة (بيانات غير منشورة المؤلفين). ولذا فإننا نقترح أن بعض الطفرات التي أعلن عنها في الجدول 2 من تقرير صدر مؤخرا عن Mykytyn وآخرون. قد لا تكون هذه الأشكال ولكن الطفرات المسببة للأمراض حميدة.
انتشار وتوزيع Triallelic الميراث في BBS
من وجهة نظرنا الطفرات، وراثية، والبيانات السكانية، فإننا نستنتج أن BBS1، مثل غيرها من BBS مواضع معروفة، وتشارك في كل جسمي الميراث المتنحية وقليل الجينات. ومع ذلك، خلافا لبعض مواضع BBS الآخرين، والغالبية العظمى من الطفرات BBS1 يبدو أن فصل بطريقة مقهورة. عموما، في نحو 75٪ من الأسر التي لديها طفرات BBS1، أليلين تظهر كافية لإمراض (الجدول 1). وبمقارنة هذه البيانات مع مواضع BBS آخر يشير إلى أن كل الجينات لديها مستوى متميز في تورطهم في triallelism (الشكل 4A). على الرغم من أن أعداد الأسر التي لديها طفرات المعقدة في BBS4 وBBS7 صغيرة جدا لمقارنة دقيقة، على ما يبدو، على أساس البيانات المحدودة المتاحة في الوقت الحاضر، أن الطفرات في BBS2 وBBS6 هي الأكثر كافية في كثير من الأحيان أن تسبب المرض في حد ذاتها. في تركيبات triallelic تحديدها حتى الآن، BBS6 يساهم أليل متحولة واحد ثلاث مرات بقدر ما BBS2 وضعفي ما BBS4 (الشكل 4A). ليس من المستغرب، والأكثر شيوعا BBS الاقتران الجين هو بين BBS2 وBBS6 (الشكل 4B)، على الرغم من أن يدعم هذه الملاحظة فقط كما يتم استنساخ الجينات BBS إضافية ويتم التأكد مجموعات تحور أكثر triallelic.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707606466